94 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

oxígeno extracelular por los neutrófilos. Aún no se ha establecido el impacto clínico de estos efectos
inmunomoduladores de la fosfomicina, pero no se les debe considerar menores, dado que como
axioma la actividad del sistema inmune puede ser aún más importante para el resultado clínico que
la acción de antibacteriano per se.

Tiempo de retiro

Como ya se dijo y debido a la rápida eliminación de la fosfomicina en aves (no se detectaron con-
centraciones de fosfomicina a las 24-48 horas), se sugiere un tiempo de retiro de rastro de 48 a 60
horas a partir de la última dosis.

Lecturas recomendadas

Aramayona, J., Bregante, M., Solans, C., Rueda, S., Fraile, L.J. y García, M.A. Pharmacokinetics of fosfomycin in
chickens after a single intravenous dose and tissue levels folowing chronic oral administration. Veterinary Re-
search, 1997; 28:581-8.
Pharmacokinetics of fosfomycin in chickens after a single intravenous dose and tissue levels following chronic oral
administration. Vet Res 28:581-8.
Frossard M; Joukhadar Ch; Erovic BM; Dittrich P; Mrass PE; van Houte M; Burgmann H; Georgopoulos A; and Muller
M. Distribution y antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, 2000; 44:2728-2732.
Lepare A; Marre R; Sack K. Fosfomycin: animal experiments on nephrotoxicity, pharmacokinetics and therapeutic
efficacy. Immun Infect, 1980; 8:101-7.

QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS
■ Introducción
Quinolonas (Q) y fluoroquinolonas (FQ) han tenido un inmenso desarrollo en la medicina veterina-
ria, siendo una de las principales alternativas quimioterapéuticas en la actualidad. Las principales
FQ usadas en la industria avícola son: enrofloxacina, danofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, cipro-
floxacina, sarafloxacina, difloxacina, flumequina y ácido oxolínico.
Desde su nacimiento, en la década de 1960, las Q nacen como antibacterianos a partir de las
investigaciones de antipalúdicos. La primer quinolona de uso clínico fue el ácido nalidíxico, introdu-
cido en 1962; 11 años después surgió el ácido pipemídico en 1973 y, más adelante, aparecieron los
derivados del ácido nalidíxico: ácido oxolínico, flumequina y cinoxacina. Todos ellos se consideran
Q de primera generación.
El ácido pipemídico tiene un espectro de acción más amplio y mejores propiedades farmacoci-
néticas en el hombre, pero en aves su F es de apenas 18 y 19%. La primer generación de FQ de uso
terapéutico fue la norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor poten-
cia y espectro antibacteriano; le siguieron: ciprofloxacina (1987), enrofloxacina (1984), ofloxacina
(1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina, esparfloxacina y marbo-
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 95

floxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). La

gemifloxacina está en investigación (cuadro 3.16). Algunas de ellas fueron retiradas del mercado,
después de aprobada su comercialización o se ha restringido su uso por sus efectos tóxicos, a me-
nudo cardiacos (esparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina). Las FQ de segunda generación son
derivados fluorados y existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados; en la
actualidad se encuentra en desarrollo la cuarta generación. Aunque las primeras Q tenían actividad
sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestina-
les y urinarias, las nuevas FQ se han convertido en fármacos muy importantes contra mayor número
de infecciones. Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de FQ, buscando incre-
mentar su actividad y espectro de acción y al mismo tiempo reducir su toxicidad y efectos adversos.
A la fecha se han sintetizado más de 10 000 compuestos diferentes a partir del anillo básico de las Q,
pero se distinguen sólo tres generaciones de fármacos con potencia antibacteriana y características
farmacológicas cada vez mejores. De hecho son los compuestos que conforman la 3a. generación de
FQ los que constituyen una esperanza para problemas bacterianos agudos y crónicos. De la cuarta
generación, los que se están desarrollando o ya existen en forma comercial en el mercado son unas
de las opciones que quedan para infecciones multirresistentes en medicina humana. Las FQ de 3a
generación son de gran utilidad por su amplio espectro de acción, buena F y penetración tisular.

Características químicas
Obtenidas por medio de síntesis, las Q y FQ son antimicrobianos cuyo núcleo central de su estruc-
tura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. Desde un punto de vista químico todas las Q y FQ
se engloban en cuatro grupos: 4-oxo-naftridinas o 4-naftridonas; 4-oxoquinolinas o 4-quinolona;

NH

NH
NH NH NH
4-cinolona 4-piridopirimidina
N

NH
quinolizina

NH NH NH
4-quinolona 4-naftridonas

Estructura de los cuatro grupos básicos de la familia de quinolonas

96 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

Cuadro 3.16 Las cuatro generaciones de quinolonas y fluoroquinolonas,

y algunos de sus integrantes
Generación Fluoroquinolona
1a. Ácido nalidíxico, pipemídico, piromídico y oxolínico
2a. Ciprofloxacina, norfloxacina, flumequina, cinoxacina, tosufloxacina, enoxacina y difloxacina
3a. Enrofloxacina, danofloxacina, sarafloxacina, ofloxacina, amilofloxacina, tosufloxacina,
fleroxacina, esparfloxacina y pefloxacina
4a. Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina

4-oxocinolinas o 4-cinolonas y 4-oxopiridopirimidinas o 4-pirimidonas. De todas, aquellas derivadas

de 4-cinolinas o 4-piridopirimidinas no han mostrado valores terapéuticos importantes, puesto que el
nitrógeno en posición dos (de las 4-cinolinas, como en la posición seis de las 4-piridopirimidonas),
impide la fluoración y reduce casi por completo su espectro de acción. En su estructura básica las
FQ se distinguen de su predecesor, el ácido nalidíxico, en agregar de uno a seis (o más) átomos de
flúor en la posición seis, con lo cual se aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula
bacteriana y la afinidad por las girasas. De hecho, la diferencia estructural entre las FQ, la cual le da
la clasificación en generaciones, está basada en los cambios hechos en las posiciones uno, cinco, siete
y ocho. Las Q y FQ de uso clínico tienen una estructura formada por dos anillos, con un nitrógeno
en la primera posición, un grupo carbonilo en la posición cuatro y un grupo carboxilo en la posición
tres. Su potencia y espectro aumentan de manera significativa cuando llevan un átomo de flúor en la
posición seis. Frente a bacterias gramnegativas también aumenta la potencia si en la posición siete
hay un grupo piperacínico (norfloxacina, ciprofloxacina); etilpiperacinil (danofloxacina, enrofloxaci-
na) o un grupo metil-piperacínico (ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina). Los sustituyentes metilo
en el grupo piperacínico mejoran la F oral. Aquellos compuestos que llevan en la posición siete un
doble anillo, derivado del anillo pirrolidónico, aumentan su actividad sobre bacterias grampositivas
(moxifloxacina). Un grupo metoxi en la posición ocho mejora la actividad frente a microorganismos
anaerobios (moxifloxacina, gatifloxacina). En el cuadro 3.17 se mencionan las características de las
ocho posiciones que conforman la estructura básica de las FQ y después se muestran las estructuras
de las diversas quinolonas de uso en veterinaria.

Farmacodinamia

Las Q de primera generación tienen un espectro de acción muy limitado, actuando sólo contra al-
gunas bacterias gramnegativas, aunque conforme van avanzando las generaciones van abarcando
también patógenos grampositivos y bacterias intracelulares de difícil erradicación por otros agentes
antibacterianos. Las FQ actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso
de las porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida unién-
dose a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas, aunque este no sería el único mecanismo de
acción. Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 97

Cuadro 3.17 Principales características y efectos tóxicos de las ocho

posiciones de radicales de las quinolonas y fluoroquinolonas
Posición Característica
1 El ciclopropilo le proporciona una mayor afinidad por su
sitio diana. Un grupo 2-4-difluorofenilo mejora la eficacia
contra microorganismos grampositivos (tosulfloxacina,
trovafloxacina y temafloxacina) y desempeña un papel
importante en el efecto postantibiótico y bactericida.
La presencia de un ciclopropilo o terbutilo asociado
con un metoxi en C8 aumentan su efectividad frente a
microorganismos grampositivos
2 Es una posición poco modificable, ya que se encuentra
íntimamente relacionada a la unión con la topoisomerasa
3y4 Los grupos carboxílico y cetona son necesarios para el
transporte al interior de la bacteria y para la unión a la
topoisomerasa; también es el sitio donde se unen al de
Ca2+, Mg2+ y Fe2+ etc., disminuyendo su biodisponibilidad
5 Las nuevas quinolonas presentan un átomo de
hidrógeno en esta posición (clinafloxacina, gemifloxacina,
gatifloxacina, sitafloxacina, etc.). De mayor a menor
actividad la presencia de un grupo amino (esparfloxacina),
hidroxilo o metilo (grepafloxacina) incrementan la
actividad frente a grampositivos
6 Se han realizado sustituciones con grupos H, F, Cl, Br,
CH3, SCH3, COCH3, CN, NO3. La presencia del átomo de
flúor mejora de 5 a 100 veces la actividad intrínseca de la
molécula
7 Un grupo piperacínico (norfloxacino, ciprofloxacino) o
un grupo metilpiperacínico (ofloxacina, levofloxacina,
gatifloxacina) aumenta su potencia contra gramnegativos
8 Los radicales en este sitio van a influir en la afinidad por
la topoisomerasa, van a modificar su actividad frente a
microorganismos anaerobios. La presencia de un cloro
(sitafloxacina y clinafloxacina) o de flúor (esparfloxacina)
aumenta su actividad frente a microorganismos
anaerobios, pero también se ve aumentada su
fototoxicidad. Un grupo metoxi en la posición 8
(moxifloxacina y gatifloxacina) mejora la actividad contra
anaerobios y grampositivos.
Toxicidad
Los radicales unidos al nitrógeno en esta
posición van a influir en la unión a las
xantinas. Los radicales ciclopropilo terbutilo,
2.4-difluorofenilo y etilo aumentan la
citotoxicidad
No se han descrito efectos secundarios
relacionados con radicales en esta posición
La presencia de un grupo metilo
(grepafloxacina), un grupo hidrógeno
(ciprofloxacina) y un grupo amino
(esparfloxacina) aumentan la fototoxicidad
No se han descrito efectos secundarios
relacionados con radicales en esta posición
Los radicales piperacina (ciprofloxacina,
norfloxacina) y pirrolidinas (tosufloxacina y
clinafloxacina) interactúan con receptores
gabaminérgicos cerebrales. El anillo pirridonil
es más citotóxico que el piperacinil. Las
FQ que no presentan sustituciones en el
anillo piperacinil (ciprofloxacina, enoxacina
y norfloxacina), presentan una mayor
interacción con los AINE, mientras que las
que poseen un anillo alquilo piperacinil o
pirrodinil muestran una interacción mínima
Los radicales en este sitio pueden intervenir
en metabolismo de las xantinas. El radical
más genotóxico es el C-F, seguido de
C-Cl, C-OCH3, N, C-Cf3 y C-H. La mayor
fototoxicidad se da en la presencia del
grupo flúor (lomefloxacina, esparfloxacina
y flerofloxacina). Se puede determinar
un grado de toxicidad en función de los
radicales: C-F C-Cl>N>CH>CF3>C-OR

del ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse den-
tro de la célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funcio-
nes como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas
enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, creci-
miento y reproducción. Esta inhibición conduce así a la muerte de la célula. Existen cuatro tipos de
98 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

topoisomerasas. Las FQ actúan a nivel de ADN-girasa (también llamada topoisomerasa tipo II)
y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III. La compleja inter-
acción de las FQ con las topoisomerasas es la base de sus diferentes espectros antibacterianos de
las FQ y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las FQ contra las bacterias
grampositivas se debe a su acción “blanco” en las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra
las bacterias gramnegativas es por su acción sobre la topoisomerasa II o ADN-girasa.

HN H3C N
F F
N N N N

F COOH F COOH
Ciprofloxacina Fleroxacina

CH3
H3C CH3
N O
HN F
N N
N N
H3C
F COOH
F COOH
NH2 Levofloxacina/ofloxacina
Esparfloxacina H3C S
N
N N

F COOH
Rufloxacina
Estructuras de algunos miembros de la familia de las fluoroquinolonas

Espectro antibacteriano

Las FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular.

Las Q de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excep-
ción de Pseudomonas sp y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Aquellas Q de segunda
generación son fármacos de predominancia activa frente a bacterias gramnegativas. También tienen
buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos pero es más bien un elemento considerado
desde el punto de vista académico. La ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aerugi-
nosa, mientras las FQ son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a Streptococcus
sp y otras especies de la misma familia, en tanto que su actividad es escasa contra Enterococcus sp
y reporte bajo impacto frente a anaerobios. Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena
actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos, pero mejoran su actividad contra
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 99

grampositivos, anaerobios y micoplasmas. Las Q más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tie-

nen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de Strepococcus sp resistente a
penicilina y S. aureus meticilino-sensible. En cuanto a S. aureus meticilino-resistente se reconoce su
habitual resistencia. La actividad contra Mycobacterium sp y M. avium es variable, siendo las más
eficaces la moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Los patógenos “atípicos” como Chlamydia sp,
Mycoplasma sp y Legionella sp son muy sensibles a las nuevas Q. Por su parte la levofloxacina y en
especial moxifloxacina es activas contra la mayoría de las especies de anaerobios. Este amplio espec-
tro de actividad de las FQ permite su uso en una notable variedad de infecciones. Cabe destacar que
la función bactericida de las Q se relaciona con el “pico” o Cmáx alcanzada. Asimismo, las FQ tienen
un prolongado impacto posterior al tratamiento contra la mayoría de las bacterias gramnegativas. Los
principales motores de resistencia son las subdosificaciones, por lo que para justificar dosis a interva-
los demasiado prolongados, en veterinaria a menudo se recurre al denominado efecto posantibiótico.
En los cuadros 3.18 y 3.19 se representan algunas MIC para diversas FQ.

Mecanismo de resistencia

Se registran, como principales mecanismos por los cuales se desarrollan resistencias a las Q y FQ
los siguientes:

Cuadro 3.18 Concentraciones mínimas inhibitorias de algunas

bacterias a fluoroquinolonas
CMI90 (μg/ml)
Ácido
Microorganismos nalidíxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Mexifloxacina
Escherichia coli 4 0.12 0.06 0.12 0.12 0.12
Klebsiella sp 8 0.25 0.12 0.25 0.12 0.5
Proteus sp 8 0.25 0.06 0.25 0.12 0.12
Enterobacter cloacae 8 0.25 0.12 0.25 0.25 0.25
Pseudomonas sp >16 4 2 8 4 16
Haemophilus 2 0.06 ≤0.06 0.12 0.06 0.06
influenzae
Campylobacter jejuni 8 2 0.5 2 2 2
Staphylococcus > 16 2 1 0.5 0.5 0.12
aureus
Streptococcus sp > 16 16 2 2 1 0.25
Enterococcus sp > 16 8 4 4 2 2
Chlamydia sp > 16 16 2 1 0.5 0.25
Mycoplasma sp - 8 2 1 1 0.25
Bacteroides sp > 16 > 16 16 8 8 1
CMI90 = Concentración mínima inhibitoria del 90% de las cepas.
100 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

Cuadro 3.19 Concentraciones mínimas inhibitorias de algunas fluoroquinolonas

a Mycoplasma gallisepticum
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Fluoroquinolonas (n =18) (n = 13) (n = 43) (n = 63) (n = 40) (n = 35) (n = 46)
Enrofloxacina 100 69.2 95.4 92.1 50 21.2 6.5
Ciprofloxacina 100 100 100 98.4 75 42.9 16.9
Norfloxacina 100 100 100 100 100 68.6 52.2
Ofloxacina 100 100 100 100 100 91.3 82.6

• Alteración en las enzimas blanco: para que las FQ actúen se tienen que unir a enzimas específicas
encargadas de provocar el desenrollamiento del ADN (GyrA-ParC y GyrB-ParE); al cambiar
alguno de los aminoácidos que conforman a dichas enzimas, disminuye la actividad de la FQ.
• Potencias en unión y especificidad a la ADN girasa y topoisomerasa IV: se ha encontrado que
la ADN girasa es el principal sitio de acción en bacterias gramnegativas y la topoisomerasa IV
para las grampositivas, lo cual conlleva a tener diversos grados de resistencias; si la mutación
en una bacteria grampositiva se da en la ADN girasa, por lo general se observa sólo una
pequeña variación en las CMI, pero si la mutación se da en la topoisomerasa IV la resistencia
será mayor.

Por alteraciones en el acceso a las FQ a sus sitios blanco. La enrofloxacina posee la propiedad de
introducirse a las bacterias por medio de canales de porinas, lo cual le da la capacidad de atravesar la
membrana por difusión. En bacterias gramnegativas, la resistencia a FQ se asocia con la reducción
de porinas, disminuyendo la acumulación de enrofloxacina dentro de la bacteria; sin embargo, medi-
ciones realizadas a los rangos de difusión sugieren que no son del todo grandes como para producir
resistencia. Se sabe que los complejos de eflujo se encuentran conformados por tres proteínas: una
bomba intramembranal, un canal extramembranal y una proteína de fusión periplásmica. La energía
necesaria en este proceso deriva del gradiente de protones a través de la membrana. Asimismo, es
reconocido que la difusión está restringida a los pH determinados, por lo que la diferencia de pH
entre el medio y el citoplasma puede afectar la acumulación de la enrofloxacina en la célula; esta
característica contribuye a la reducción de la potencia de las FQ en medios con pH bajo. Todas las
bacterias poseen proteínas insertas en la membrana citoplasmática, las cuales conservan funciones
fisiológicas importantes, entre ellas el transporte de sustancias dentro o fuera de la célula. Las bom-
bas de eflujo pueden mover sustancias del citoplasma, encontrado en todas las bacterias estudiadas,
siendo su principal función la remoción de productos tóxicos de la célula y de su membrana. Cada
bacteria goza una serie de bombas de eflujo, que obtienen energía por los gradientes de protones a
través de la membrana o por hidrólisis de ATP. Estas bombas pueden sacar determinado antibiótico
de la bacteria y algunas denominadas como bombas de resistencias multifármacos (multridrug re-
sistance pumps/mMDR) pueden generar varios antibióticos. Sin embargo, las FQ no participan de
manera directa en el proceso de selección evolutiva de las MDR, quizás por ser compuestos sintéti-
cos, por lo que se les ha considerado como sustratos no específicos para las bombas.
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 101

En particular para las FQ, no así para las Q, el desarrollo de resistencias bacterianas puede
estar dado por alteraciones espontáneas poco frecuentes en genes ya existentes (mutación), sobre
todo por errores de la polimerasa durante la replicación del DNA. Se considera que esto se da, en
promedio, en una de cada millón a 1 000 millones de bacterias y dentro de éstas, son pocas las
específicas de resistencia a FQ. La firmeza a las Q es más rápida que a las FQ. De manera natural
la resistencia a las FQ de tercera generación es inferior a 1 × 10−9. Estas mutaciones, a veces de-
nominadas ligeras, son suficientes para mantener la infección en fluidos y tejidos, sobre todo en
individuos que recibieron dosis bajas de FQ. A partir de esta noción surgió el término de “concen-
traciones de FQ preventivas de mutantes”, que hace referencia a las concentraciones de antibiótico
requeridas para inhibir el crecimiento de mutantes preexistentes en una población bacteriana y
con lo cual se previene la selección y surgimiento de cepas resistentes. La resistencia ocurre, en
particular, por cambios en los aminoácidos, sobre todo en sitios específicos de cada subunidad de
la enzima a los cuales se les ha llamado “región determinada de resistencia a las Q” o quinolone-
resistance-determining region (QRDR), mismos que causan menor sensibilidad a las FQ. El grado
de resistencia aumenta conforme los aminoácidos cambian por mutaciones adicionales en los sitios
blanco de las enzimas.
A nivel laboratorio se ha observado que las FQ poseen la capacidad de aumentar el porcentaje de
bacterias mutantes, dado un daño del ADN. Esto activa un sistema de reparación emergente del ADN
(SOS DNA repair system), sobre todo durante el denominado tiempo de efecto posantibiótico, lo
cual facilita la selección de mutantes resistentes. Sin embargo, no está bien definida la influencia de
las FQ en el aumento de cepas resistentes a nivel clínico. En relación con lo anterior, cabe especular
que existen problemas de calidad de los preparados de FQ, de enrofloxacina, en particular en México
y Latinoamérica, lo cual genera la selección de mutantes resistentes y, por ende, denuncias sobre la
baja eficacia clínica y pobres resultados in vitro e in vivo. No se ha descrito algún tipo de inactiva-
ción enzimática de las Q y FQ por las bacterias, sin embargo algunos hongos pueden degradar a las
FQ por varias rutas metabólicas.
Se ha documentado que para las FQ, primero surgen las resistencias en especies menos suscep-
tibles en las cuales una mutación simple es suficiente para generar un efecto clínico deficiente (Sta-
phylococcus aureus y Pseudomonas sp) y después en bacterias más susceptibles como Escherichia
coli y Campylobacter sp, en las cuales es necesario que se genere más de una mutación para que se
observen efectos clínicos. No se generan resistencias a las FQ por la transmisión de plásmidos, aun-
que ya se han identificado algunos a nivel experimental. Para las Q sí hay plásmidos de resistencia.

Farmacocinética
Las Q y FQ se absorben bien por el TGI, sobre todo en duodeno. Por lo general la F de las FQ supera el
50% en todos los compuestos y se aproxima a 100% en algunos. Por ejemplo, la norfloxacina tiene una
F del 50%, la ciprofloxacina del 58% y la enrofloxacina del 60%; el resto de las FQ presentan una F del
70% en adelante. Por lo general se alcanzan Cmáx pico en un lapso de una a tres horas de administrada
102 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

una dosis. Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las Q, pero pueden prolongar
la Tmáx. Se sabe que las interacciones con iones di o trivalentes en la dieta o el agua de bebida reducen
de modo sustancial la F de las FQ. También algunos compuestos como las sales de aluminio, de mag-
nesio o de hierro impiden su absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos
durante dos horas. Las FQ son muy difundidas debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su
solubilidad y a su grado de ionización.
Las FQ logran buenas concentraciones en tejidos, sobre todo en hígado, riñones y pulmones;
a nivel intracelular atraviesan barrera hematoencefálica, sobre todo si está inflamada y tienen
buena penetración a nivel celular, en concreto en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que
se les considera una buena elección terapéutica en infecciones por microorganismos intracelula-
res. Las concentraciones en tejido renal, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos
suelen superar las concentraciones séricas, no así las concentraciones de hueso y líquido cefalo-
raquídeo que se encuentran por abajo de las concentraciones séricas. Se han encontrado buenas
acumulaciones de enrofloxacina y pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de ofloxacina y
danofloxacina (120%) en el líquido de ascitis. Las vías de eliminación difieren entre las FQ, pues
se lleva a cabo por lo regular por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de la ofloxacina
y la lomefloxacina; por vía biliointestinal en el caso de la pefloxacina (algunos de los metabolitos
pueden sufrir circulación enterohepática; de forma mixta (renal y biliar) se eliminan ciprofloxaci-
na, enrofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina. Como consecuencia, todas las Q —ex-
cepto la pefloxacina—, logran concentraciones urinarias altas. (Véase farmacocinética para cada
quinolona usada en avicultura, cuadro 3.20.)

Interacciones

Marcada reducción muestran las Q y FQ de la F cuando se las coadministra por vía oral con produc-
tos o premezclas que contienen aluminio, magnesio, calcio, hierro o zinc, debido a una formación de
complejos catión-quinolona que poseen una absorción limitada. Si bien al distanciar las dosificacio-
nes con estos tipos de productos puede reducir esa interacción, no se ha establecido un tiempo que
asegure que la F no va a ser afectada. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden incidir en

Cuadro 3.20 Parámetros farmacocinéticos de algunas fluoroquinolonas de uso en avicultura

Dosis oral Cmáx T1/2 Biodisponibilidad Vd Excreción Metabolismo
Fármaco (mg) (μg/ml) (h) (%) (L/kg) renal (%) (%)
Ácido pipemídico 400 4 3 93 1.4-2 75 -
Norfloxacina 400 1.5 3.3 40-60 0.6 30-50 20
Ciprofloxacina 500 2.5 3.6 70-75 2-3 60-70 30
Ofloxacina 400 4 5 >95 1.2-1.4 90 3
Levofloxacina 500 5 7 >95 1.4 80 5
Moxifloxacina 400 3 13 90 3 40 50
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 103

los efectos estimulantes de las FQ sobre el sistema nervioso central (SNC). Con algunas FQ se ha
observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina.

Efectos adversos

Las FQ en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes
del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los
fármacos. En avicultura no se llegan a percibir reacciones adversas, pero con sobredosificacio-
nes exageradas pueden presentarse alteraciones gastrointestinales como diarrea y disminución del
consumo de alimento. Entre las manifestaciones adversas neurológicas en otras especies, destacan
por su gravedad las convulsiones presentes en aves. Otros efectos adversos son las tendinitis y
problemas de cartílagos articulares en animales jóvenes, pero tampoco se ha visto en aves (ver
enrofloxacina). En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia, eosinofilia y aumento de
transaminasas. A nivel renal han sido descritas: azotemia, cristaluria y nefritis intersticial. Nada de
esto se ha reportado en avicultura, pero es importante que se tenga en cuenta para poder identificar
si en el caso clínico en particular llegan a conjugarse las circunstancias propicias.

Actividad inmunoestimulante

Se ha visto que las FQ interactúan con la adherencia bacteriana y colonización de superficies epite-
liales, las cuales alteran la liberación de factores proinflamatorios por parte de la bacteria, interfieren
con la microflora bacteriana, modulan la capacidad fagocítica y la muerte bacteriana intraleucocíti-
ca, tienen la capacidad de penetrar en los fagocitos, acumularse en las células y ejercer un muy buen
efecto antibacteriano. Se mencionan seis mecanismos principales al respecto:

1) efecto de las FQ a nivel intracelular sobre el AMPc y fosfodiesterasa;

2) efecto de transcripción en factores inmunomoduladores como el NFB (nucleosome/chromatin
assembly factor group B), interleucinas, etc., todos ellos factores activadores de las células T;
3) activa los factores involucrados en eventos intracelulares como el de respuesta SOS bacteriana;
4) inducen síntesis de interleucina-2, pero inhiben la síntesis de interleucina-1 y el factor de
necrosis tumoral;
5) disminuyen la respuesta de las citocinas, y
6) aumentan la hematopoyesis elevando la concentración del factor estimulante de la colonia
de macrófagos en pulmón y médula ósea, factor clave en aves, dado que por lo regular la
diversidad de macrófagos en pulmón es muy baja y sólo se incrementa ante una agresión
microbiana.

En el cuadro 3.21 se mencionan las dosis de algunas Q y FQ y sus dosis en aves.

A continuación se mencionan los aspectos más relevantes de las FQ útiles en la terapéutica
aviar.
104 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

Cuadro 3.21 Dosificación recomendada de algunas FQ

Fármaco Administración Dosis
Ácido pipemídico Oral 10 mg/kg
Norfloxacina Oral 10-15 mg/kg
Ciprofloxacina Oral/IV 10 mg/kg/5 mg/kg
Ofloxacina Oral/IV 20 mg/kg/15 mg/kg
Levofloxacina Oral/IV 20 mg/kg/15 mg/kg
Moxifloxacina Oral 20 mg/kg

Enrofloxacina

En Europa y Latinoamérica se ha utilizado enrofloxacina de manera metafiláctica en la mayoría de

las especies; en aves se aplica durante la primera semana de vida, reduciendo los problemas aso-
ciados con la inmunosupresión causada por el estrés o por vacunaciones, o bien durante la tercera
semana para combatir problemas respiratorios, pues según se cree a partir de éstos se encuentran
implicados los micoplasmas y Escherichia coli. Así, la combinación de la presión comercial por ha-
cer de la avicultura un negocio cada vez más rentable y la amplia disponibilidad de la enrofloxacina,
han hecho que se utilice este recurso antibacteriano de manera excesiva, con posibles consecuencias
desfavorables para la salud pública, dadas por la generación de cepas resistentes de microorga-
nismos zoonóticos (E. coli, Salmonella sp y Campylobacter sp) que pueden ser resistentes a otras
fluoroquinolonas análogas (ciprofloxacina, norfloxacina, etc.). En algunos países se ha ponderado el
peligro de que la generación de cepas resistentes cause una epidemia de infecciones resistentes de
consecuencias devastadoras para el hombre. En el mismo sentido, cabe mencionar que entre otras
razones, este temor ha hecho que se considere incongruente utilizar a la enrofloxacina de manera
“preventiva” mediante el uso de premezclas, práctica no prohibida en México y parte de Latinoamé-
rica, perto sí de manera explícita y estricta en Estados Unidos, Canadá y la Comunidad Europea.
La enrofloxacina pertenece a la tercera generación de quinolonas, entre sus características más im-
portantes destaca el hecho de que actúa de manera dependiente de la concentración, ejerciendo un
rápido efecto bactericida contra gramnegativas aerobias y micoplasmas, incluyendo algunas que son
resistentes a otros antibacterianos y a Q y FQ de primera y segunda generaciones.

Propiedades fisicoquímicas

La disociación constante define los grados de ionización de las FQ a diferentes pH, lo cual es im-
portante para definir la capacidad de absorción del TGI o cualquier membrana para la enrofloxacina.
La enrofloxacina puede encontrarse en cuatro formas: catión ácido, neutro no ionizado, zwitterion
intermedio, así como en ion básico, todos ellos dependiendo del pH al que se encuentren. A pH
bajos, tanto el grupo piperazinil como el carboxílico, se encuentran protonados, mientras a pH altos
ninguno de ellos se encuentra protonado. Se ha establecido que para cualquier Q y FQ, el pKa está
 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS 105

dado con base en el grupo carboxílico, siendo de 6.0 ± 0.3, independiente de la sustitución en la
posición siete. En el caso de la enrofloxacina el pKa para el grupo carboxilo en la posición tres es
de 5.94 ± 0.09 y para el grupo piperazinil en la posición siete es de 8.70 ± 0.44. En la figura 3.22
se representan las constantes de disociación de la enrofloxacina. La máxima solubilidad para la
enrofloxacina se logra a un pH de 5.02 y el mayor porcentaje de transferencia de fase acuosa a fase
orgánica se encuentra a un pH de 7.00.
Cuando el pH del medio está cercano a la neutralidad se favorece el ingreso de enrofloxacina
a las bacterias en forma de zwitterion a través de canales de porinas hidrofílicas, mientras que al
encontrarse en pH ácidos se halla en forma ionizada y no puede ingresar a la bacteria por difusión
ni por los canales de porinas. La enrofloxacina se inactiva poco en presencia de suero y otros fluidos
orgánicos; actúa independiente del tamaño del inóculo. La enrofloxacina penetra y alcanza concen-
traciones intracelulares muy elevadas, tanto en las células fagocíticas como en las no fagocíticas.

Farmacodinamia

Al igual que las demás fluoroquinolonas, la enrofloxacina actúa en directo sobre enzimas implicadas
en la replicación del ADN (topoisomerasa IV y ADN girasa). Se forma un complejo que provoca una
rotura irreparable en el ADN de lo cual se deriva su gran poder bactericida; a diferencia de las quino-
lonas no fluoradas actúa tanto en la subunidad A como en la B de la topoisomerasa II. Esta caracte-
rística le confiere una actividad a la cual las bacterias tienen menos mecanismos de resistencia. Puede
resumirse que la enrofloxacina actúa a dos niveles de la ADN-girasa y se considera que destruye a la

O
F COOH

Et * N N N pKa 7.52
pKa 7.11
kCN kNA
Neutro
O no ionizado O
F COOH F COO−
H
H MICROCONSTANTES
N Et * N N Ion
*N N DE DISOCIACIÓN N
Et básico
Catión
ácido O
kCZ k2A
F COO−
pKa 8.67
pKa 5.97
H N
*N N
Et
Zwitterion
K1 = kCN + kNA
MACROCONSTANTES DE LA DISOCIACIÓN 1/k = 1/k + 1/k
2 ZA CZ

Figura 3.22 Microconstantes y macroconstantes de disociación de la enrofloxacina.

106 Capítulo 3: FAMILIAS ANTIBIÓTICAS

Cuadro 3.22 Sensibilidades de diversas bacterias a enrofloxacina

CMI (μg/ml) Microorganismos
≥2 Campylobacter sp
≥1 Streptococcus sp, Enterococcus sp
≥0.4 Pseudomona sp, Staphylococcus sp
≥0.2 Proteus sp, E. coli, Mycoplasma sp, Chlamydia sp
≥0.1 Salmonella sp
≥0.05 Klebsiella sp
≥0.02 Pasteurella sp
≥0.01 Actinobacillus sp

bacteria por un efecto combinado de inhibición metabólica más destrucción del material genético y
aún de la misma ADN-girasa. En el cuadro 3.22 se presentan algunas CMI para la enrofloxacina.

Farmacocinética
Por vía oral, la enrofloxacina tiene una F cercana al 60% y una buena penetración a tejidos. Los
estudios farmacocinéticos han demostrado que las concentraciones de enrofloxacina en el suero y
en los tejidos se encuentran muy por arriba de los CMI de la mayoría de los microorganismos gram-
negativos, validando así su eficacia. Metabolizada sobre todo en el hígado, la enrofloxacina se con-
vierte a ciprofloxacina, fluoroquinolona utilizada sin discreción en humanos. In vivo e in vitro se ha
demostrado un efecto sinérgico de las actividades de ciprofloxacina y enrofloxacina. La excreción
renal es la mayor ruta de eliminación de la enrofloxacina y sus metabolitos, tanto por filtración como
por excreción tubular. Se podría mencionar que la ciprofloxacina es su principal metabolito activo, la
cual nunca logra concentraciones séricas mayores a 0.31 μg/ml. Algunos de sus metabolitos inactivos
o con baja actividad son: (I) congéneres de enrofloxacina 3-, 6- y 8-hidroxilato, los cuales poseen una
nula o muy baja actividad antibacteriana; (II) congéneres 5, 6- (o 6, 8-), 5, 8- y 7, 8- dihidroxilato, los
cuales sufren una transformación autoxidativa; (III) compuestos tipo-isatin, así como los derivados
del ácido antranílico, que tiene de forma clara una hendidura del anillo heterocíclico de la enrofloxa-
cina; y (IV) 1-etilpiperazino, el congéner amino-7, y desetilen-enrofloxacina, que representan tanto la
molécula de degradación como de eliminación del segmento piperazinilo.
La evaluación de la farmacocinética de enrofloxacina, después de inyección intravenosa de
10 mg/kg se ajusta de manera ideal a un modelo de dos compartimientos, en el que primero se
distribuye en órganos perfundidos y sangre (fase de distribución rápida), y después en tejidos. Sus
volúmenes aparentes de distribución son elevados (Vd = volumen de distribución en el estado esta-
ble, 2.43 l/kg y VdAUC = volumen de distribución área, 2.7 l/kg), lo que indica un eficiente reparto
de enrofloxacina fuera del plasma. La vida media de eliminación (T1/2 β), observada en aves, fluctúa
entre 4.05 y 10 horas, lo que garantiza concentraciones tisulares importantes, al menos por 24 horas.
Los valores tan prolongados de la T1/2 β en aves se atribuyen al bajo grado de filtración glomerular