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Diagnóstico de fibrosis quística: directrices de consenso de la

Fundación de Fibrosis Quística

Philip M. Farrell, MD, PhD 1 , Terry B. White, PhD 2 , Clement L. Ren, MD 3 , Sarah E. Hempstead, MS 2 , Frank Accurso, MD 4 ,
Nico Derichs, MD 5 , Michelle Howenstine, MD 3 , Susanna A. McColley, MD 6 , Michael Rock, MD 1 ,
Margaret Rosenfeld, MD, MPH 7 , Isabelle Sermet-Gaudelus, MD, PhD 8 , Kevin W. Southern, MBChB, PhD 9 ,
Bruce C. Marshall, MD 2 , y Patrick R. Sosnay, MD 10

Objetivo Fibrosis quística (FQ), causada por mutaciones en el regulador de conductancia transmembrana de la FQ ( CFTR)
gen, continúa presentando desafíos de diagnóstico. El cribado neonatal y una comprensión cada vez mayor de la genética de la FQ han llevado a
reconsiderar los criterios de diagnóstico.
Diseño del estudio Para mejorar el diagnóstico y lograr de fi niciones estandarizadas en todo el mundo, la CF Foundation convocó a un comité de 32
expertos en diagnóstico de FQ de 9 países para desarrollar pautas de consenso claras y prácticas sobre el diagnóstico de FQ y aclarar los criterios de
diagnóstico y la terminología para otros trastornos asociados con
CFTR mutaciones. Un umbral a priori de ≥ Se requirió un 80% de votos afirmativos para la aceptación de cada declaración de recomendación.

Resultados Después de revisar la literatura relevante, el comité se reunió para revisar pruebas y casos. Después de la conferencia, un subcomité ejecutivo
desarrolló declaraciones de consenso. Todo el comité de consenso votó y aprobó 27 de 28 declaraciones, 7 de las cuales necesitaban revisiones y una
segunda ronda de votación.
Conclusiones Se recomienda que los diagnósticos asociados con CFTR Las mutaciones en todos los individuos, desde recién nacidos hasta adultos, se establecerán
mediante la evaluación de la función CFTR con una prueba de cloruro en el sudor. Las últimas clasi fi caciones de mutaciones anotadas en el proyecto de traducción
clínica y funcional de CFTR ( http://www.cftr2.org/index.php ) debe utilizarse para ayudar en el diagnóstico. Los recién nacidos con un alto nivel de tripsinógeno
inmunorreactivo y pruebas funcionales y genéticas de CFTR no concluyentes pueden ser designados como síndrome metabólico relacionado con CFTR o diagnóstico de
detección de FQ positivo y no concluyente; estos términos ahora están fusionados y son equivalentes, y se puede usar un diagnóstico no concluyente de detección de
síndrome metabólico / FQ relacionado con CFTR. Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados, décima revisión códigos
para su uso en diagnósticos asociados con CFTR se incluyen mutaciones. ( J Pediatr 2017; 181S: S4-15).

C siva en los EE. UU., que afecta aproximadamente a 1 de cada 4000 recién nacidos en el

NOS, 1-3plástica
La fibrosis y ocurre con
(FQ) esfrecuencias más altas
el receso autosómico en algunos países
potencialmente europeos.
mortal más común. 4,5
La FQ es un trastorno multisistémico causado por mutaciones en el gen del regulador de la conductancia
Desde el 1 Departamentos de Pediatría y Ciencias de la Salud de la Población,
Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin, Madison, WI; 2 Fundación
de Fibrosis Quística, Bethesda, MD; 3 Sección de Neumología Pediátrica, Alergia y
Medicina del Sueño, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Hospital Riley
para Niños, Indianápolis, IN; 4 Sección de Neumología Pediátrica, Escuela de Salud
transmembrana de la FQ ( CFTR), que codifica una proteína de canal iónico, 6
Pública de Colorado, Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado y Hospital de
Niños de Colorado, Aurora, CO; 5 Centro de Biomarcadores CFTR y Grupo de
con más de 2000 mutaciones identificadas hasta la fecha ( http://www.genet.sickkids.on.ca/ cftr / app 7 ). Investigación de FQ traslacional, Centro de FQ, Neumología e Inmunología Pediátrica,
Charité Universitätsmedizin Berlín, Berlín, Alemania; 6 Departamento de Pediatría,
Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y División de Medicina

El diagnóstico de FQ se basó inicialmente en el fenotipo, con reconocimiento clínico de los signos y síntomas característicos. 8,9
Sin embargo, debido a las pruebas de detección de FQ en recién nacidos (NBS) generalizadas, al menos el 64% de los nuevos
diagnósticos de FQ en los EE. UU. Ocurren ahora en
Pulmonar, Hospital de Niños Ann & Robert H. Lurie de Chicago, Chicago, IL; 7 Instituto
de Investigación Infantil de Seattle y Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina
de la Universidad de Washington, Seattle, WA; 8 Centres de Ressources et de
Compétences pour la Mucoviscidose, Institut Necker Enfants Malades / INSERM
U1151, Hôpital Necker Enfants Malades, París, Francia;

9 Departamento de Salud de la Mujer y el Niño, Universidad de Liverpool,

CF Fibrosis quística
Instituto en el Parque, Hospital de Niños Alder Hey, Liverpool, Reino Unido; y
CFSPID Detección de FQ positivo, diagnóstico no concluyente FQ
10 División de Medicina Pulmonar y Cuidados Intensivos, Departamento de
CFTR Regulador de conductancia transmembrana Traducción clínica
Medicina, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD
CFTR2 y funcional del síndrome metabólico relacionado con CFTR
CRMS CFTR
La lista de miembros del Comité de la Conferencia de Consenso de Diagnóstico
ECFS Sociedad Europea de FQ de la Fundación FQ 2015 y del Subcomité Ejecutivo está disponible en www.jpeds.com

ICD-10 Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud conexos, ( Apéndice ).

Décima revisión Consulte las divulgaciones del autor al final de este artículo.

ICM Medición de la corriente intestinal

IRT Tripsinógeno inmunorreactivo 0022-3476 / $ - ver el documento preliminar. © 2017 Los Autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un

Oficina nacional de normas Examen de recién nacidos artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

NPD Diferencia de potencial nasal ).

http: //dx.doi.org10.1016/j.jpeds.2016.09.064

S4

lactantes asintomáticos o mínimamente sintomáticos después de un resultado positivo de
NBS. 10 Aunque la mayoría de los bebés que dan positivo en la prueba pueden ser
fácilmente diagnosticados con FQ después de una prueba con fi rmatoria que muestra
una alta concentración de cloruro en el sudor, el diagnóstico no es claro en algunas
personas. 11,12 conduciendo a desafíos persistentes 13 y estrés, incluida una relación padre /
hijo potencialmente perturbada. 14-16 Además, la NBS universal se implementó
recientemente en los EE. UU. Y muchas personas nacidas antes de 2010 no han sido
evaluadas. El diagnóstico de FQ en la población no sometida a pruebas de detección
puede ser un desafío porque la edad de aparición y la gravedad de los síntomas pueden
diferir enormemente como resultado de niveles muy variables de disfunción de CFTR. Las
manifestaciones de presentación pueden incluir pancreatitis, síntomas respiratorios,
sinusitis crónica e infertilidad masculina. 9,17-19
En los últimos años se ha observado un crecimiento significativo de la
información fenotípica y genotípica sobre la FQ que puede ayudar a interpretar el
estado de la enfermedad en muchos pacientes. Recopilación internacional de
datos clínicos de personas con FQ 20 y avances de laboratorio 21 proporcionar
información sobre el impacto funcional y fisiológico de las mutaciones más
comunes. 22 Por esta nueva información, y para buscar la armonía con los criterios
y terminología diagnósticos 23 de la Sociedad Europea de FQ (ECFS), se decidió
que las guías de diagnóstico de 2008 24
de la Fundación CF debe revisarse.
La CF Foundation convocó a un comité internacional de expertos en el
diagnóstico de la FQ para actualizar la guía diagnóstica y lograr la estandarización
de las definiciones en todo el mundo. La misión de este comité fue desarrollar pautas
de consenso claras y viables sobre el diagnóstico de FQ y otras afecciones
asociadas con mutaciones en el CFTR gen como el síndrome metabólico relacionado
con CFTR (CRMS) 25 o detección de FQ positivo, diagnóstico no concluyente
(CFSPID), 26 y trastornos relacionados con CFTR. 27 Las recomendaciones de este
artículo se dirigen a personas con diagnósticos claros y poco claros, incluidos los
bebés con NBS positivo (definido como cualquier resultado diferente al normal) y / o
diagnóstico prenatal, 28 e individuos con síntomas similares a los de la FQ que nunca
fueron evaluados o que tuvieron resultados falsos negativos en los exámenes
prenatales o neonatales. 9 Los estudios de casos, diseñados para mostrar cómo se
deben aplicar las recomendaciones en escenarios clínicos desafiantes, se pueden
encontrar en artículos adicionales publicados a lo largo de este Suplemento. 9,28,29
Métodos
Se seleccionó un comité de consenso internacional y se le encomendó el desarrollo de
directrices sobre el diagnóstico de la FQ; 32 expertos integraron este comité. La
selección del comité se diseñó para incluir participantes representativos de las
comunidades de atención de la FQ en todo el mundo, en particular los proveedores de
FQ pediátricos con experiencia en NBS, y otros especialistas relevantes, incluidos los
proveedores de FQ para adultos. Antes de la conferencia de consenso, el comité revisó
las pautas de diagnóstico existentes de la Fundación CF 24
y una lista de publicaciones sobre el diagnóstico de FQ publicadas desde las Pautas de
diagnóstico de la Fundación de la FQ de 2008, incluidos 10 artículos clave seleccionados por los
copresidentes de conferencias. La conferencia se llevó a cabo inmediatamente antes de la
Conferencia de FQ de América del Norte en octubre de 2015.
Volumen 181S • Febrero de 2017
En la conferencia de consenso, los miembros del comité presentaron y
discutieron nuevos estudios y datos sobre el diagnóstico de FQ. Un subcomité
ejecutivo, compuesto por 10 representantes de 4 países, desarrolló las
declaraciones de consenso en reuniones posteriores. Estas declaraciones fueron
revisadas por todo el comité de consenso y votadas por los miembros utilizando
una herramienta de encuesta electrónica (SurveyMonkey, Palo Alto, California). 30
Un umbral a priori de ≥ Se requirió un 80% de votos a fi rmativos para la aceptación. A
las personas que votaron en contra de una declaración se les pidió que proporcionaran
una declaración revisada y / o una explicación de su voto. Los copresidentes del
comité revisaron la retroalimentación sobre las declaraciones que no alcanzaron el
80% de acuerdo, y esas declaraciones fueron revisadas con las aportaciones del resto
del subcomité ejecutivo. Las declaraciones revisadas se volvieron a enviar para
votación.
Después de que se acordaron las declaraciones de recomendación, se presentaron
al ECFS en la reunión anual del Grupo de Trabajo de Diagnostic Network en febrero de
2016 para ayudar a involucrar a todas las partes en la discusión. El borrador del
manuscrito se distribuyó para recibir comentarios del subcomité ejecutivo, el comité de
conferencias, el Comité del Centro de FQ de la Fundación CF, todos los centros de FQ
en los EE. UU., Los padres de bebés examinados y una variedad de organizaciones
internacionales y sus miembros durante un período de comentarios públicos.
Resultados
En la encuesta, los participantes pudieron votar de acuerdo, en desacuerdo o
abstenerse. Sin embargo, en cada una de las 2 encuestas distribuidas para revisar
las declaraciones de consenso y la votación, 1 miembro del comité (una persona
diferente cada vez) no respondió. Así, el 1 miembro del comité que no participó en
el primer ejercicio de votación no constituyó una abstención. Inicialmente se
sometieron a votación 28 declaraciones; 8 no alcanzaron al menos un 80% de
acuerdo. Las 8 declaraciones que no fueron aprobadas fueron revisadas y
revisadas, y reducidas a 7 declaraciones por los presidentes y el comité ejecutivo y
enviadas para una segunda ronda de votación. Todos menos 1 miembro de los 32
miembros del comité participaron en esta votación (es decir, 1 no respondió). Las 7
declaraciones revisadas pasaron el umbral del 80% en la segunda ronda de
votación.
El comité aprobó 27 declaraciones de consenso ( Tabla I )
en 4 categorías superpuestas que se aplican a: (1) poblaciones examinadas y no
examinadas; (2) poblaciones de recién nacidos sometidos a cribado y fetos
sometidos a pruebas prenatales; (3) bebés con diagnóstico incierto y designados
como CRMS o CFSPID (ahora se considera lo mismo); y (4) pacientes que se
presentan clínicamente y que representan poblaciones no examinadas, incluidos
niños nacidos en el hogar o en regiones antes de la implementación del NBS,
aquellos con pruebas de detección falsas negativas y personas mayores no
examinadas.
los Figura proporciona un algoritmo simplificado sobre cómo se deben aplicar estas
declaraciones de consenso a las personas sospechosas de tener FQ debido a un
resultado positivo de NBS, la aparición de signos o síntomas o el reconocimiento de
antecedentes familiares inmediatos de FQ (con mayor frecuencia hermanos, pero también
pueden incluir
S5
T ÉL J NUESTRO DE PAGS EDIATRICA • www.jpeds.com Volumen 181S

Tabla I. Recomendaciones de consenso para el diagnóstico de FQ *

Declaración Abstenerse

números Declaraciones de consenso Votar (norte)

1 La prueba de cloruro en el sudor debe realizarse de acuerdo con las pautas de procedimiento aprobadas publicadas en 100% 0
protocolos como las Directrices CLSI 2009.
2 Los recién nacidos con una prueba de detección positiva de FQ para recién nacidos, para aumentar la probabilidad de recolectar una muestra de sudor adecuada, deben tener 87% 0
la prueba se realiza de forma bilateral y cuando el lactante pesa> 2 kg y tiene al menos 36 semanas de edad gestacional corregida. Recién nacidos de más de 36 semanas de gestación y> 2 kg

3 de peso corporal con una prueba de detección de FQ positiva para recién nacidos o genética prenatal positiva 93% 1
debe realizarse una prueba de cloruro en el sudor tan pronto como sea posible después de los 10 días de edad, idealmente al final del período neonatal (4 semanas de edad).

4 En los bebés con presunta FQ identificada mediante NBS, el tratamiento de la FQ no debe demorarse mientras se realizan esfuerzos para establecer un diagnóstico. 83% 1
de CF se inician.
5 El análisis de cloruro en el sudor debe realizarse a las pocas horas de la recolección del sudor y los resultados y las interpretaciones deben 90% 0
ser informado a los médicos y a los padres o pacientes, tan pronto como sea posible y ciertamente el mismo día.
6 En las personas que presentan una prueba de detección neonatal positiva, características clínicas compatibles con FQ o antecedentes familiares positivos, 93% 0
Se puede hacer un diagnóstico de FQ si el valor de cloruro en el sudor es ≥ 60 mmol / L.

7 Las personas con resultados positivos en la detección y que cumplan los criterios de cloruro en sudor para el diagnóstico de FQ deben someterse a CFTR pruebas genéticas si 100% 0
el CFTR el genotipo no estaba disponible a través del proceso de selección o está incompleto.
8 En individuos con una prueba de detección neonatal positiva, un cloruro en el sudor <30 mmol / L indica que la FQ es poco probable. 82% 2
9 Las personas con características clínicas que pueden ser compatibles con FQ que tienen un cloruro en el sudor <30 mmol / L indica que la FQ es 80% 0
menos probable. Sin embargo, se puede considerar si la evolución de los criterios clínicos y / o CFTR el genotipado apoya la FQ y no un diagnóstico alternativo.

10 Individuos que presentan una prueba de detección neonatal positiva, síntomas de FQ o antecedentes familiares positivos y valores de cloruro en el sudor en 90% 0
el rango intermedio (30-59 mmol / L) en dos ocasiones distintas puede tener FQ. Deben considerarse para
CFTR análisis de genes y / o análisis funcional CFTR. Las últimas clasificaciones identificadas en el proyecto CFTR2 ( http://www.cftr2.org/index.php ) debe
11 usarse para ayudar con el diagnóstico de FQ: 100% 0

• Mutación que causa la FQ: los individuos con 2 copias en alelos separados probablemente tendrán FQ (se necesita confirmación clínica del sudor)

• Mutación de consecuencia clínica variable (MVCC): una mutación que en combinación con una mutación causante de FQ u otra mutación de MVCC puede resultar en FQ

• Mutación / mutación no caracterizada de UNK: mutación que no ha sido evaluada por CFTR2 y puede ser causa de enfermedad o de consecuencia clínica variable
o benigna

• Mutación no causante de FQ: es poco probable que los individuos con 1 o más tengan FQ (como resultado de ese alelo)
12 En individuos que presentan una prueba de detección neonatal positiva, síntomas de FQ o antecedentes familiares positivos, la identificación de 2 87% 0
Las mutaciones que causan la FQ (definidas por CFTR2) son compatibles con un diagnóstico de FQ. Sin embargo, es necesario realizar una prueba de cloruro en el sudor para confirmar el

diagnóstico.

13 La ausencia de detección de 2 CF causantes CFTR mutaciones no excluye un diagnóstico de FQ. 93% 1

14 Si se necesitan más pruebas funcionales de CF (NPD e ICM), deben realizarse en un centro de referencia validado con personal capacitado 100% 0
certificado por la CF Foundation TDN o ECFS Clinical Trial Network.
15 En individuos con un cribado neonatal positivo pero variable o no caracterizado CFTR mutaciones (<2 mutaciones que causan FQ), la 93% 0
El diagnóstico de FQ se puede hacer demostrando la disfunción CFTR (un cloruro del sudor ≥ 60 mmol / L o NPD o ICM típico de CF). El término CRMS se usa en los EE.
dieciséis UU. Para fines de prestación de atención médica y CFSPID se usa en otros países, pero ambos 96% 2
describen un diagnóstico no concluyente después de NBS.
17 El término CRMS / CFSPID se reserva para las personas que dan positivo sin características clínicas compatibles con un diagnóstico de 83% 1
CF.

18 La definición de CRMS / CFSPID es un bebé con una prueba NBS positiva para FQ y ya sea: 86% 1
• Un valor de cloruro en el sudor <30 mmol / L y 2 CFTR mutaciones, al menos 1 de las cuales tiene consecuencias fenotípicas poco claras

O
• Un valor intermedio de cloruro en el sudor (30-59 mmol / L) y 1 o 0 mutaciones que causan CF
19 Los niños designados como CRMS / CFSPID deben someterse al menos a una prueba repetida de cloruro en el sudor en los centros de FQ con 86% 1
experiencia, como un centro de FQ acreditado.
20 Los niños designados como CRMS / CFSPID deben tener una evaluación clínica realizada por proveedores de FQ para identificar a la minoría que 83% 1
puede desarrollar síntomas clínicos.
21 Los niños designados como CRMS / CFSPID pueden ser considerados para CFTR análisis de genes (secuenciación o deleción) 80% 0
pruebas de duplicación), así como pruebas de análisis funcional CFTR (NPD / ICM) para definir mejor su probabilidad de desarrollar FQ. La decisión de reclasificar a los
22 niños designados como CRMS / CFSPID como CF es una decisión integrada que debe tener en cuenta 90% 0
evaluación funcional de CFTR (cloruro del sudor y posiblemente NPD / ICM), CFTR análisis genético y evaluación clínica por parte de los médicos de FQ que atienden al
paciente.
23 Se debe ofrecer asesoramiento genético a las familias de las personas a las que se les haya realizado un seguimiento de CRMS / CFSPID, incluida una discusión sobre el riesgo en 100% 1
futuros embarazos.
24 Recomendación de investigación: los bebés con una designación de CRMS / CFSPID (por definición) no tienen características clínicas consistentes 96% 0
con un diagnóstico de FQ y se necesitan más investigaciones para determinar el pronóstico y las mejores prácticas para la frecuencia y duración del seguimiento.

25 Para las personas que presentan síntomas de FQ, los mismos criterios de diagnóstico recomendados para la población sometida a pruebas de sudor 93% 0
prueba de cloruro, CFTR Se deben utilizar análisis genéticos y pruebas funcionales CFTR para confirmar un diagnóstico de FQ. El diagnóstico de trastorno
26 relacionado con CFTR se ha definido como una entidad clínica monosintomática (CBAVD / pancreatitis / 86% 2
bronquiectasias) asociada a disfunción CFTR que no cumple los criterios diagnósticos de FQ.
27 Los médicos deben evitar el uso de términos como FQ clásica / no clásica, FQ típica / atípica, FQ tardía, porque estos términos no tienen 83% 1
definición armonizada y podría resultar confuso para las familias o los cuidadores.

CBAVD, ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes; CLSI, Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio; CTN, Red de ensayos clínicos; ICM, medición de la corriente intestinal; MVCC, mutación de consecuencia clínica variable; NPD, diferencia de
potencial nasal; TDN, Red de desarrollo terapéutico; UNK, consecuencia clínica desconocida.
* En cada una de las 2 encuestas distribuidas para revisar las declaraciones de consenso redactadas y votadas, 1 miembro del comité, una persona diferente cada vez, no respondió.

S6 Farrell y col.
Febrero de 2017 SUPLEMENTO

Figura. La FQ se diagnostica cuando un individuo tiene una presentación clínica de la enfermedad y evidencia de disfunción de CFTR. Las pruebas de la función CFTR no siempre se
realizan en este orden, pero jerárquicamente para establecer el diagnóstico de FQ, primero se debe considerar el cloruro en el sudor y luego CFTR análisis genético y luego pruebas
fisiológicas CFTR. Todas las personas diagnosticadas con FQ deben someterse a una prueba de sudor y una CFTR análisis genético realizado. Se puede considerar que los individuos
raros con un cloruro en el sudor <30 mmol / L tienen FQ si se excluyen las alternativas y las otras pruebas con fi rmatorias (pruebas genéticas, fisiológicas) apoyan la FQ. Si solo 1 CFTR
la variante se identifica en un análisis limitado, más ("extendido") CFTR Se deben realizar pruebas. 22 La FQ es posible si ambos alelos poseen mutaciones no definidas, causantes de
FQ o mutaciones de consecuencia clínica variable (MVCC); La FQ es poco probable si solo se encuentran mutaciones que no causan FQ. Si no se resuelve un diagnóstico de FQ, se
debe considerar un trastorno relacionado con CRMS / CFSPID (después de NBS) o CFTR. 9,29 En raras ocasiones, puede que no sea apropiado utilizar una etiqueta distintiva, pero se
puede justificar un seguimiento adicional. En estos casos, el uso de “portador de CF” o el problema clínico específico debe usarse para fines de caracterización / etiquetado.

padre o hijo). Cabe señalar que un resultado positivo de NBS no significa que el (2) Para recién nacidos: Recién nacidos con una prueba de detección positiva de FQ en recién nacidos,

bebé tenga FQ; la probabilidad de un diagnóstico de FQ después de un Para aumentar la probabilidad de obtener una muestra de sudor adecuada, se
resultado positivo varía mucho según el método NBS utilizado. debe realizar la prueba de forma bilateral y cuando el lactante pese> 2 kg y tenga
al menos 36 semanas de edad gestacional corregida. Las muestras de sudor

Aunque muchas personas ingresan a este algoritmo a través de una prueba de recolectadas bilateralmente no deben combinarse; en cambio, deben analizarse

detección neonatal positiva en la que CFTR Se realizaron pruebas genéticas, el por separado, proporcionando una medida de control de calidad útil. 33

diagnóstico de FQ se basa principalmente en la demostración directa de la función

anormal del CFTR mediante la medición de la concentración de cloruro en el sudor. 24 Aunque(3) Para recién nacidos: Recién nacidos mayores de 36 semanas de gestación
obtener una muestra de sudor adecuada para las mediciones de cloruro puede ser un y> 2 kg de peso corporal con una prueba de detección de FQ neonatal positiva o una
desafío, particularmente en bebés muy pequeños, la experiencia y los estudios han prueba genética prenatal positiva, deben realizarse pruebas de cloruro en el sudor lo
demostrado que esto es factible en bebés a término durante el primer mes posnatal antes posible después de los 10 días de vida, idealmente al final del período neonatal
(es decir, durante el período neonatal). 31-34 Seguir las recomendaciones del comité (4 semanas de edad).
mejorará la confiabilidad del resultado de la prueba de sudor. Por una variedad de razones relacionadas con el seguimiento eficiente y eficaz y la
optimización de la atención, la prueba de cloruro en el sudor debe realizarse lo antes posible
cuando se reportan resultados positivos de detección y puede ser tan pronto como 48 horas
después del nacimiento. 33

Prueba de cloruro en sudor y diagnóstico presuntivo El comité reconoce que muchos programas de NBS no informan los resultados
en este momento y, por lo tanto, recomienda que las pruebas de cloruro en el
(1) Todas las poblaciones: La prueba de cloruro en el sudor debe realizarse sudor procedan lo antes posible después de que los resultados estén

formados de acuerdo con las pautas de procedimiento aprobadas publicadas
en protocolos internacionales establecidos, como las Pautas 2009 del
Clinical and Laboratory Standards Institute. Seguir los protocolos adecuados
para realizar la prueba del sudor. 32 es importante para lograr resultados
precisos y minimizar la acumulación de cantidades inadecuadas de sudor
(cantidad insuficiente). 28,33-37
disponibles; generalmente, esto no es más tarde de los 10 días de edad.
Aunque se deben considerar la edad gestacional y el peso, 38 las pruebas deben
realizarse, si es posible, antes del final del período neonatal, porque la
desnutrición y otros riesgos, como la deshidratación hiponatremica
potencialmente fatal, pueden ocurrir incluso en las primeras semanas de vida. 39-42

Diagnóstico de fibrosis quística: directrices de consenso de la Cystic Fibrosis Foundation S7

T ÉL J NUESTRO DE PAGS EDIATRICA • www.jpeds.com
(4) Para recién nacidos: En lactantes con presunta FQ identificada
mediante NBS, el tratamiento de la FQ no debe retrasarse mientras se inician los
esfuerzos para establecer un diagnóstico de FQ. Los resultados óptimos dependen de
la intervención temprana. Los esfuerzos para obtener cantidades adecuadas de sudor y
valores precisos de cloruro en el sudor no deben retrasar el inicio de la suplementación
con sal u otras terapias apropiadas. 43 La CF Foundation recomienda que los bebés con
FQ tengan una visita inicial en un centro de atención de FQ acreditado dentro de las 24
a 72 horas posteriores al diagnóstico. 43
y el momento de la visita inicial para los bebés con un diagnóstico
presuntivo debe apuntar a cumplir con este plazo. Un diagnóstico
presuntivo de FQ a los fines del inicio del tratamiento puede incluir las
siguientes circunstancias clínicas: (1) prueba de detección de FQ positiva
en recién nacidos que muestra 2 CFTR mutaciones (ver más abajo); (2)
detección positiva de FQ en recién nacidos y signos y síntomas clínicos de
FQ; y (3) íleo meconial, con o sin una prueba de detección neonatal
positiva.
Sin embargo, el diagnóstico de fi nitivo requiere la demostración de disfunción
CFTR. Se debe registrar una fecha de diagnóstico presuntivo para permitir la
evaluación de la puntualidad del diagnóstico y el tratamiento dentro de los programas
de NBS. Sin embargo, con el fin de proporcionar datos estandarizados al Registro de
Pacientes de la Fundación CF, la fecha de la primera prueba positiva de cloruro en el
sudor se debe informar como la fecha del diagnóstico. (5) Todas las poblaciones: El
análisis de cloruro en el sudor debe realizarse
formados a las pocas horas de la acumulación de sudor, y los resultados y las
interpretaciones deben informarse a los médicos y padres o pacientes, tan pronto como
sea posible y, ciertamente, el mismo día. Se debe realizar un informe rápido
independientemente de los resultados de la prueba de sudor para reducir el estrés de la
familia o del paciente. 44-47 No es necesaria una segunda prueba de sudor, con fi
rmatoria, después de un resultado positivo inicial; este es un cambio de las pautas de
diagnóstico anteriores de la CF Foundation. 24,48
Resultados de la prueba de cloruro de sudor ≥ 60 mmol / L
(6) Todas las poblaciones: En individuos que presentan un positivo
examen del recién nacido, características clínicas compatibles con FQ o
antecedentes familiares positivos, se puede hacer un diagnóstico de FQ si el valor de
cloruro en el sudor es ≥ 60 mmol / L. Aunque la prueba del sudor se usa comúnmente
para el diagnóstico de personas que presentan síntomas de FQ, se informa que
muchos recién nacidos tienen FQ basándose únicamente en un resultado positivo de
NBS. Sin embargo, las pruebas de NBS siempre deben considerarse como
procedimientos de detección y no como estudios de diagnóstico. No se debe confiar
en el análisis genético incluido como parte de muchos programas de NBS para un
diagnóstico concluyente y / o genotipado, ya que pueden surgir errores por problemas
con el etiquetado de la tarjeta Guthrie. 49,50 cambios en el panel de mutación utilizado
por el programa NBS (por ejemplo, como se describe por Watson et al. 51 ), Errores de
laboratorio de NBS que incluyen malas interpretaciones del ADN o detección de 2 CFTR
mutaciones en cis es decir, en el mismo cromosoma). 22,52,53 Todos estos problemas han
ocurrido y volverán a ocurrir.
(7) Para recién nacidos: Individuos que dan positivo en la prueba y cumplen
Los criterios de cloruro en sudor para el diagnóstico de FQ deben someterse CFTR
S8
Volumen 181S
pruebas genéticas si el CFTR el genotipo no estaba disponible a través del
proceso de selección o está incompleto. Las pruebas genéticas son una parte
importante del trabajo diagnóstico, y no es raro que un resultado positivo de NBS
incluya el reconocimiento de 2 mutaciones que causan la FQ. Incluso en
presencia de una prueba de sudor positiva, la identificación de 2 mutaciones
causantes de CF debe con fi rmarse en un laboratorio de genética clínica capaz
de realizar análisis genéticos en profundidad cuando sea necesario para de fi nir
más el riesgo de CF (p. Ej., La longitud de los tractos politraumaticos con la c
.350G> A [heredado: R117H]
CFTR mutación). 54,55 La confirmación de los resultados de las pruebas genéticas con una
prueba de diagnóstico complementaria aprobada por la FDA también tiene un valor adicional
en la selección de la terapia. 56 y acceso. 57,58
Resultados de la prueba de cloruro de sudor <30 mmol / L
(8) Para recién nacidos: En individuos con una prueba de detección neonatal positiva,
un cloruro en el sudor <30 mmol / L indica que la FQ es poco probable.
La prueba de cloruro en el sudor puede repetirse si así lo indican los antecedentes
familiares o si se presentan síntomas que sugieran FQ. (9) Todas las poblaciones: Individuos
con características clínicas que pueden
ser compatible con FQ que tienen un cloruro en el sudor <30 mmol / L indica que la
FQ es menos probable. Sin embargo, se puede considerar si la evolución de los
criterios clínicos y / o CFTR el genotipado apoya la FQ y no un diagnóstico
alternativo. El nivel de cloruro en el sudor por debajo del cual se considera
improbable la FQ es de 30 mmol / L para todos los grupos de edad. Este es un
cambio con respecto a las pautas anteriores para personas> 6 meses de edad (el
límite anterior era de 40 mmol / L) porque los pacientes han sido diagnosticados de fi
nitivamente con FQ con valores de cloruro en el rango de 30-39 mmol / L.
Los detalles sobre el diagnóstico de FQ en individuos muy raros con
cloruro en el sudor <30 mmol / L se publican en otra parte. 22 Algunos CFTR
mutaciones, como
c.3717 + 12191C> T (heredado: 3849 + 10 kb C-> T), están asociados con
valores bajos de cloruro en el sudor; en estos casos, no es necesario
descartar un diagnóstico alternativo. 9,59,60
Resultados de la prueba de cloruro en el sudor de 30-59 mmol / L
(10) Todas las poblaciones: Individuos que se presentan con un positivo
La prueba de detección del recién nacido, síntomas de FQ o antecedentes
familiares positivos y valores de cloruro en el sudor en el rango intermedio (3059
mmol / L) en 2 ocasiones distintas pueden tener FQ Deben considerarse para CFTR
análisis de genes y / o análisis funcional CFTR. Las personas con
concentraciones de cloruro en el sudor en el rango intermedio necesitarán más
estudios para establecer o descartar un diagnóstico de FQ. 12,61-63
La evidencia puede ser proporcionada por CFTR genotipo 20 ( un artículo en este
Suplemento proporciona una discusión de CFTR pruebas e interpretación
genética en detalle 22 ) o mediante pruebas fisiológicas adicionales de CFTR. 64-67 Otros
artículos de este Suplemento presentan una discusión sobre la demostración de
la disfunción CFTR, incluido el uso de la diferencia de potencial nasal (NPD) o la
medición de la corriente intestinal (ICM) en el recién nacido con resultado positivo
en la pantalla. 28 e información sobre el paciente sintomático. 9
Farrell y col.
Febrero de 2017 SUPLEMENTO

Pasos siguientes para obtener resultados intermedios de la prueba de sudor tomar el lugar de la observación clínica y la experiencia. Otros artículos de
este Suplemento presentan discusiones más profundas sobre este tema. 9,22,29
(11) Todas las poblaciones: Las últimas clasi fi caciones identificadas en el

El proyecto de traducción clínica y funcional de CFTR (CFTR2) debe usarse

20
Para explorar más a fondo un diagnóstico de FQ en personas con una
para ayudar con el diagnóstico de FQ: (1) CF que causa mutación: los
prueba de detección neonatal positiva, síntomas de FQ o antecedentes
individuos con 2 copias en alelos separados probablemente tendrán FQ (se
familiares positivos, valores intermedios de cloruro en el sudor (3059
necesita con fi rmación clínica del sudor). ( Un resultado de la prueba de
mmol / L) y menos de 2 mutaciones que causan FQ, el comité
cloruro en el sudor de 30 mmol / L es con fi rmatorio≥ para pacientes con este
recomienda CFTR pruebas que miden directamente la función CFTR,
genotipo); (2) mutación de consecuencia clínica variable: una mutación que en como NPD e ICM. 68
combinación con una mutación causante de FQ u otra mutación de
consecuencia clínica variable puede resultar en FQ; ( 3) mutación no
(14) Todas las poblaciones: Si se necesitan más pruebas funcionales de CF
caracterizada / mutación de consecuencia clínica desconocida: mutación que
(NPD e ICM), debe realizarse en un centro de referencia validado con
no ha sido evaluada por CFTR2 y puede ser causa de enfermedad o de
personal capacitado y certificado por la Red de Desarrollo Terapéutico de la
consecuencia clínica variable o benigna; y (4) Mutación no causante de FQ: es
Fundación CF o la Red de Ensayos Clínicos ECFS. Cuando se realiza
poco probable que los individuos con 1 o más tengan FQ (como resultado de
correctamente, NPD puede discriminar una amplia gama de funciones CFTR. 69,70
ese alelo).
El ICM también se puede utilizar para confirmar un diagnóstico de FQ en el
contexto de niveles intermedios de cloruro en el sudor, 66-68,70-73 y puede ser útil
cuando la prueba NPD no tiene éxito (por ejemplo, cuando se intenta realizar
El proyecto CFTR2 proporciona una caracterización detallada de CFTR mutaciones
la prueba NPD en un niño que no coopera) (I Sermet-Gaudelus, comunicación
mediante la recopilación de pruebas clínicas y de laboratorio de
20
personal, octubre de 2015). Pocos centros de FQ en los EE. UU. Están
consecuencias fenotípicas. Para cada mutación, el sitio web de CFTR2
preparados para realizar estas pruebas. Sin embargo, el valor añadido que los
proporciona información y clasificación como se indica arriba. El proyecto
resultados han proporcionado a situaciones de incertidumbre diagnóstica
CFTR2 se actualiza a medida que se completan los análisis funcionales
(especialmente en Europa, donde se utilizan más ampliamente) sugiere que
específicos de la mutación. Además, dado que la categorización de
habrá una aceptación generalizada de las pruebas en el futuro. Hay pacientes
mutaciones puede cambiar con el tiempo, es importante con fi rmar la
con resultados intermedios de la prueba de cloruro en el sudor y un CFTR
interpretación del genotipo en la versión más actual del sitio web. Las
mutaciones que no se analizan como parte de CFTR2 aún pueden ser
interpretables si existe una investigación adecuada. Por ejemplo, si se
detecta una mutación que no está anotada en CFTR2 y se ha demostrado
genotipo para el que las pruebas NPD o ICM podrían proporcionar claridad de
que se ha visto previamente en pacientes con FQ, tiene evidencia funcional
diagnóstico; estos pacientes deben ser atendidos en centros certificados para la
de que el cambio de nucleótido / proteína es perjudicial; y no ocurre
prueba en su país. Otro artículo de este Suplemento presenta más información
comúnmente en las bases de datos de la población general (sana), esa
sobre las pruebas NPD e ICM. 28
mutación puede caracterizarse como causante de FQ. 22

(15) Para recién nacidos: En personas con una prueba de detección neonatal positiva

pero variable o no caracterizado CFTR mutaciones (<2 CF que causan

(12) Todas las poblaciones: En individuos que presentan un positivo
cribado del recién nacido, síntomas de FQ o antecedentes familiares positivos, la
identificación de 2 mutaciones que causan FQ (definidas por CFTR2) es consistente con un
diagnóstico de FQ. Sin embargo, es necesario realizar una prueba de cloruro en el sudor
para con fi rmar el diagnóstico.
Un resultado de la prueba de cloruro en el ≥
sudor de 30 mmol / L es con fi
rmatorio en individuos con 2 mutaciones causantes de FQ en cromosomas
separados. Como se indicó anteriormente, hay situaciones en las que las
pruebas repetidas de cloruro en el sudor no brindan mayor claridad, como en
personas con CFTR mutaciones que se sabe están asociadas con el cloruro del
sudor normal o intermedio. 59,60 Otro artículo de este Suplemento proporciona una
exploración más detallada de este tema. 9
(13) Todas las poblaciones: La ausencia de detección de 2 CF causantes
CFTR mutaciones no excluye un diagnóstico de FQ.
Porque la clasi fi cación e identi fi cación de los
CFTR mutaciones está en curso, hay individuos con un diagnóstico de
FQ en los que2 CFTR no se han detectado mutaciones. Así, aunque la
iniciativa CFTR2 ha sido un valioso paso adelante en la mejora de la
caracterización diagnóstica de los pacientes con CFTR mutaciones, no
mutaciones), el diagnóstico de FQ se puede hacer demostrando una
disfunción de CFTR (un cloruro de sudor ≥ 60 mmol / L o NPD o ICM
típico de CF). La identificación de los niveles de diagnóstico para las
mediciones de NPD e ICM debe realizarse al nivel del centro de
referencia que realiza las pruebas. Otro artículo de este Suplemento
presenta una discusión más detallada sobre este tema. 28
Para el recién nacido con un diagnóstico no concluyente
(16) Para recién nacidos: El término CRMS se utiliza en EE. UU. Para
con fines de prestación de atención médica y CFSPID se utiliza en otros
países, pero ambos describen un diagnóstico no concluyente después de
NBS. Los bebés recién nacidos con un alto nivel de tripsinógeno
inmunorreactivo (IRT) y pruebas funcionales y genéticas de CFTR no
concluyentes pueden etiquetarse como CRMS o CFSPID. 25,26,29 CFSPID
describe la naturaleza inconclusa de la condición de una manera que es fácil
de entender para los pacientes y sus familias y puede ser designado por Clasificación
estadística internacional de enfermedades y problemas de salud
relacionados, décima revisión ( ICD-
10) código P09. Sin embargo, debido a la asistencia sanitaria de EE.

Diagnóstico de fibrosis quística: directrices de consenso de la Cystic Fibrosis Foundation S9

T ÉL J NUESTRO DE PAGS EDIATRICA • www.jpeds.com
Requisitos del sistema, 74 El CRMS (código ICD-10 E88.89) debe usarse
en entornos clínicos en los EE. UU. Para la atención de seguimiento
continua. Estos 2 términos son casi idénticos, y el comité de consenso
recomienda que se armonicen los 2 términos para mejorar las
comunicaciones internacionales y el análisis de los resultados clínicos.
El término CRMS / CFSPID se utilizará en todo este Suplemento y se
recomienda. 75
(17) Para recién nacidos: El término CRMS / CFSPID está reservado para
individuos que tienen un resultado positivo sin características clínicas
compatibles con un diagnóstico de FQ. El diagnóstico de CRMS / CFSPID
no debe utilizarse en otros escenarios clínicos, incluidos los que involucran
a personas que no han recibido un resultado positivo de NBS o personas
que tienen síntomas clínicos atribuibles a la disfunción de CFTR. 9
(18) Para recién nacidos: La definición de CRMS / CFSPID es una
lactante con una prueba NBS positiva para FQ y: (1) valor de cloruro en el sudor
<30 mmol / L y 2 CFTR mutaciones, al menos una de las cuales tiene
consecuencias fenotípicas poco claras; o (2) valor intermedio de cloruro en el
sudor (30-59 mmol / L) y 1 o 0 mutaciones que causan CF. Los individuos
designados como CRMS / CFSPID inicialmente parecen asintomáticos y es
posible que nunca desarrollen síntomas de FQ; sin embargo, deben ser derivados
a un especialista en FQ en un centro de atención de FQ acreditado para
asegurarse de que no haya signos o síntomas ocultos de FQ y para establecer un
plan de seguimiento. 25,76
Próximos pasos en el recién nacido con designación CRMS / CFSPID
(19) Para recién nacidos: Niños designados como CRMS / CFSPID
deben someterse al menos a 1 prueba repetida de cloruro en el sudor en centros
de FQ con la experiencia adecuada, como un centro de FQ acreditado. Esta
prueba debe utilizarse para con fi rmar la designación CRMS / CFSPID. El
momento apropiado para repetir la prueba de cloruro en el sudor se analiza en
otra parte de este Suplemento.
29
(20) Para recién nacidos: Niños designados como CRMS / CFSPID
Los proveedores de FQ deben realizar una evaluación clínica para identificar a
la minoría que puede desarrollar síntomas clínicos. Este grupo de niños debe
ser monitoreado para detectar el desarrollo de síntomas y deben realizarse
evaluaciones de vigilancia (cultivos del tracto respiratorio, imágenes y
espirometría o índice de depuración pulmonar cuando sea apropiado para la
edad). Se puede considerar medir los niveles de elastasa fecal o seguir las
tendencias proteicas asociadas a la pancreatitis o la TRI, si está clínicamente
indicado, para identificar objetivamente las manifestaciones clínicas (fenotipos)
de la FQ. 11,25,76-78 La FQ no se puede diagnosticar mediante la identificación de
niveles elevados de TRI solo; La IRT elevada puede ocurrir en el contexto de
otro estrés tisular. 79,80 Otro artículo de este Suplemento presenta información
sobre el momento adecuado para el seguimiento. 29
(21) Para recién nacidos: Los niños designados como CRMS / CFSPID pueden
ser considerado para extendido CFTR análisis de genes (secuenciación o
pruebas de duplicación por deleción), así como pruebas de análisis funcional
CFTR (NPD / ICM) para definir mejor
S10
Volumen 181S
su probabilidad de desarrollar FQ. Otros artículos de este Suplemento
presentan información sobre las pruebas genéticas que son útiles en este
escenario y pruebas de análisis funcional útiles. 22,29
(22) Para recién nacidos: La decisión de reclasificar a los niños designados
denominada CRMS / CFSPID como CF es una decisión integrada que
debe tener en cuenta la evaluación funcional de CFTR (cloruro del sudor y
posiblemente NPD / ICM), CFTR análisis genético y evaluación clínica por
parte de los médicos de FQ que atienden al paciente. La decisión de
cambiar una designación de CRMS / CFSPID a CF es difícil y debe tomarla
un médico experimentado en CF. 25,26,29
(23) Para recién nacidos: Se debe ofrecer asesoramiento genético a las familias.
mentiras de individuos seguidos para CRMS / CFSPID, incluida una discusión
sobre el riesgo en embarazos futuros. La CF Foundation recomienda que se
ofrezca asesoramiento genético a todas las familias de recién nacidos
diagnosticados con FQ. 24 Esto también es importante para las familias de recién
nacidos designados como CRMS / CFSPID. Nuestra comprensión del impacto
de varios CFTR las mutaciones están evolucionando y se seguirán aclarando
durante muchos años. La asesoría genética es importante para que los padres
comprendan el riesgo de que un niño tenga FQ o sea designado como CRMS /
CFSPID en embarazos futuros. 25,26
(24) Para recién nacidos (recomendaciones de investigación): Bebés con
una designación de CRMS / CFSPID (por definición) no tiene características
clínicas consistentes con un diagnóstico de FQ y se necesita más investigación
para determinar el pronóstico y las mejores prácticas para la frecuencia y
duración del seguimiento. No hay pruebas suficientes para recomendar un
período y una frecuencia estándar para el seguimiento de estos individuos. La
investigación adicional sobre esto requerirá de fi niciones comunes y, por lo
tanto, la fusión de las designaciones CRMS y CFSPID es especialmente
oportuna.
Nota general para el individuo no examinado
(25) Para las personas que presentan síntomas de FQ, la misma di-
criterios agnósticos recomendados para la población sometida a cribado para
las pruebas de cloruro en el sudor, CFTR Se deben utilizar análisis genéticos y
pruebas funcionales de CFTR para con fi rmar un diagnóstico de FQ. Aunque el
NBS abarca la mayoría de los nuevos diagnósticos, el diagnóstico de FQ en la
población no sometida a cribado, en particular los nacidos antes del inicio del
NBS en todos los centros de FQ acreditados, todavía se produce. (También
habrá personas que presenten síntomas después de un resultado NBS de FQ
falso negativo 28,50 que luego deben ser considerados como en la población no
cribada.) En estos individuos, el algoritmo de diagnóstico ( Figura ) sigue siendo
aplicable. Sin embargo, la asignación de un diagnóstico de FQ se sopesará
frente a explicaciones diagnósticas alternativas del síntoma o característica de
presentación. Por lo tanto, la probabilidad de FQ antes de la prueba influirá en
la interpretación de la prueba de cloruro en el sudor, CFTR análisis genético o
pruebas fisiológicas CFTR. Los criterios de diagnóstico definitivos para las
poblaciones no examinadas incluyen la presencia de síntomas de FQ o
antecedentes familiares y sudor.
Farrell y col.
Febrero de 2017 SUPLEMENTO

cloruro ≥ 60 mmol / L O presencia de 2 CF que causan CFTR estos términos no tienen una definición armonizada y pueden resultar confusos
mutaciones y cloruro del sudor ≥ 30 mmol / L o pruebas fisiológicas para las familias o los cuidadores. En estas y otras situaciones, los pacientes,
que demuestren disfunción de CFTR. las familias y los proveedores de atención primaria deben recibir educación
El diagnóstico de FQ también puede ser apropiado si las pruebas anteriores no sobre las entidades clínicas y las patologías orgánicas asociadas con la FQ y su
son definitivas, pero la disfunción de CFTR es la mejor explicación de los relación con el trastorno relacionado con la CFTR para ayudar en el
síntomas del paciente. De acuerdo con las razones para recomendar el análisis reconocimiento temprano de los síntomas de la FQ. La CF Foundation reafirma
genético de los recién nacidos diagnosticados con FQ (declaración 7) o CRMS / la opinión de que es fundamental evitar la confusión de padres y pacientes, y
CFSPID (declaración 23), sugerimos que todos los individuos no evaluados también de los cuidadores, con términos imprecisos como atípico o no clásico
diagnosticados con FQ o un trastorno relacionado con CFTR también se porque el diagnóstico precoz y tratamientos más eficaces pueden conducir a una
sometan a un análisis genético, y ellos o sus familias recibirán asesoramiento enfermedad relativamente leve durante muchos años incluso en c.
genético para aclarar el riesgo de enfermedad en futuros embarazos. Por 1521_1523delCTT (legado: F508del) homocigotos. Sin embargo, se entiende
supuesto, como ocurre con todas las demás enfermedades, hay que decir que que algunos países europeos continuarán utilizando dicha terminología mientras
el fenotipo puede variar en individuos con el mismo genotipo. realizan investigaciones sobre casos leves.

Para el individuo no evaluado con un diagnóstico no

concluyente
Códigos ICD-10 para personas con disfunción CFTR
Hay situaciones en las que un paciente determinado puede no cumplir con los criterios de
diagnóstico anteriores para ser diagnosticado con FQ, pero tampoco se puede
El ICD 81 El sistema es una lista de clasificación médica creada en colaboración por la
"descartar" que no tenga FQ. Si bien esta situación es similar a la de los bebés con
Organización Mundial de la Salud para ser “el estándar internacional para de fi nir y
CRMS / CFSPID, esas clasi fi caciones no son apropiadas para las poblaciones no
notificar enfermedades y condiciones de salud. Permite que el mundo compare y
sometidas a cribado.
comparta información sobre la salud utilizando un lenguaje común ". 82 Es un sistema
(26) Se ha definido el diagnóstico de trastorno relacionado con CFTR alfanumérico que contiene códigos para enfermedades, signos y síntomas, hallazgos
como una entidad clínica monosintomática (ausencia congénita bilateral de anormales, quejas, circunstancias sociales y causas externas de lesiones o
los conductos deferentes / pancreatitis / bronquiectasias) asociada a enfermedades. El sistema ICD es valioso, de hecho esencial, para muchos
disfunción del CFTR que no cumple los criterios diagnósticos de FQ. Personas propósitos que incluyen: (1) entrada y continuación en los mecanismos de prestación
con un trastorno relacionado con CFTR 27 ( generalmente mono-órgano) de atención médica de algunos países como los EE.UU., donde los códigos ICD son
deben ser evaluados y seguidos por un médico de FQ para asegurarse de un componente integral y obligatorio de la facturación; (2) codificar los certificados de
que se detecten si se desarrollan síntomas adicionales típicos de la FQ. 9 defunción a nivel internacional, lo que permite evaluar los datos de mortalidad; (3)
investigación epidemiológica; y (4) investigación en economía médica.

(27) Los médicos deben evitar el uso de términos como clásico /

FQ no clásica, FQ típica / atípica y FQ retrasada, porque

Cuadro II. Códigos ICD-10 para uso en personas con FQ y otras enfermedades o trastornos disfuncionales de CFTR

Enfermedades / trastornos Código ICD-10 primario Código secundario ICD-10

FQ, no especificada E84.9

FQ, con íleo meconial E84.11
FQ, con otras manifestaciones intestinales (p. Ej., DIOS) FQ, con E84.19
manifestaciones pulmonares E84.0 Utilice el código secundario para obtener detalles como

como organismos infecciosos presentes

(p. ej., B96.5 para Pseudomonas aeruginosa)

FQ, con neumotórax agudo E84.09 J93.83
FQ, con neumotórax no especificado FQ, con E84.09 J93.9
hemoptisis E84.09 R04.2
CRMS, trastorno metabólico CFSPID no especificado E88.89
P09 (hallazgos anormales en el cribado neonatal) *
O:
E88.89 (si se adopta CRMS / CFSPID
como la terminología preferida)
Trastorno relacionado con CFTR

(Codifique los signos / síntomas como se describe, pero no use E84.9) Pancreatitis
recurrente K85.9 Z14.1
CBAVD Q55.4 † (Estado de portador de CF)

Bronquiectasia adquirida crónica J47.9

DIOS, síndrome de obstrucción intestinal distal.

* Describe el resultado positivo de la prueba del recién nacido con un diagnóstico inclusivo, pero solo se aplica al período neonatal y, por lo tanto, no se puede utilizar en la atención de seguimiento. † Preferido sobre N46.025
(azoospermia debido a una enfermedad sistémica).

Diagnóstico de fibrosis quística: directrices de consenso de la Cystic Fibrosis Foundation S11

T ÉL J NUESTRO DE PAGS EDIATRICA • www.jpeds.com Volumen 181S

La revisión más reciente del sistema, ICD-10, implementada en octubre de (es decir, CF, CRMS / CFSPID y trastorno relacionado con CFTR) se muestra en Cuadro
2015, proporciona más de 14 400 códigos diferentes y se puede ampliar a más II .
de 16 000 códigos mediante el uso de subclasificaciones opcionales. No es
posible convertir ICD
Resumen de las revisiones de las Directrices de la
Novena revisión conjuntos de datos a la CIE-10. En el sistema de codificación ICD-10, los
Fundación CF de 2008
caracteres 1-3 indican la categoría de enfermedad; 4-6 indican la etiología, el sitio anatómico,

la gravedad u otros detalles clínicos de la enfermedad; y el carácter 7 es un marcador de

La estrategia básica necesaria para el diagnóstico de la FQ en la gran mayoría de las
posición para extender el código para aumentar la especificidad. La designación "E" indica
personas se mantiene sin cambios respecto al proceso recomendado en 2008. 24 Sin
enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas, y "J" se aplica a enfermedades del
embargo, algunas de las herramientas de diagnóstico presentadas en este
sistema respiratorio.
documento y la aplicación recomendada de esas herramientas en escenarios clínicos
más complejos representan cambios significativos. Un resumen de los principales
Algunos especialistas en FQ participaron en el proceso de desarrollo de la
cambios al algoritmo de diagnóstico de 2008 se presenta en
CIE-10, pero el grado de influencia fue limitado y la codificación de
enfermedades o trastornos causados por disfunción de CFTR no es ideal,
Cuadro III .
incluida la ausencia de un código para el trastorno relacionado con CFTR. El
código actual ICD-10 está siendo revisado a ICD 11a revisión que se completará
en Discusión
2018. Se invita a participar ( http://www.who.int/classi fi cations / icd / revision / en
/ ) y alentamos la participación de los cuidadores de la FQ. Aunque la NBS ahora se implementa ampliamente, el diagnóstico de FQ no siempre es
claro. Se requiere una prueba de sudor para la con fi rmación de la FQ; un nivel de
Una lista de códigos ICD-10 que deben usarse en la prestación de atención cloruro en el sudor ≥ 60 mmol / L indica un diagnóstico de FQ y un nivel de cloruro en el
para los trastornos asociados con CFTR mutaciones sudor <30 mmol / L indica

Cuadro III. Resumen de las revisiones de las directrices de la Fundación CF de 2008 para el diagnóstico de la FQ

Revisiones de las directrices para poblaciones sometidas a cribado Consenso de

2015 2008 24 Comparación

• Prueba de sudor: la misma recomendación en 2008, pero no se está siguiendo y • Prueba de sudor: debe realizarse en todos
Por lo tanto, se vuelve a enfatizar aquí
• Cl de sudor -: < 30 mmol / L es el umbral normal para todas las edades (ocurren excepciones) • Cl de sudor -: < 40 mmol / L fue el umbral normal para las edades ≥ 6 meses (excepciones

ocurrir)
• NPD / ICM: útil; Las pruebas deben realizarse en un laboratorio validado. • NPD: limitado a evidencia contributiva; ICM: utilizado solo en investigación
• Mutaciones CFTR: use la lista de mutaciones CFTR2, con pautas para las mutaciones • CFTR mutaciones: panel usado ACMG / ACOG de 23 mutaciones 51
no incluido en CFTR2
• Diagnóstico presuntivo de FQ: se puede realizar (NBS + y 2 mutaciones o signos de FQ • No discutido
y síntomas de la FQ; o íleo meconial) y se inició el tratamiento; el diagnóstico debe confirmarse con
una prueba de sudor
• Análisis genético: recomendado además del realizado durante la NBS • Análisis genético: recomendado si no forma parte de NBS

Revisiones de las directrices para el Consenso CRMS /

CFSPID 2015 2008 24 Comparación

• CRMS = CFSPID: ahora una definición armonizada • (Ningún término en uso)

• Se recomienda repetir la prueba de sudor; Se pueden considerar las pruebas NPD / ICM • Repita la prueba del sudor: cada 6-12 meses, pero se considera recomendación
estar "evolucionando"

• Evaluación clínica: a los 2 meses de edad; duración y frecuencia del seguimiento • Evaluación clínica: a los 2 meses de edad; repetir cada 6-12 meses

queda por determinar

Revisiones de las pautas para la población no sometida a pruebas de detección con

valores de cloruro en el sudor no concluyentes

Consenso de 2015 2008 24 Comparación

• Cl de sudor -: < 30 mmol / L es el umbral normal para todas las edades (excepciones • Cl de sudor -: < 40 mmol / L fue el umbral normal para las edades ≥ 6 meses

ocurrir) (ocurren excepciones)

• Pruebas auxiliares: NPD / ICM • Pruebas auxiliares: solo NPD

Revisiones de las definiciones generales

Consenso de 2015 2008 24 Comparación

• Trastorno relacionado con CFTR: una entidad sintomática que no cumple con el diagnóstico • Trastorno relacionado con CFTR: personas con mutaciones que causan FQ 0-1 y
criterios para la FQ signos clínicos (posiblemente multiorgánicos) sugestivos de FQ
• Evite términos como FQ "atípica" o "no clásica" porque no hay • Recomendación sin cambios, pero ahora se da mayor énfasis a la
definición de consenso de estos términos importancia de evitar estos términos imprecisos y potencialmente confusos en los EE. UU.

ACMG / ACOG, Colegio Americano de Genética Médica / Congreso Americano de Obstetras y Ginecólogos.

S12 Farrell y col.

Febrero de 2017
que la FQ es poco probable. En individuos que caen en el nivel intermedio de cloruro
en el sudor, 30-59 mmol / L, se requiere un análisis genético. También pueden estar
indicadas pruebas adicionales para la función CFTR, como NPD e ICM, pero deben
realizarse en un centro especializado aprobado para tales estudios. Algunos bebés
con NBS positivo y niveles de cloruro en el sudor de 30 a 59 mmol / L o incluso ≤ 29
mmol / L y las pruebas genéticas no concluyentes pueden designarse como CRMS /
CFSPID. Se necesitan más investigaciones para determinar su pronóstico, mejores
prácticas y frecuencia de seguimiento. ■
Divulgaciones del autor
PF recibe honorarios de la Fundación CF como facilitador nacional para la
mejora de la calidad de NBS. TW, SH y BM son empleados de CF
Foundation. PS recibe subvenciones de la Fundación CF. SM se ha
desempeñado como consultor para Vertex Pharmaceuticals, Inc. CR, FA,
ND, MH, MJR,
MR, IS-G. Y KS declaran no tener con fl ictos de interés, reales o percibidos.
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Diagnóstico de fibrosis quística: directrices de consenso de la Cystic Fibrosis Foundation S15

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Apéndice
Los miembros adicionales de los Comités de la Fundación de Fibrosis Quística y el
Subcomité Ejecutivo de la Conferencia de Consenso de Diagnóstico de la Fundación de
Fibrosis Quística 2015 incluyen:
Comité de la Conferencia: Hannah Blau, MBBS (Ann & Robert H. Lurie
Children's Hospital of Chicago, Chicago, IL), Drucy Borowitz, MD
(Universidad de Buffalo, Buffalo, NY), Preston Campbell III, MD (Fundación
de Fibrosis Quística, Bethesda, MD), Carlo Castellani, MD (Ospedale Civile
Maggiore, Verona, Italia), Jane Davies, MD (Royal Brompton & Harefield
NHS Trust, Londres, Reino Unido), Kris De Boeck, PhD (Hospital
Universitario de Lovaina, Lovaina, Bélgica) , Silvia Gartner, MD, PhD
(Hospital Vall d'Hebron, Barcelona, España), Tanja Gonska, MD (The
Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canadá), Tyler Groves, MBBS
(Universidad de Melbourne, Melbourne, Australia) , Hara Levy, MD, MMSc
(Hospital de Niños Ann & Robert H Lurie de Chicago, Chicago, IL), Bruce
Marshall, MD (Fundación de Fibrosis Quística, Bethesda, MD), John Massie,
FRACP (Royal Children's
S15.e1
Volumen 181S
Hospital y Universidad de Melbourne, Melbourne, Australia), Carlos Milla, MD
(Universidad de Stanford, Palo Alto, CA), MarkMontgomery, MD (Alberta
Children's Hospital, Calgary, Alberta, Canadá), Anne Munck, MD (Hôpital
Robert Debre, París , Francia), Jerry Nick, MD (National Jewish Health,
Denver, CO), Richard Parad, MD, MPH (Brigham and Women's Hospital,
Boston, MA), Beryl Rosenstein, MD (Johns Hopkins University, Baltimore,
MD), Danieli Salinas , MD (Universidad del Sur de California, Los Ángeles,
CA), Don B Sanders, MD, MS (Facultad de Medicina de la Universidad de
Indiana, Indianápolis, IN), Olaf Sommerburg, MD (Centro de Fibrosis Quística
de Heidelberg, Heidelberg, Alemania), Robert Wilmott , MD, Michael
Wilschanski, MBBS (Centro Médico de la Universidad Hebrea Hadassah,
Jerusalén, Israel).
Subcomité Ejecutivo de la Conferencia de Consenso de Diagnóstico de la
Fundación de Fibrosis Quística 2015 — Frank Accurso, MD, Nico Derichs, MD,
Michelle Howenstine, MD, Susanna A. McColley, MD, Michael Rock, MD,
Margaret Rosenfeld, MD, MPH, Isabelle Sermet-Gaudelus, MD , PhD, Kevin
Southern, PhD
Farrell y col.