C 04 El concepto de resistencia a la insulina

Dr. Fabio Zambón

Sólo tenemos certezas cuando sabemos poco.

Cuanto mayor sea nuestro conocimiento, más dudas nos surgirán.
Goethe

Introducción.

La conjunción de ciertos factores de riesgo cardiovascular, tales como la hipertensión

arterial, la dislipemia y la diabetes tipo 2, y su relación con la insulinorresistencia, ha llevado a
describir una entidad específica, conocida inicialmente como “síndrome X”, luego como
“síndrome de resistencia a la insulina”, y actualmente denominado por consenso casi universal
“síndrome metabólico”. Desde una visión superficial, se suele considerar a la resistencia a la
insulina como la base fisiopatológica que explica su desarrollo y las complicaciones asociadas al
mismo. Pero, ¿es esto realmente así?. En los últimos años se ha generado un considerable debate
en la comunidad científica a este respecto, dando lugar a múltiples publicaciones con resultados
aparentemente discordantes y hasta contradictorios entre sí.

El objetivo de este capítulo será analizar, no en sus detalles profundos propios de la

biología molecular, sino desde el punto de vista conceptual, qué entendemos por resistencia a la
insulina, qué relación guarda ésta con el síndrome metabólico, cuáles son las dos grandes escuelas
de pensamiento enfrentadas en este terreno, y si es válida una “tercera posición”, superadora, que
recoja e integre los principales aportes de cada una de las dos posturas originales.

Definiciones

El síndrome metabólico es una entidad clínica controvertida que aparece, con amplias
variaciones fenotípicas, en personas con cierta predisposición genética, aunque muy condicionada

por factores ambientales. Se caracteriza por la presencia de insulinorresistencia e hiperinsulinismo

compensador asociados a trastornos del metabolismo hidrocarbonado, sobrepeso u obesidad, cifras
1
elevadas de presión arterial y alteraciones lipídicas (hipertrigliceridemia, descenso del HDL,
presencia de partículas de LDL especialmente aterógenas llamadas pequeñas y densas, aumento de
ácidos grasos libres y de la lipemia postprandial). Determina un incremento de la morbimortalidad
de origen aterosclerótico, aunque aún no se ha determinado con certeza el riesgo absoluto
conferido por el síndrome metabólico en poblaciones de distinto origen étnico.

Si bien algunos autores están en desacuerdo 1, resistencia a la insulina y síndrome

metabólico no deberían ser considerados como sinónimos. El primer término designa una situación
fisiopatológica, mecanística de enfermedad. El segundo es un concepto descriptivo que resalta una
circunstancia clínico-epidemiológica de alto riesgo, preponderantemente vascular 2. La resistencia a
la insulina ocupa su mejor lugar en el ámbito de la investigación básica, requiriendo para su
detección de procedimientos de laboratorio complejos y poco accesibles, a diferencia de las más
recientes definiciones del síndrome metabólico, en las que se enfatizó su diagnóstico mediante
condiciones clínicas de fácil determinación, apuntando sobre todo a la predicción de “riesgo a
futuro”, principalmente de enfermedad cardiovascular3-4-5 y de diabetes tipo 26.

Marcadores bioquímicos.

No hay consenso acerca de cuándo o cómo evaluar a los pacientes con una posible
insulinorresistencia. Desde un punto de vista clínico, sería útil poder identificar a individuos
obesos resistentes a la insulina, ya que tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar diabetes tipo 2
y enfermedad cardiovascular. Como se consignara más arriba, los gold standards son el test de
tolerancia a la insulina endovenosa o, de preferencia, el clamp de insulina. Sin embargo, estas
técnicas no son prácticas para el uso clínico, quedando reservadas para el ámbito de la
investigación en laboratorios de referencia. Dado que actualmente hay una “epidemia” de obesidad
en la mayoría de los países occidentales, y considerando que intervenciones como la dieta y el
ejercicio pueden disminuir la insulinorresistencia, sería muy útil un método más simple que los
arriba citados para poder identificar fácilmente a estos pacientes en las circunstancias cotidianas.

2
El grupo de trabajo de Gerald Reaven (quien definiera originalmente el “Síndrome X” en 19887) ha
publicado recientemente novedades de mucha utilidad al respecto8. Estudiaron 258 voluntarios no
diabéticos con sobrepeso (BMI  25 kg/m2); la insulinorresistencia se midió a través de una
modificación a la técnica del clamp de insulina llamada SSPG (Steady-State Plasma Glucose
concentration) en la cual se mide cuánta insulina debe administrarse para poder mantener la
glucemia constante en un valor dado, no necesariamente dentro del rango normal. Con medicación
concomitante se evita la interferencia de hormonas contrarreguladoras. Usando este método se
definió a la insulinorresistencia como el tercilo superior de requerimiento de insulina. Mediante
análisis con curvas ROC (Receiver-Operating Characteristic) se identificaron los mejores
marcadores de resistencia a la insulina, determinando también los puntos de corte óptimos y su
poder predictivo. Como resultado surgió que los marcadores metabólicos más útiles eran la
concentración de triglicéridos (TG) en plasma, la relación TG/HDL, y la insulinemia. En la Tabla
1 se detallan los puntos de corte y las respectivas sensibilidad y especificidad.

Determinación Punto de corte Sensibilida Especificidad

d
TG  130 mg/dL 67% 71%
TG/HDL  3.0 (medidos en g/dL) 64% 68%
Insulinemia  109 pmol/L 57% 85%

Tabla 1: Marcadores metabólicos para identificar a pacientes con resistencia a la insulina9.

La habilidad de estos criterios para detectar insulinorresistencia fue similar a la de los

propuestos por el ATP III (sensibilidad 52%, especificidad 85%). Dado que en la actualidad no hay
un test de laboratorio estandarizado para la medición de insulinemia, los autores sugieren que los
métodos más prácticos en el ámbito clínico para identificar individuos con sobrepeso en riesgo de
desarrollar diabetes tipo 2 ó complicaciones cardiovasculares son la trigliceridemia y la relación
TG/HDL, con los puntos de corte antedichos.

3
La insulina en acción

La insulina facilita la captación de glucosa desde la sangre hacia el interior de ciertos

tejidos. La magnitud de la disposición de glucosa mediada por insulina (habitualmente referida
como sensibilidad a la insulina de ese tejido) varía marcadamente en la población 10. El organismo
reacciona ante un descenso en esta sensibilidad (resistencia a la insulina) incrementando los
niveles circulantes de insulinemia. Cuando los individuos insulino-resistentes ya no pueden
mantener el nivel de hiperinsulinemia necesario para superar su insulinorresistencia, se desarrolla
diabetes tipo 2.11-12 Sin embargo la mayoría de estos pacientes, al menos en las etapas iniciales del
cuadro, alcanzan a mantener niveles de glucemia normales (o cercanos a lo normal), a base de un
aumento marcado en los niveles circulantes de insulina. Desafortunadamente, como se verá a
continuación, este esfuerzo de la célula beta pancreática es un arma de doble filo13.

El síndrome de resistencia a la insulina.

La insulinorresistencia, entendida como un deterioro en la sensibilidad celular a la insulina,

es una característica central del síndrome metabólico. La sensibilidad a la insulina varía según el
órgano, el tipo de célula, y la vía metabólica que tomemos en consideración 14. La medición clínica
de la insulinorresistencia generalmente se focaliza en la captación de glucosa corporal total en
respuesta a la insulina circulante. La estimación resultante está evaluando un sistema homeostático
complejo, por lo tanto no es de sorprender que se hayan propuesto distintas técnicas para su
medición.

Técnicas para la cuantificación de la insulinorresistencia:

 El procedimiento considerado hasta la actualidad como gold standard para la medición de

la sensibilidad tisular a la insulina sigue siendo el método del clamp, descripto por Ralph
DeFronzo en 197915. La técnica del clamp normoglucémico con insulina se basa en infundir en
forma continua por vía endovenosa una concentración constante de insulina. Mediante una
infusión variable de glucosa endovenosa se mantiene la glucemia estable a niveles basales. En
estas condiciones de normoglucemia constante, la velocidad de infusión de glucosa endovenosa
4
iguala su captación por todos los tejidos del cuerpo, y es por lo tanto una medida de la sensibilidad
tisular a la insulina exógena.

 Otros métodos consisten en el análisis computarizado de las curvas de glucemia e

insulinemia luego de la administración en bolo de una carga fija de glucosa. Mediante un
modelado matemático se analiza la distribución de glucosa, la respuesta insulínica del páncreas, y
los componentes insulino-sensible e insulino-independiente de la captación tisular de glucosa. El
modelo mínimo de Richard Bergman, basado en una inyección endovenosa de glucosa, seguida por
insulina, y con mediciones frecuentes de glucemia venosa, es el más frecuentemente utilizado de
estos métodos16.

 Las mediciones más simples de la insulino-sensibilidad son las determinaciones aisladas de

insulinemia (en personas que no están siendo tratadas con insulina), ya sea en ayunas o entre 1 y 2
horas después de una carga oral de glucosa. La insulinemia aislada, sin embargo, da solamente una
idea grosera de la insulinorresistencia. Puede ser adecuada para grandes estudios epidemiológicos,
pero no se recomienda para la valoración clínica de pacientes individuales17.

 Un refinamiento del método anterior usa el producto de la insulinemia por la glucemia,

ambas en ayunas, descripto por Matthews y su grupo como parte del muy difundido Homeostatic
Model Assessment of Insulin Resistance (HOMAIR)18. La fórmula exacta es:
HOMAIR = insulinemia en ayunas (mU/L) x glucemia en ayunas (mmol/L) / 22.5. (Para convertir
glucemia de mg/dl a mmol/l hay que dividir por 18). El valor promedio en normales es de 1.96. El
punto de corte para definir insulinorresistencia es en la mayoría de los trabajos >2,5 (media más 1
desvío estándar), siendo claramente patológico por encima de 3,0 (media más 2 desvíos
estándar)19, ver figura 1.

5
Figura 1: Histograma de los valores de HOMAIR en una población sana (edad 26±6 años, BMI
21.7±1.6)20.

Si bien el HOMAIR es fácil de obtener y se ha usado en muchos estudios, no correlaciona

del todo bien con el método del clamp, considerado el más preciso (si bien técnicamente muy
engorroso), y tiene por otra parte la desventaja de considerar solamente mediciones de glucemia e
insulinemia en ayunas, mientras que en la insulinorresistencia el metabolismo hidrocarbonado se
ve más afectado en el estado postprandial21. Sin embargo, el mayor componente de imprecisión en
esta prueba lo constituye la insulinemia, que debe determinarse con la metodología más exacta
posible. Se recomienda para ello utilizar un método de radioinmunoanálisis con doble anticuerpo,
que permita muy poca o ninguna reactividad cruzada con proinsulina o sus derivados22.

 El último método que consideraremos es el del Estado Estable de Glucemia en Plasma

(Steady State Plasma Glucose level o SSPG).23-24 En este caso se infunde por vía endovenosa una
concentración constante y fija de glucosa, insulina y somatostatina (esta última para inhibir la
secreción endógena de insulina). Una vez alcanzado el estado estable en el cual ya no varían las
cifras de glucemia, se toma dicho valor como resultado del test. A mayor insulinorresistencia, más
altos serán los valores de glucosa, reflejando la dificultad del organismo para depositar
eficientemente la glucosa en los tejidos, aclarándola de la circulación.

6
 A pesar de que las descripciones que hemos hecho de estas técnicas son sólo superficiales,
para ahorrarle al lector la fatigosa acumulación de fórmulas matemáticas pletóricas de logaritmos y
raíces cuadradas, podemos observar que ninguno de estos métodos es muy atractivo para su uso
clínico cotidiano. Por lo tanto, no es sorprendente que los autores interesados en investigar el
síndrome metabólico se hayan ido dividiendo en dos escuelas (tal vez deberíamos llamarlos
“bandos” a juzgar por el tono de algunas publicaciones 25-26), hasta hace poco irreconciliables, si
bien los datos más recientes27 parecen abrir el camino a una posición intermedia, superadora, que
unifique los puntos más relevantes de las dos posturas originales.

Posiciones enfrentadas en la concepción de la resistencia a la insulina y el síndrome

metabólico.

Los especialistas en diabetes, provenientes del campo de la investigación bioquímica básica

del metabolismo de la glucosa y la insulina, tienden a considerar a la insulinorresistencia no como
un concepto abstracto sino como una modificación de la fisiología normal, de la cual se
desprenderán con el tiempo una serie de alteraciones originadas ya sea por la resistencia a la
insulina en sí misma, o por la hiperinsulinemia compensadora. De más está decir que no conciben
la posibilidad de catalogar a un individuo como insulino-resistente sólo en base a características
físicas o de laboratorio indirectas, sino que juzgan indispensable la utilización de alguno de los
métodos específicos reseñados más arriba. El principal exponente de esta concepción es Gerald
Reaven28, a quien ya presentáramos.

Por el contrario, en el campo de la cardiología y la clínica, con autores más orientados

hacia la atención médica cotidiana en circunstancias alejadas de los gabinetes de investigación, se
intentó redefinir el “síndrome de insulinorresistencia” (cambiando su nombre por el de “síndrome
metabólico”), para facilitar su diagnóstico y aplicación usando parámetros clínicos y de laboratorio
fáciles de medir y poco onerosos. Esta postura, liderada por Scott Grundy, está más enfocada en el
problema de salud pública ocasionado por la “epidemia” de obesidad y sedentarismo (y el
crecimiento explosivo en los nuevos casos de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2), que en
el estudio exhaustivo de alteraciones fisiopatológicas en pacientes individuales. De este ámbito
surgió, en 2001, la definición de síndrome metabólico del ATP III 29 (cuyo panel encabezaba
precisamente Grundy), que significó un quiebre sustancial con la definición de la OMS de 1998
7
vigente hasta el momento. Esta última exigía una comprobación de insulinorresistencia mediante
clamp de insulina o a través de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) 30. El gran paso
adelante que significó la definición del ATP III fue reemplazar las mediciones engorrosas de
laboratorio necesarias para el clamp o la PTOG por un subrogante de insulinorresistencia, la
obesidad de distribución abdominal, pero no en base al peso o al índice de masa corporal (Body
Mass Index o BMI) sino en función de la circunferencia de cintura, y una glucemia en ayunas
alterada (>110 mg/dL, aunque recientemente se ha propuesto bajar este límite a >100 mg/dL)31.

A continuación, veremos en detalle cada una de estas alternativas:

Postura centrada en la resistencia a la insulina: En la concepción de Reaven, a diferencia

del síndrome metabólico, el término síndrome de insulinorresistencia no pretende identificar una
entidad clínica específica, ni puede considerarse como un diagnóstico en sí mismo, y tiene
implicancias que se extienden más allá del ámbito de la enfermedad cardiovascular 32. Tampoco
aceptaba (aunque últimamente está revisando su postura) que la obesidad abdominal sea un
componente esencial del síndrome metabólico. En su descripción original del síndrome X en 1988,
la población estudiada no tenía sobrepeso, por lo que inicialmente no consideró a la obesidad como
causal de todo el síndrome metabólico 33. Gran parte de las críticas de Reaven a la identificación
entre síndrome metabólico y síndrome de insulinorresistencia, como si fueran una única entidad, se
basan en trabajos llevados a cabo por su grupo, analizando en voluntarios aparentemente sanos
pero con sobrepeso (media de BMI: 26.3 ± 4.4) la sensibilidad individual a la insulina por el
método SSPG, ver figura 2. Observaron que los valores de disposición tisular de glucosa mediados
por la insulina no tenían una estrecha relación con el BMI, sino que variaban de manera continua
en la población, con una diferencia de al menos seis veces entre el grupo más insulino-sensible y el
más insulino-resistente34.

8
 Figura 2: Resultados de SSPG en 490 voluntarios, expresado por decilos.
Referencias: SSPG=Glucosa plasmática en estado estable, SSPI=Insulina plasmática en estado estable.
F.Insulin=Insulinemia en ayunas. Los resultados debajo de cada barra expresan la media +/- el error
estándar de la media.

Por esta razón consideraba Reaven que la obesidad no debía formar parte constituyente del
síndrome metabólico. Sostiene además –contra los que consideraban una misma entidad al
síndrome metabólico y al síndrome de resistencia a la insulina– que la insulinorresistencia es más
bien una anomalía fisiológica que aumenta la probabilidad de desarrollar alguna de las alteraciones
listadas en la Tabla 2.

 Relacionados con el estilo de vida:

 Tabaquismo
 Hábito sedentario
 Intolerancia a la glucosa de grado variable:
 Alteración de la glucemia de ayuno
 Alteración de la tolerancia a la glucosa post-prandial
 Dislipemia:
 ↑Triglicéridos

9
  ↓HDL
 ↑LDL pequeñas densas, de mayor potencial aterogénico que las partículas grandes
 ↑lipemia post-prandial
 ↑apo B y apo C III
 ↓ apo A1
 Disfunción endotelial:
 ↑adhesión de células mononucleares
 ↑concentración plasmática de moléculas de adhesión celular
 ↑concentración plasmática de dimetilarginina asimétrica (ADMA)
 ↓vasodilatación dependiente del endotelio
 Factores protrombóticos:
 ↑inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)
 ↑fibrinógeno
 ↑viscosidad del plasma
 Cambios hemodinámicos:
 ↑tono simpático
 ↑retención renal de sodio
 Marcadores de inflamación:
 ↑proteína C reactiva
 leucocitosis
 ↑interleukina 6
 ↑TNF alfa
 ↑resistina
 ↓adiponectina
 Metabolismo anormal del ácido úrico:
 ↑uricemia
 Aumento de la producción ovárica de testosterona
 Trastornos en el patrón respiratorio del sueño
 ↑apneas-hipopneas obstructivas del sueño
Tabla 2. Anormalidades asociadas con la insulina-resistencia / hiperinsulinemia compensadora: 35-36

10
 Dado que dichas anomalías ocurren más frecuentemente en personas insulino-resistentes,
éstas tienen un mayor riesgo de desarrollar los síndromes clínicos listados en la Tabla 3. Sin
embargo, esta relación no se comprende aún en profundidad. Existen por otra parte excepciones
por las cuales estas patologías pueden darse en ausencia de resistencia a la insulina, así como
algunos pacientes con insulinorresistencia pueden no desarrollar nunca estos síndromes clínicos37.

 Diabetes tipo 2
 Enfermedad cardiovascular
 Hipertensión arterial esencial
 Síndrome de ovario poliquístico
 Enfermedad hepática grasa no alcohólica
 Ciertas formas de cáncer (mama, colon y recto, próstata)
 Apneas del sueño

Tabla 3. Síndromes clínicos asociados con la insulinorresistencia:

En Argentina, Jorge Braguinsky, un reconocido especialista en obesidad, ha publicado muy

recientemente una concepción provocadora. Con respecto a la descripción original del síndrome X
en personas no obesas, cree posible que aquel cuadro metabólico sea diferente en su origen del
síndrome metabólico típico. El síndrome metabólico tendría, así, a la obesidad central como su
punto de partida, tratándose de una insulinorresistencia mayormente adquirida por un mal estilo de
vida y de alimentación. En cambio, el síndrome X sería en su origen predominantemente genético,
infrecuente, más común en delgados, y basado sobre todo en alteraciones del receptor para
insulina. Ahora, una vez instalada la insulinorresistencia, ambas entidades seguirían una vía común
que lleva a la diabetes tipo 2, la dislipemia, la hipertensión arterial y, finalmente, la enfermedad
vascular38. Ver Fig. 3.

11
 Elementos predisponentes Factores Obesidad
genéticos Sedentarismo

?
Entidad Síndrome X
Síndrome Metabólico

Vía común Resistencia a la insulina

Consecuencias metabólicas -Pre-DBT o DBT2

-Dislipemia (↑TG, ↓HDL)
-HTA

Patología final Enfermedad vascular

Figura 3: Resistencia a la insulina en personas obesas y de peso normal (modificado de Braguinsky J:

Enfermedad metabólica, resistencia a la insulina y obesidad39).

Más adelante nos adentraremos en la relación entre insulinorresistencia y los síndromes

clínicos ulteriores (consignados en la Tabla 3), pero primero conviene distinguir entre los roles de
la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora subsecuente. En las etapas iniciales,
estas personas producen suficiente insulina para prevenir la aparición de hiperglucemia 40. Sin

12
embargo, no todos los tejidos comparten el defecto en la acción de la insulina que está en la base
del problema.41-42-43 El precio a pagar por el alto nivel de insulinemia necesario para vencer la
resistencia del músculo esquelético y el tejido adiposo es el efecto nocivo que produce la
hiperinsulinemia compensadora en tejidos que conservan una sensibilidad normal a la insulina. El
concepto de diferencias regionales en la sensibilidad a la insulina es esencial, desde el punto de
vista de Gerald Reaven, para comprender las alteraciones subsiguientes. Si bien no
profundizaremos demasiado en mecanismos fisiopatológicos que se verán en detalle en otro
capítulo de esta obra, la hipertrigliceridemia es un buen ejemplo de anormalidades metabólicas
producidas por la sensibilidad diferencial a la insulina en distintos tejidos. Las personas insulino-
resistentes tienen defectos comparables en la efectividad de la insulina para mediar la captación de
glucosa por el músculo y para inhibir la lipólisis por parte del tejido adiposo44. Esta situación
origina una elevación constante en los niveles sanguíneos de insulina y ácidos grasos libres, lo cual
estimula la síntesis hepática de triglicéridos, porque el hígado mantiene intacta su sensibilidad a la
insulina. Esto finalmente llevará a la hipertrigliceridemia, que constituye la primera alteración
lipídica observable como consecuencia de la insulinorresistencia45.

En suma, en la visión de Reaven, opuesta a la del ATP III y centrada en la

insulinorresistencia propiamente dicha, esta situación no debe confundirse con una enfermedad en
sí misma. Por el contrario, la entiende como un estado fisiológico de adaptación, mediante un
aumento en la secreción de insulina, a una disminución en la sensibilidad a esta hormona
fundamentalmente por parte del tejido adiposo y muscular lo cual puede llevar a otras
alteraciones metabólicas y síndromes clínicos, que consignáramos previamente en las Tablas 2 y 3,
de los cuales los que más impacto tienen en términos de mortalidad son la enfermedad
cardiovascular y la diabetes tipo 2.

A este respecto, profundizaremos ahora brevemente en la relación entre insulinorresistencia

y diabetes tipo 2 por un lado, y enfermedad cardiovascular por el otro. Dejaremos de lado los
demás síndromes clínicos pues escapan al objetivo de este capítulo.

Relación insulinorresistencia/diabetes tipo 2: Si bien la mayoría de las personas insulino-

resistentes (o hiperinsulinémicas como un marcador subrogante de insulinorresistencia) no tienen

13
inicialmente hiperglucemia franca, tienen un riesgo mayor de progresión a diabetes tipo 2,46-47 para
la cual el riesgo es 5 veces mayor que en los pacientes sin insulinorresistencia48.

La mayoría de los individuos insulino-resistentes mantienen una tolerancia a la glucosa

normal o cercana a lo normal mediante la secreción de grandes cantidades de insulina. De esta
forma logran evitar la elevación de los niveles plasmáticos de glucosa y ácidos grasos libres típicos
de la diabetes tipo 249. A medida que esta respuesta compensadora se va agotando, aparece la
hiperglucemia. Cuando la misma supera el umbral diagnóstico de la diabetes, comienzan a
desarrollarse las alteraciones microvasculares características de esta enfermedad. La retinopatía,
nefropatía y neuropatía diabéticas son consecuencia de la hiperglucemia en sí misma, no de la
resistencia a la insulina50. Pero si bien la diabetes tipo 2 es por sí misma un factor de riesgo
cardiovascular, mucho del riesgo incremental que confiere es atribuible a los demás elementos del
síndrome metabólico que la acompañan. En otras palabras, la diabetes tipo 2 considerada
aisladamente, en forma independiente del síndrome metabólico, conlleva mucho menos riesgo
cardiovascular que cuando está acompañada de integrantes del síndrome metabólico tales como la
hipertensión arterial o la dislipemia.51

Relación insulinorresistencia/enfermedad cardiovascular: La insulinorresistencia es un

indicador absoluto de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro. Sin embargo, se discute
intensamente que la insulinorresistencia o el síndrome metabólico lo sean con respecto a la
enfermedad cardiovascular. Por esta razón la American Diabetes Association (ADA) y la
European Association for the Study of Diabetes (EASD) han cuestionado la utilidad clínica del
síndrome metabólico como predictor de riesgo.52 De todos modos, diversos estudios poblacionales
han demostrado que la hiperinsulinemia, tanto en ayunas como post sobrecarga de glucosa, predice
la aparición de enfermedad cardiovascular en individuos no diabéticos53-54-55.

Recientemente se ha postulado que la insulinorresistencia confirmada por algún método

experimental que cuantifique la captación tisular de glucosa endovenosa (descriptos más arriba),
aunque no esté acompañada por hiperinsulinemia compensadora ni configure diabetes, también
predice el riesgo cardiovascular 56. En una población aparentemente sana a la que se le hizo una
prueba de insulinorresistencia endovenosa con el método SSPG, el tercio que tenía el mayor
defecto en la captación tisular de glucosa fue el de mayor riesgo cardiovascular, 57 dejando de lado
14
a propósito los demás criterios del síndrome metabólico. Este estudio epidemiológico se preguntó
si la resistencia a la insulina como variable individual podía predecir la aparición de nuevos
eventos cardiovasculares. Un total de 147 individuos sanos y no obesos fueron seguidos durante
cinco años evaluando la aparición de nuevos eventos cardiovasculares. Se los dividió en tercilos de
insulinorresistencia en base al resultado del SSPG inicial. Los del tercilo inferior (más sensibles a
la insulina) no tuvieron eventos cardiovasculares, mientras que un 27% (13 de 49) de los del tercilo
más insulino-resistente desarrollaron nuevos casos de enfermedad coronaria, accidentes
cerebrovasculares o arteriopatía periférica58 (ver figura 4). Esto fue independiente de otros factores
de riesgo como la edad, sexo, tabaquismo, BMI o sedentarismo.

Incidencia de Enf.CV según nivel de insulino-resistencia

14
12
Enfermedad CV

10
(en %)

8
6
4
2
0
Tercilo 1 Tercilo 2 Tercilo 3
Insulino-resistencia (en tercilos)

Figura 4: Nuevos eventos cardiovasculares, a 5 años, según nivel inicial de insulinorresistencia por
SSPG (n=147)

Para concluir este apartado, digamos que desde el punto de vista de Gerald Reaven la
principal utilidad del síndrome de insulinorresistencia, como concepto, es pedagógica. Facilita una
comprensión integral de la manera por la cual distintos eventos biológicos, aparentemente no
relacionados entre sí, se articulan en una construcción fisiopatológica que los explica. Su objetivo
primario no es hacer un diagnóstico, sino entender mejor, por ejemplo, por qué una mujer con
síndrome de ovario poliquístico tiene más riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que otra mujer con
menstruaciones normales. En cambio, considera que el síndrome metabólico se focaliza solamente
en uno de los síndromes clínicos asociados con la resistencia a la insulina, y su objetivo explícito
es hacer un diagnóstico que lleve a implementar cambios en el estilo de vida con la finalidad de
disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular. En consecuencia, su valor no debe
15
considerarse en términos de fisiopatología, sino como un enfoque pragmático orientado a un mejor
outcome clínico59.

Postura del ATP III: En 2005, un mismo journal solicitó a Gerald Reaven y a Scott Grundy
que dieran sus puntos de vista opuestos sobre el síndrome metabólico en una sección titulada
“punto y contrapunto”. Como suele suceder en estos casos, cada autor tiende a extremar su postura
original. Mientras que Reaven había dado por muerto al síndrome metabólico 60, Grundy titulaba su
artículo “El síndrome metabólico todavía vive”61. En base a este trabajo revisaremos el basamento
en el cual se apoya la concepción actual del síndrome metabólico, y el rol que se le adjudica a la
insulinorresistencia dentro del mismo.

En un esfuerzo por simplificar la tarea desalentadora de tratar pacientes obesos en la

práctica clínica, el ATP III (cuyo panel de expertos fue liderado por Grundy) se centró en las
personas con sobrepeso u obesidad que evidencian complicaciones metabólicas presentes o en
gestación. Tales pacientes merecen prioridad en el esfuerzo de los médicos tratantes para prevenir
las comorbilidades de la obesidad, particularmente la enfermedad vascular aterosclerótica (EVA) y
la diabetes tipo 2. El concepto del síndrome metabólico parecía ser la mejor manera de identificar
a esas personas con mayor necesidad de intervención clínica. Según el ATP III, el síndrome
metabólico consiste en una “constelación de factores de riesgo metabólicos” para EVA que “se
asocian a la obesidad”; a saber: dislipemia aterógena, presión arterial elevada, hiperglucemia
creciente, y un estado protrombótico y proinflamatorio. La mayoría de los individuos con esta
constelación serán insulino-resistentes y tendrán así un riesgo más alto para desarrollar diabetes
tipo 2 si no manifiestan ya hiperglucemia. Dado que la identificación de todos los componentes
del síndrome no está disponible fácilmente en la práctica clínica habitual, se intentó simplificar los
criterios clínicos para una identificación sencilla y rápida de personas con altas probabilidades de
estar en riesgo. Cinco medidas que están comúnmente presentes en individuos con el síndrome
metabólico fueron enumeradas como criterios de diagnóstico: circunferencia de cintura aumentada
(obesidad abdominal), exceso de triglicéridos, HDL disminuido, presión arterial creciente, y
glucosa elevada en plasma. La evidencia disponible indica que quienes tienen 3 de estas 5
anormalidades tendrán la mayoría de los otros componentes del síndrome metabólico y merecen
así el diagnóstico62. Una vez que se identifique a una persona como portador del síndrome

16
metabólico, debe intentarse revertirlo a través de cambios en el estilo de vida, apuntando a un
descenso de peso y un incremento en la actividad física aeróbica.

Otro punto destacable del ATP III fue el énfasis en que el riesgo cardiovascular estaba
referido al largo plazo. Según la chance de que se manifiesten eventos vasculares en los próximos
diez años, categoriza a las personas como de riesgo alto, moderado alto, intermedio o bajo. El uso
de drogas hipolipemiantes se recomienda sobre todo para las personas de riesgo alto y moderado
alto. Debe recordarse que el síndrome metabólico en sí mismo es un indicador pobre del riesgo
absoluto a corto plazo porque no contiene los determinantes dominantes del mismo, tales como
edad, colesterol, sexo, y tabaquismo. Un predictor más exacto del riesgo a corto plazo es el score
de Framingham, que incluye todos los factores de riesgo principales63. Las tentativas de utilizar el
síndrome metabólico como herramienta para estimar riesgo a corto plazo implican por lo tanto
hacer un uso erróneo del mismo64. En cambio, su presencia identifica a una persona con riesgo a
largo plazo relativamente alto, para quien será recomendable implementar cambios favorables en
el estilo de vida. Pero por otra parte, si el paciente con el síndrome metabólico tiene una condición
de riesgo elevado (por ejemplo antecedentes de enfermedad coronaria o diabetes), será conveniente
además recurrir al tratamiento farmacológico (por ejemplo hipolipemiantes, antihipertensivos,
aspirina) con el fin de reducir todo lo posible el alto riesgo de base. Las terapias con drogas
también pueden ser necesarias para aquellos pacientes que por la ecuación de Framingham se
encuentran en una categoría de riesgo más alta.

El síndrome metabólico es un desorden complejo. La fisiopatología del desarrollo de

múltiples anormalidades metabólicas en una persona no se comprende bien todavía. Es aceptado
sin lugar a dudas que la resistencia a la insulina contribuye considerablemente al desarrollo de
diabetes tipo 265. Pero sin embargo, para Grundy no está tan claro si la resistencia a la insulina es la
causa directa de la dislipemia aterogénica, de la hipertensión arterial, y del estado protrombótico y
proinflamatorio del síndrome metabólico. Reseña en su artículo algunas investigaciones
recientes66-67 que señalan a un tejido adiposo excesivo (“hipertrófico”) como fuente de varias
"adipocitoquinas" que contribuyen a la génesis de diversos factores de riesgo metabólicos. En
personas obesas, el tejido adiposo produce en exceso múltiples citoquinas, fundamentalmente el
inhibidor del activador tisular del plasminógeno 1 (PAI-1), la leptina y la resistina, y disminuye la
secreción de adiponectina. Por otra parte, el tejido adiposo en el obeso genera en abundancia
17
ácidos grasos no esterificados (AGNEs), que han sido vinculados con muchas de las
anormalidades del síndrome metabólico, principalmente la resistencia a la insulina, el hígado
graso, y la dislipemia aterogénica68. Consecuentemente, para poder decir que la resistencia a la
insulina es la causa de todos los factores de riesgo metabólicos, tendríamos que ampliar la
definición de aquella para incluir una serie de anormalidades en las señales intracelulares
engendradas por el exceso de AGNEs y otras adipocitoquinas. Por lo tanto, en la opinión de
Grundy, la resistencia a la insulina es un eufemismo simplista que no puede explicar por completo
los orígenes complejos de las anomalías metabólicas presentes en estos pacientes. Pero así como el
grupo de Reaven sostiene que la resistencia a la insulina está en la raíz del síndrome metabólico, y
Grundy apuntaba a las adipocitoquinas, recientemente otros investigadores han formulado una
teoría distinta: su causa es un estado inflamatorio de grado bajo o intermedio 69. Esta teoría ha
señalado nuevas áreas para la investigación.

En conclusión, el concepto del síndrome metabólico representa una hipótesis de gran

alcance que unifica los factores metabólicos subyacentes el desarrollo de EVA y de diabetes tipo 2.
Fue crucial inicialmente el conjugar múltiples factores aparentemente no relacionados entre sí en
una sola entidad llamada "síndrome X". Pero después de más de 15 años de investigación que
generaron nuevos conocimientos, el consenso de expertos del ATP III y otros grupos europeos
(sobre todo la International Diabetes Federation70) han considerado que aquella noción se debe
simplificar más, en una entidad reconocible que facilite el manejo clínico de los pacientes. Debido
a la expresión clínica variable del síndrome, es de esperar que en el futuro cercano continúe el
debate sobre la mejor manera de traducir el concepto en la práctica clínica. Sin embargo, es
indiscutible que la controversia originada desde la definición del ATP III y sus refinamientos
posteriores han logrado transformar una teoría que se basaba en técnicas de laboratorio engorrosas,
en una herramienta clínica fácil de usar. Es uno de varios instrumentos que pueden ayudar a
reducir la morbi-mortalidad creciente debido a la explosión de nuevos casos de obesidad en casi
todos los países del mundo71.

Integración y llamado a la acción. Decididamente debemos intentar dejar atrás los

personalismos exacerbados y buscar definiciones y herramientas diagnósticas prácticas que nos
faciliten una mejor atención de nuestros pacientes. Exigir determinaciones de laboratorio propias
del ámbito de la investigación para atender un problema de salud pública prioritario conspira
18
contra la obligación de llegar a todos los afectados, y no sólo al pequeño grupo que pudo acceder a
los estudios sofisticados.

La estimación rápida del riesgo cardiovascular, y el tratamiento diferencial para los

pacientes ubicados en las categorías más elevadas, debe formar parte de nuestra rutina cotidiana de
trabajo, tanto en el seguimiento de los internados, como en el consultorio, e incluso en las charlas
de divulgación que podamos dar en nuestra comunidad. Así como a ningún automovilista se le
ocurriría conducir en la ciudad con casco y buzo antiflama, a todos nos parece lógico que un piloto
de Fórmula 1 sí lo haga. Debemos intervenir con más énfasis en la modificación de los factores de
riesgo de aquellos de nuestros pacientes con mayores chances de desarrollar enfermedad
cardiovascular. Según la especialidad que cada médico practique, atenderá una muestra
poblacional sesgada en un sentido o en otro. Dado que los cardiólogos verán en general enfermos
con un riesgo de base más elevado, su responsabilidad es también muy grande ya que sus pacientes
son los que más tienen para ganar o perder según la calidad de atención médica que reciban. Por
otra parte, los especialistas en nutrición, diabetes o endocrinología deben acostumbrarse a ver más
allá de la glucemia, para asumir un rol activo en el control de los restantes factores de riesgo
cardiovascular, fundamentalmente el sedentarismo, el tabaquismo, la hipertensión arterial y la
dislipemiaa. Y los médicos clínicos, de familia, ginecólogos y pediatras, en quienes recae en
general la atención primaria, tienen la importantísima misión de hacer el tamizaje poblacional, para
seleccionar los individuos de mayor riesgo, en quienes podrán implementar medidas preventivas
tempranas. Dado que en nuestro país se está observando el mismo fenómeno que en gran parte del
mundo, con un incremento progresivo del peso promedio y el sedentarismo (y de modo
preocupante en el ámbito de la pediatría), es muy probable que alrededor del 40% de los pacientes
de un medio urbano tengan sobrepeso u obesidad, y una proporción aún mayor sean físicamente
inactivos, vale decir que no alcancen a caminar siquiera 90 minutos por semana. Si bien a todos se
les deberá recomendar un proyecto personalizado para descenso de peso, con un plan de
alimentación más saludable, y una guía de actividad física aeróbica según sus posibilidades, para
muchos esto no será suficiente.

a
Y con respecto al estado pro-inflamatorio y pro-trombótico, es importante recordar también que por el solo hecho de que un
paciente tenga diabetes se recomienda indicarle aspirina a dosis antiagregante plaquetaria, a partir de los 40 años de edad.
(American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. Diabetes Care 2006; 29:S4-S42).
19
 El esquema de la pirámide que se puede ver en la Figura 5, busca facilitar la comprensión
de la sistemática que debemos poner en marcha al atender pacientes con sobrepeso u obesidad,
para categorizar su nivel de riesgo individual. Como ya dijéramos, una proporción importante de la
población que atendamos tendrá exceso de peso. Sin embargo, muchas serán mujeres (de hecho
suelen ser las que más consultan por sobrepeso). En la mayor parte de ellas predominará una
distribución del tejido adiposo excesivo de tipo ginoide o fémoro-glútea, de mucho menor riesgo
metabólico, y sin asociación con la resistencia a la insulina. Por tanto una primera selección (ver
segundo escalón de la pirámide) nos permitirá enfocar nuestra atención principalmente en los
hombres y mujeres que exhiban un fenotipo de obesidad central, abdominal o visceral. Esto no nos
lo dirá la balanza, sino la circunferencia de cintura (el índice cintura/cadera está cayendo
rápidamente en desuso). Esta publicación habría valido la pena si tan solo lograra que todos los
médicos que la lean comiencen a pesar, medir la talla y el perímetro de cintura (a la altura del
ombligo y las crestas ilíacas) de todos los pacientes que atiendan, y registrarlo sistemáticamente en
la historia clínicab. Llegando al tercer escalón del esquema, otro dato que no debe escapar al
interrogatorio es el tipo y grado de actividad física regular que el paciente practique. La actividad
física y la aptitud cardio-respiratoria son determinantes importantes e independientes de mortalidad
en individuos con sobrepeso y obesos. Incluso en hombres diabéticos se encontró una relación
inversa entre mortalidad cardiovascular y aptitud cardio-respiratoria, que es independiente del
BMI. La incidencia de muerte cardiovascular en obesos con aptitud cardio-respiratoria moderada o
alta fue menos de la mitad que en la misma categoría de peso pero con aptitud cardio-respiratoria
baja (<9 METs)72. No deberíamos dejar de preguntar en cada consulta sobre el grado de
cumplimiento del plan de actividad física que pactáramos en las primeras visitas (el cual también
debería quedar consignado en la historia clínica). Conocer los recursos disponibles en nuestra
comunidad, muchos de ellos de muy bajo costo, nos permitirán sugerir alternativas variadas al
momento de concretar las indicaciones teóricas.

b
Las cada vez más difundidas computadoras de mano tipo PDA prestan una gran ayuda en este sentido al facilitar el cálculo del Indice
de Masa Corporal o Body Mass Index, para la clasificación del sobrepeso, y del score de Framingham para determinar el riesgo
cardiovascular. Véase por ejemplo el muy recomendable “Coronary Heart Disease Risk Calculator” en
http://www.mobilelipidclinic.com/DownLoad.htm
20
 ECV

Sme. Pre-DBT DBT 2

Metabólico

Insulinoresistencia

Sedentarismo

Tejido adiposo de localización

predominantemente abdominal

Total de la población con sobrepeso u obesidad

Figura 5: Estructura de la población y agregación de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular

y diabetes tipo 2. ECV: enfermedad cardiovascular.

Ubiquémonos ahora en el cuarto peldaño de la pirámide. Si el paciente que estamos

evaluando tiene obesidad abdominal y es sedentario, se justifica investigar su insulinorresistencia.
Si bien las investigaciones más detalladas con insulinemia convendría que fueran interpretadas por
el especialista, en la práctica cotidiana alcanzará con una glucemia en ayunas (si es ≥100mg/dL
sería recomendable completar con PTOG, según los recursos disponibles en nuestro medio
asistencial), y el cociente triglicéridos/HDL, siendo sugestivo de resistencia a la insulina si es ≥3,0.

En una gran proporción de casos, no encontraremos insulinorresistencia, por lo cual esos

pacientes no necesitarán nuevas intervenciones por encima de las recomendaciones antedichas, y el
monitoreo anual de laboratorio y de otros factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, en los
que tengan resistencia a la insulina, deberemos proceder al quinto escalón, buscando hacer
diagnóstico de síndrome metabólico. Podemos usar los criterios del ATP III, aunque parecen ser
más sensibles los de la IDF, con la salvedad de que para la población de origen étnico europeo los
21
puntos de corte para el perímetro de cintura son ≥ 94cm en hombres y ≥80cm en las mujeres,
mientras que la glucemia en ayunas se considera elevada si es ≥100mg/dL.

A partir del quinto escalón ya no hay límites netos entre las diferentes categorías
diagnósticas para resaltar que un paciente puede tener solamente síndrome metabólico, o bien pre-
diabetes (glucemia en ayunas entre 100 y 125mg/dL, o a las 2 horas de la PTOG entre 140 y
199mg/dL), o diabetes confirmada (glucemia en ayunas ≥126mg/dL, o a las 2 horas de la PTOG
≥200mg/dL). Desde cualquiera de estas etapas puede comenzar a tener enfermedad cardiovascular
sintomática, o pasar de pre-diabetes a diabetes tipo 2. Pero el síndrome metabólico está primero
entre las 3 categorías patológicas ya que el 75% de los pacientes con pre-diabetes lo padecen, y el
86% de los diabéticos73. En estos niveles más altos de la pirámide estará indicado también el
tratamiento farmacológico, según los casos, con hipolipemiantes, antihipertensivos, aspirina, o
insulino-sensibilizantes, como se verá en otros capítulos de esta obra.

Si bien hablamos previamente del valor pronóstico de la resistencia a la insulina y el

síndrome metabólico, cabe destacar que algunos autores ya están hablando de “enfermedad
metabólica”, haciendo hincapié en que se trata de un cuadro en sí mismo, mas allá de su rol
predictor de otras patologías 74. Es bueno recordar también que los componentes del síndrome
metabólico, y en especial la resistencia a la insulina, evolucionan con el tiempo en cada individuo.
Al momento de tener delante al paciente, estamos observando simplemente un momento, un punto,
de un proceso evolutivo75. Esta evolución no siempre implica un empeoramiento. Es frecuente por
ejemplo ver “curaciones” de diabéticos tipo 2 hiperobesos luego de la cirugía bariátrica 76 (hasta
97% en series de Chile77 y Suecia78). Y existe fuerte evidencia de que un descenso ponderal de
alrededor del 7% del peso corporal total inicial, en base a dieta, sumado a un plan de actividad
física aeróbica (caminatas de 30 minutos 5 veces por semana) logra disminuir el pasaje de pre-
diabetes a diabetes tipo 2 en algo más del 40%.79-80

22
Conclusiones.

El síndrome metabólico consiste en un conjunto de factores de riesgo de origen metabólico

que se asocian a un riesgo más alto para enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Afecta
aproximadamente a una quinta parte de la población. Se acompaña de resistencia a la insulina pero
su aumento explosivo en los últimos años es debido en gran parte a la “epidemia” de obesidad y
sedentarismo. Para diagnosticar la insulinorresistencia se requiere de técnicas sofisticadas de
laboratorio, poco accesibles. Sin embargo se describieron criterios clínicos simples para identificar
a presuntos portadores del síndrome metabólico. Estos individuos tienen típicamente varios
factores de riesgo que no siempre se miden en la práctica clínica pero que implican mayores
chances de padecer enfermedad cardiovascular y diabetes. Por otra parte, se trata de una condición
progresiva que empeora con el aumento de la edad y el peso.

El síndrome metabólico por sí mismo no es una herramienta robusta para estimar riesgo
cardiovascular absoluto a diez años, siendo superado en este sentido por el score de Framingham.
Sin embargo su presencia obliga a una evaluación del riesgo a corto plazo más extensa, usando
scores como el de Framingham o métodos complementarios de diagnóstico buscando enfermedad
aterosclerótica cerebro-vascular o coronaria todavía asintomática. La intervención primaria inicial
siempre estará dirigida a mejorar el estilo de vida, particularmente un descenso de peso y ejercicio
creciente. Esto retardará su progresión, pero particularmente en las fases tempranas. Las
tratamientos farmacológicos se deben basar en la evaluación del riesgo global y deben seguir las
pautas actuales del tratamiento para cada uno de las condiciones clínicas concomitantes.

No basta saber, se debe también aplicar. No es suficiente querer, se debe también hacer.
Goethe

23
24
1
BIBLIOGRAFÍA

Laclaustra Gimeno M, Bergua Martínez C, Calleja I, Casasnovas Lenguas JA.

Síndrome metabólico. Concepto y fisiopatología. Rev Esp Cardiol 2006; 5: 3 - 10
2
Serrano Ríos M. El síndrome metabólico: ¿una versión moderna de la enfermedad
ligada al stress?. Rev Esp Cardiol. 2005; 58 (7): 768-771.
3
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;288:2709-2716.
4
Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEPdefined metabolic
syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III
participants age 50 years and older. Diabetes. 2003;52:1210-1214.
5
Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, et al. National Cholesterol Education Program
versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and
cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation. 2004;110:1251-
1257.
6
Lorenzo C, Okoloise M, Williams K, et al. The metabolic syndrome as predictor of
type 2 diabetes: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2003;26:3153-3159.
7
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-
1607
8
McLaughlin, T, Abbasi, F, Reaven G, et al. Use of metabolic markers to identify
overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003 Nov 18; 139
(10):802-809.
9
Ídem 8
10
Yeni-Komshian H, Carantoni M, Abbasi F, Reaven GM: Relationship between several
surrogate estimates of insulin resistance and quantification of insulin-mediated glucose
disposal in 490 healthy, nondiabetic volunteers. Diabetes Care 2000;23:171–5.
11
Lillioja S, Mott DM, Spraul M, et al. Insulin resistance and insulin secretory
dysfunction as precursors of non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1993;329:1988–92.
12
Warram JH, Martin BC, Krowlewski AS, et al. Slow glucose removal rate and
hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the off-spring of the
diabetic parents. Ann Intern Med 1990;113:909.
13
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-
1607
14
Miranda PJ, DeFronzo RA, Califf RM, Guyton JR. Metabolic syndrome: definition,
pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J. 2005; 149 (1): 33-45.
15
DeFronzo RA. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion
and resistance. Am J Physiol 1979; 237(3): E214-23
16
Bergman RN. Lilly lecture 1989. Toward physiological understanding of glucose
tolerance. Minimal-model approach. Diabetes 1989; 38: 1512-1527.
17
Howard G, Bergman R, Wagenknecht LE, Haffner SM, Savage PJ, Saad MF, Laws A,
D'Agostino RB Jr. Ability of alternative indices of insulin sensitivity to predict
cardiovascular risk: comparison with the "minimal model". Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Ann Epidemiol. 1998; 8(6):358-69.
18
Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC.
Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting
plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985; 28(7):412-9.
19
Acosta AM, Escalona M, Maiz A, Pollak F, Leighton F: Determinación del índice de
resistencia insulínica mediante HOMA en una población de la Región Metropolitana de
Chile. Rev Méd Chile 2002; 130: 1227-1231.
20
Ídem 19
21
Miranda PJ, DeFronzo RA, Califf RM, Guyton JR. Metabolic syndrome: definition,
pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J. 2005; 149 (1): 33-45.
22
Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna R, Saggiani F, Zenere M, Monauni T
et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the
assessment of insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57-63.
23
Harano Y, Ohgaku S, Hidaka H, Haneda K, Kikkawa R, Shigeta Y, Abe H. Glucose,
insulin and somatostatin infusion for the determination of insulin sensitivity. J Clin
Endocrinol Metab. 1977 Nov;45(5):1124-7.
24
Harano Y, Ohgaku S, Kosugi K, Yasuda H, Nakano T, Kobayashi M, Hidaka H,
Izumi K, Kashiwagi A, Shigeta Y. Clinical significance of altered insulin sensitivity in
diabetes mellitus assessed by glucose, insulin, and somatostatin infusion. J Clin
Endocrinol Metab. 1981 May;52(5):982-7.
25
Grundy SM. Point: The metabolic syndrome still lives. Clinical Chemistry
2005;51:1352–1354
26
Reaven GM. Counterpoint: Just Being Alive Is Not Good Enough. Clinical Chemistry.
2005;51:1354-1357
27
Grundy SM. Metabolic Syndrome: Connecting and Reconciling Cardiovascular and
Diabetes Worlds. J Am Coll Cardiol 2006;47:1093–100
28
Ídem 26
29
Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood
Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-
97.
30
WHO consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. WHO/NCD/NCS/99.2; 31-3.
31
Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J, for the IDF Epidemiology Task Force Consensus
Group. The metabolic syndrome—a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059–
62.
32
Reven GM. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different
names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004):
283-303.
33
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-
1607
34
Yeni-Komshian H, Carantoni M, Abbasi F, Reaven GM. Relationship between several
surrogate estimates of insulin resistance and quantification of insulin-mediated glucose
disposal in 490 healthy, nondiabetic volunteers. Diabetes Care 2000;23:171–5.
35
Ídem 32
36
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:
1415–28
37
Ídem 32
38
Braguinsky J: Enfermedad metabólica, resistencia a la insulina y obesidad. En Jorge
Braguinsky (editor): Síndrome metabólico… ¿enfermedad metabólica? ACINDES.
Bs.As.2006
39
Ídem 38
40
Ídem 33
41
Skott P, Vaag A, Bruum NE, Hother-Nielsen O, Gall M-A, Beck-Nielsen H, et al.
Effect of insulin on renal sodium handling in hyperinsulinemic type 2 (non-insulin–
dependent) diabetic patients with peripheral insulin resistance. Diabetologia
1991;34:275–81.
42
Facchini FS, Riccardo A, Stoohs A, Reaven GM. Enhanced sympathetic nervous
system activity: the linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and heart
rate. Am J Hypertens 1996;9:1013–7.
43
Reaven GM. The kidney: an unwilling accomplice in syndrome X. Am J Kidney Dis
1997; 30:928–31.
44
Abbasi F, McLaughlin T, Lamendola C, Reaven GM. The relationship between
glucose disposal in response to physiological hyperinsulinemia and basal glucose and
free fatty acid concentrations in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab
2000;85:1251–4.
45
Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM. Reappraisal of the role of insulin in
hypertriglyceridemia. Am J Med 1974;57:551–60.
46
Lillioja S, Mott DM, Spraul M, et al. Insulin resistance and insulin secretory
dysfunction as precursors of non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1993;329:1988–92.
47
Warram JH, Martin BC, Krowlewski AS, et al. Slow glucose removal rate and
hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the off-spring of the
diabetic parents. Ann Intern Med 1990;113:909.
48
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:
1415-1428.
49
Reaven GM. The fourth musketeer: from Alexander Dumas to Claude Bernard.
Diabetologia 1995;38:3–13.
50
Reven GM. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different
names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004):
283-303.
51
Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. Third National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III); National Cholesterol Eduacation
Program (NCEP). NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of
coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older.
Diabetes 2003; 52: 1210-1214.
52
Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical
appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289-2304.
53
Pyorala K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of
coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care
1979;2:131–41.
54
Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, et al. Relationship of plasma insulin levels to
the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-
aged population. Diabetologia 1980;19:205.
55
Després J-P, Lamarche B, Mauriége P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk
factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334:952–7.
56
Facchini FS, Hua N, Abbasi F, Reaven GM. Insulin resistance as a predictor of age
related diseases. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3574–8.
57
Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a
predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2773–6.
58
Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a
predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Aug;83(8):2773-6
59
Reven GM. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different
names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004):
283-303.
60
Reaven GM. The metabolic syndrome: requiescat in pace. Clin Chem 2005;51: 931–
938.
61
Grundy SM. Point: The Metabolic Syndrome Still Lives. Clin Chem 2005;51: 1352–
1357.
62
Ídem 61
63
Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart
Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of metabolic
syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart
Association conference on scientific issues related to definition. Circulation
2004;109:433–8.
64
Grundy SM. Point: The Metabolic Syndrome Still Lives. Clin Chem 2005;51: 1352–
1357.
65
Einhorn D. ACE position statement on insulin resistance syndrome. Endocr Pract
2003;9:237–52.
66
Rajala MW, Scherer PE. Minireview: the adipocyte—at the crossroads of energy
homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 2003;144:3765–73.
67
Mohamed-Ali V, Pinkney JH, Coppack SW. Adipose tissue as an endocrine and
paracrine organ. Int J Obes Relat Metab Disord 1998c;22:1145–58.
68
Bergman RN, Ader M. Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Trends Endocrinol Metab 2000;11:351–6.
69
Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg, R. Metabolic syndrome: a
comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and
inflammation. Circulation 2005; 111:1448–54.
70
Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J, for the IDF Epidemiology Task Force Consensus
Group. The metabolic syndrome—a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059–
62.
71
Pi-Sunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med 1993; 119(7 Pt 2):655–60.
72
Church TS, LaMonte MJ, Barlow CE, Blair SN. Cardiorespiratory fitness and body
mass index as predictors of cardiovascular disease mortality among men with diabetes.
Arch Intern Med. 2005 Oct 10;165(18):2114-20.
73
Grudy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and
diabetes worlds.
J Am Coll Cardiol. 2006;47(6):1093-100
74
González C. ¿Síndrome o enfermedad metabólica? En Jorge Braguinsky (editor):
Síndrome metabólico… ¿enfermedad metabólica? ACINDES. Bs.As.2006
75
Braguinsky J: Enfermedad metabólica, resistencia a la insulina y obesidad. En Jorge
Braguinsky (editor): Síndrome metabólico… ¿enfermedad metabólica? ACINDES.
Bs.As.2006
76
Ferchak CV, Meneghini LF. Obesity, bariatric surgery and type 2 diabetes.A
systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2004 Nov-Dec;20(6):438-45.
77
Papapietro K, Diaz E, Csendes A, Diaz JC, Braghetto I, et al. Effects of gastric bypass
on weight, blood glucose, serum lipid levels and arterial blood pressure in obese
patients. Rev Med Chil. 2005 May;133(5):511-6.
78
Torgerson JS, Sjöström L. The Swedish obsese subjects (SOS) study—rationale and
results. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25 Suppl 1:S2– 4.
79
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al., and Diabetes Prevention Program
Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle
intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393– 403.
80
Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus
by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med
2001;344:1343–50.