Glucólisis

TEMA 2 • La ruta glucolítica 11
Tema 2
La ruta glucolítica
CONTENIDOS
La ruta glucolítica. Rutas afluentes de la glucolítica.
La regulación de la glucólisis.
OBJETIVOS
1. Entender que la glucólisis es una vía catabólica
citoplasmática que permite obtener energía
mediante la transformación de una molécula de
glucosa en dos de piruvato.
2. Conocer cada una de las diez etapas catalizadas
enzimáticamente que constituyen la vía glucolítica.
3. Saber cuáles son las reacciones irreversibles
específicas de la glucólisis y la regulación de las
enzimas que las catalizan.
4. Comprender el metabolismo de otras hexosas
distintas a la glucosa y su punto de entrada en la
glucólisis.
Copyright © 2017. Editorial Tébar Flores. All rights reserved.
© Editorial Tébar Flores. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial

Teijón, Rivera, José María, and Gaitán, María Dolores Blanco. <i>Fundamentos de bioquímica metabólica (4a. ed.)</i>, Editorial Tébar Flores, 2017. ProQuest Ebook Central,
http://ebookcentral.proquest.com/lib/bibliouaosp/detail.action?docID=5513803.
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12 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA ESTRUCTURAL
INTRODUCCIÓN
La glucólisis o glucolisis (hidrólisis de azúcar) es el proceso citoplasmá-

La glucólisis es una ruta tico por el que los organismos escinden la glucosa en ácido pirúvico
catabólica de glucosa que en ausencia de oxígeno molecular con el propósito de obtener energía.
permite obtener energía Otros hidratos de carbono utilizan esta ruta para degradarse por eso se
metabólica y conduce a la denomina también la ruta central del metabolismo de carbohidratos o la
formación de piruvato. Se ruta de Embden-Meyerhof. El destino metabólico del piruvato generado
produce en el citoplasma en la glucólisis dependerá de la situación metabólica de la célula, puede
de todas las células, en oxidarse completamente tras su transporte al interior mitocondrial o bien
ausencia de oxígeno. puede sufrir fermentación láctica en el citoplasma. Hay otros tipos de
fermentación en las que el producto final no es el ácido láctico, como las
fermentaciones alcohólicas o acética.
Los hidratos de carbono constituyen la principal fuente de energía en la
dieta humana (aproximadamente el 47%) y la mayor parte corresponde
a polisacáridos como glucógeno y almidón, el resto a la glucosa y disa-
cáridos como lactosa, sacarosa y maltosa.
LA RUTA GLUCOLÍTICA
Los carbohidratos de la dieta son digeridos y absorbidos en el intestino

delgado pasando por vía portal a la sangre. En un período de 30-60
minutos después de la comida se alcanza en sangre, generalmente, un
nivel máximo de 130 mg/dl (7,2 mol/L) que disminuye a las dos o dos
horas y media a 70-90 mg/dl. Por la sangre la glucosa llega al hígado,
donde se metaboliza más del 60%. En condiciones normales el híga-
do contiene poca glucosa libre, ya que bien la convierte en glucógeno
tras su fosforilación a glucosa 6-fosfato, que como es impermeable a la
membrana plasmática la mantiene retenida en la célula de forma equi-
valente a lo que sucede en el tejido muscular, o bien la cataboliza para
obtener energía.
En los tejidos, como el hígado y el tejido muscular, la glucosa entra en
la célula por medio de proteínas transportadoras y se degrada mediante
una serie de intermediarios fosforilados que constituyen la ruta glucolíti-
ca o ruta de Embden-Meyerhof. En la ruta glucolítica se pueden conside-
rar dos etapas. La primera etapa sirve de preparación y en ella diferentes
hexosas pueden entrar mediante fosforilación a expensas de ATP. Estos
compuestos se convierten en fructosa 1,6-bisfosfato que se escinde para
dar dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído 3-fosfato (G-3P).

Fosforilación de la glucosa. Es la primera reacción de la primera etapa
y en ella la glucosa se fosforila a glucosa 6-fosfato a expensas de ATP.
Esta reacción, que es irreversible en condiciones intracelulares, está cata-
lizada por la hexoquinasa:
2–
CH2OH CH2OPO3
O Hexoquinasa (HK) O
OH + ATP OH + ADP + H+
HO OH Mg2+ HO OH
OH OH
Glucosa Glucosa-6-Fosfato
6G0´ = - 4,0 kcal/mol

La hexoquinasa cataliza también la fosforilación de otras hexosas como

fructosa y manosa. La enzima requiere iones Mg2+ que se combinan con La hexoquinasa (HK) ca-
ATP para formar el verdadero sustrato Mg2+-ATP2-. taliza la primera reacción
irreversible de la glucólisis
Se conocen cuatro isoenzimas distintas de hexoquinasa (tabla 2.1). Las y permite fosforilar la glu-
isoenzimas I, II y III están constituidas por una única cadena polipeptídica cosa para evitar su salida
de 100 kDa; la HKI abunda en cerebro, y la HKII en músculo esquelético. de la célula. La isoenzima
La isoenzima IV se denomina glucoquinasa (GK), está formada por una hepática se denomina
cadena peptídica de 50 kDa y se encuentra en forma de monómero o glucoquinasa (GK) y sus
de dímero; esta isoenzima es característica del hígado. Las isoenzimas características cinéticas
HK I a III se caracterizan por una cinética hiperbólica (figura 2.1), su KM son diferentes.
por la glucosa es de 0,1 mM y se inhiben al elevarse la concentración de
glucosa-6P, el producto de la reacción. Sin embargo, la isoenzima IV, glu-
coquinasa, se caracteriza por una cinética sigmoide, su KM por la glucosa
es de 5 mM y no se inhibe por el producto de la reacción. Cuando el nivel
de glucosa en sangre es elevado, por ejemplo después de la ingesta de
alimentos, la concentración de glucosa en el hepatocito es alta y enton-
ces la GK fosforila la glucosa para que pueda incorporarse a la ruta de
biosíntesis de glucógeno.
Tabla 2.1. Distribución tisular de las isoenzimas de hexoquinasa.
Hexoquinasa (HK) Tejido

I Cerebro, adrenales, tejido adiposo, intestino, riñón, hígado,
pulmón, eritrocitos, placenta, piel, testículo, timo
II Músculo esquelético, adrenales, tejido adiposo, corazón, pul-

món, testículo, timo, placenta
III Hígado, pulmón
IV Hígado, células E-pancreáticas
HK
Actividad enzimática
GK
[glucosa]
◗ Figura 2.1. Representación esquemática de la cinética hiperbólica de hexoqui-

nasa (HK) y la cinética sigmoide de glucoquinasa (GK).

Isomerización de la glucosa 6-fosfato. La conversión de glucosa 6-fos-

fato a fructosa 6-fosfato está catalizada por la fosfoglucosa isomerasa:
O H
C
O CH2OH
2–
CH2OPO3 Fosfoglucosa H C OH Fosfoglucosa C Fosfoglucosa
H isomerasa isomerasa isomerasa 2–
O3POH2C
O H HO C H HO C H O CH2OH
H
OH H H HO
H C OH H C OH
HO OH H OH
H OH H C OH H C OH HO H
Glucosa-6-fosfato CH2OPO32– CH2OPO32– Fructosa-6-fosfato
La reacción transcurre rápidamente en ambas direcciones debido a su

pequeña variación de energía libre (ΔG0’ = 0,4 kcal/mol).
Fosforilación de fructosa 6-fosfato. Es la segunda reacción de fosfo-
rilación, en la que participa otra molécula de ATP y está catalizada por la
fosfofructoquinasa-1 (PFK-1).
Fosfofructoquinasa-1
2–
O3POH2C CH2OH (PFK-1) 2–
O3POH2C CH2OPO32–
O O
+ ATP + ADP + H+
HO HO
OH Mg2+ OH
OH OH
Fructosa-6-fosfato Fructosa-1,6-bisfosfato
0´
6G = - 5,3 kcal/mol
La fosforilación de la fructosa 6-fosfato es una reacción esencialmente

La fosfofructoquinasa 1 irreversible como corresponde al valor de ΔG y es un punto clave en la
(PFK-1) cataliza la reacción ruta glucolítica. La fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) es una enzima regulado-
limitante de la glucólisis. ra alostérica, es un tetrámero de masa molecular 340 kDa (figura 2.2). El
Su actividad está contro- nivel energético de la célula controla la actividad de la enzima; un nivel
lada alostéricamente por alto de ATP hace que este compuesto actúe como efector alostérico ne-
ATP, cuyos niveles indican gativo y disminuya la afinidad de la PFK-1 por la fructosa-6-fosfato; el
el estado energético de la incremento de AMP disminuye el efecto de inhibición del ATP, de hecho,
célula. La fructosa 2,6-bis- la actividad de la enzima aumenta cuando disminuye la relación ATP/
fosfato es un efector alos- AMP, es decir, cuando la carga energética de la célula es baja, la glucólisis
térico positivo esencial en se estimula. Además, en hígado, la elevación del nivel de citrato aumenta
el control de la actividad el efecto inhibitorio del ATP. Un aumento de la [H+] (disminución del pH)
de la PFK-1 hepática. también inhibe la actividad de la enzima al aumentar el efecto inhibitorio
del ATP. El pH cae cuando el músculo funciona de forma anaeróbica, al
producir cantidades excesivas de ácido láctico. De esta forma se protege
al músculo de la lesión que resultaría de la acumulación de un exceso
de ácido láctico. La fructosa 2,6-bisfosfato (F-2,6-BP), en hígado, es el
principal efector alostérico positivo, imprescindible para que la enzima
sea activa; su concentración se regula en función de los niveles de hor-
monas (insulina/glucagón) como respuesta a la concentración de glu-
cosa en sangre. Si disminuye la concentración de glucosa en sangre, se

libera glucagón del páncreas y en el hígado conduce a un descenso de

F-2,6-BP, por lo que se inhibe la PFK-1 y no se consume glucosa en la glu-
cólisis hepática, contribuyendo de esta forma a evitar un mayor descenso
de la glucosa sanguínea.
A)
Sitios catalíticos
Sitios
alostéricos
Sitios catalíticos
B)
[ATP] baja
Velocidad de reacción
[ATP] alta
[Fructosa 6-fosfato]
◗ Figura 2.2. A) Estructura tetraédrica de la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1). B) Control

alostérico de la actividad de la fosfofructoquinasa-1 por los niveles de ATP.
Escisión de fructosa 1,6-bisfosfato. Esta reacción es catalizada por la

aldolasa. Aunque tiene un ΔG0’ muy positivo (ΔG0’ = 5,73 kcal/mol), en
condiciones fisiológicas la reacción transcurre hacia la formación de las
triosas fosfato.

O CH2OPO32–
C
HO C H
O CH2OPO32– H
C Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
HO C H Aldolasa
+
H C OH
H O
H C OH
C
CH2OPO32–
H C OH
Fructosa-1,6-bifosfato
CH2OPO32–
Gliceraldehído-3-fosfato (G3P)
Como decíamos, en condiciones fisiológicas normales la reacción evolu-

ciona hacia la formacion de las triosas fosfato porque el gliceraldehido
3-fosfato desaparece rápidamente, al seguir metabolizándose en la ruta
glucolítica (figura 2.3).
Glucosa
ATP
Hexoquinasa
ADP
Glucosa 6-fosfato
Fosfoglucosa
isomerasa
Fructosa 6-fosfato
ATP
Fosfofructoquinasa 1
(PFK-1)
ADP
Fructosa 1,6-bisfosfato
◗ Figura 2.3. Primera etapa de la Aldolasa

glucólisis: formación de fructo-
sa-1,6-bisfosfato y escisión en dos DHAP Gliceraldehído-3P
triosas fosfato, con consumo de Triosafosfato
isomerasa
dos moléculas de ATP.
Interconversión de las triosas fosfato. Puesto que únicamente el

gliceraldehído 3-fosfato es metabolizado en la glucólisis, toda la dihi-
droxiacetona fosfato se transforma en gliceraldehído 3-fosfato mediante
la enzima triosafosfato isomerasa.
H H O
Triosafosfato
H C
isomerasa
C OH
O C H C OH
2–
CH2OPO 3 CH2OPO32–
Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) Gliceraldehído-3-fosfato

La segunda etapa de la glucólisis (figura 2.4) incluye las reacciones

de óxido-reducción y aquellas de fosforilación en las que se genera ATP.
Puesto que, como hemos visto, una molécula de glucosa se escinde en
dos de gliceraldehído 3-fosfato, que siguen la misma ruta, considerare-
mos solo una molécula.
DHAP Gliceraldehído-3P
Trisofosfato
isomerasa
Gliceraldehído-3P DH Pi, NAD+
NADH
1,3-Bisfosfoglicerato
ADP
Fosfoglicerato quinasa
ATP
3-Fosfoglicerato
Fosfoglicerato mutasa
2x
2-Fosfoglicerato
H2O
Enolasa
Fosfoenolpiruvato
ADP
◗ Figura 2.4. Segunda etapa de
Piruvato quinasa (PK) la glucólisis. Por cada glucosa se
ATP generan dos moléculas de glice-
Piruvato raldehído 3-fosfato, a partir de las
que se obtiene ATP.
Oxidación del gliceraldehído 3-fosfato. Esta reacción está catalizada

por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa que requiere como coen- La reacción catalizada por
zima NAD+. Ésta es una de las reacciones más importantes de la secuen- la gliceraldehído 3-fos-
cia glucolítica, puesto que se conserva la energía de oxidación del grupo fato deshidrogenasa es
aldehído del gliceraldehído 3-fosfato en la forma de un compuesto rico una fosforilación oxida-
en energía como es el 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG); en el curso de la tiva en la que se genera
reacción se forma un enlace acilfosfato, que es un anhídrido mixto de 1,3-bisfosfoglicerato, un

ácido fosfórico y ácido carbonílico. compuesto con un enlace
acilfosfato con un eleva-
do potencial de transfe-
Acilfosfato: anhídrido rencia de grupo fosforilo,
mixto de ácido fosfórico
Aldehído y ácido carbonílico y una molécula de NADH.
2–
H O O3PO O
C Gliceraldehído 3-fosfato C
deshidrogenasa (G3P-DH)
H C +
OH + NAD + Pi H C OH + NADH + H+
CH2OPO32– CH2OPO32–
Gliceraldehído-3-fosfato 1,3-Bisfosfoglicerato
(G3P) (1,3-BPG)

Transferencia del fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato. El 1,3-bisfofogli-

cerato (1,3-BPG) transfiere el fosfato al ADP en una reacción catalizada
por la enzima fosfoglicerato quinasa. Esta es la primera reacción glucolí-
tica en que se forma ATP y, aunque este proceso requiere 7,3 kcal/mol,
la reacción global es exergónica (ΔG0’ = –4,5 kcal/mol) porque el
1,3-bisfoglicerato es un componente muy rico en energía y su hidrólisis
aporta suficiente energía (ΔG0’ = –11,8 kcal/mol) para la síntesis de ATP.
–
O OPO32– O O
Fosfoglicerato
C quinasa C
+
H C OH + ADP + H H C OH + ATP
2+
CH2OPO 2–
3
Mg CH2OPO32–
1,3-Bisfosfoglicerato (1,3-BPG) 3-Fosfoglicerato
Isomerización del 3-fosfoglicerato. Esta reacción está catalizada por

la fosfoglicerato mutasa, en este caso se trata de una reacción reversible
(ΔG0’ = 1,06 kcal/mol).
– –
O O Fosfoglicerato O O
C mutasa C
H C OH H C OPO32–
H C OPO32– H C OH
H H
3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato
Deshidratación de 2-fosfoglicerato. Esta es la segunda reacción de

la secuencia glucolítica en la que se genera un enlace fosfato rico en
energía, el enlace enolfosfato del fosfoenolpiruvato (PEP); la enzima que
cataliza la reacción es la enolasa que requiere Mg2+ para su actividad.
–
O O O
C Enolasa –
H2O C OPO32–
O
H C OPO32– C
H C OH C
2+
Mg H H
H
2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato (PEP)
Transferencia del fosfato del fosfoenolpiruvato. El fosfato rico en

energía del fosfoenolpiruvato es transferido al ADP por la piruvato qui-
nasa (PK). Es una reacción irreversible (ΔG0’ = –4 Kcal/mol). La piruvato
quinasa (PK) es un tetrámero de subunidades iguales de 57 kDa, con
dos isoenzimas, una hepática (isoenzima L) y otra de músculo y cerebro

(isoenzima M). La actividad de ambas isoenzimas está controlada por el

nivel energético de la célula, cuando los niveles de ATP son elevados, La piruvato quinasa (PK)
este compuesto actúa como un efector alostérico negativo inhibiendo cataliza la tercera reacción
a la enzima; la enzima también se inhibe por concentraciones altas de irreversible de la glucóli-
alanina; mientras que la fructosa 1,6-bisfosfato, producto de la reacción sis. Su actividad depende
catalizada por la PFK-1, actúa como efector alostérico positivo. Además, del nivel energético de
la actividad de la isoenzima hepática está controlada por fosforilación/ la célula, y la isoenzima
defosforilación, dependiente de los niveles de glucagón/insulina; la fos- hepática está regulada,
forilación de la PK L disminuye su actividad, lo que sucede cuando dis- además, por fosforilación
minuye el nivel de glucosa en sangre y, como consecuencia, el páncreas reversible.
libera glucagón; de esta forma disminuye el consumo de glucosa por el
hepatocito.
Piruvato quinasa (PK)

O
– ADP O
C + H+ ATP –
O OPO32–
C O
C O
C
C Mg2+ CH3
H H
Fosfoenolpiruvato (PEP) Piruvato
La reacción global de la transformación de glucosa en piruvato es:
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+

2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H20
Como consecuencia de la glucólisis se generan 2 ATP netos y 2 NADH,

además de 2 moléculas de piruvato. El NADH citoplasmático que se ha
generado puede permanecer en el citoplasma, donde puede ser utiliza-
do en la reducción del piruvato a lactato, o bien puede pasar al interior
mitocondrial mediante las lanzaderas, y allí incorporarse a la cadena de
transporte electrónico para, finalmente, producir más ATP.
Además de generar energía, la glucólisis proporciona compuestos para
biosíntesis. Algunos intermediarios de la vía glucolítica pueden ser utili-
zados para biosíntesis de otros compuestos. Así, por ejemplo, la glucosa
6-fosfato puede utilizarse para la biosíntesis de glucógeno o bien incor-
porarse a la vía de las pentosas fosfato para formar ribosa (figura 2.5).
RUTAS AFLUENTES DE LA GLUCOLÍTICA
Además de la glucosa, otros carbohidratos entran en la ruta glucolítica

para ser degradados (figura 2.6). La glucosa de los polisacáridos glucó-
geno y almidón entran en la ruta a través de enzimas que degradan las
cadenas unitariamente y mediante procesos perfectamente regulados.
Los disacáridos maltosa, lactosa y sacarosa no se encuentran en la sangre
de los organismos superiores. Cuando se ingieren con la dieta son hidro-
lizados enzimáticamente en el intestino delgado en sus componentes
hexosas antes de pasar por vía portal al torrente sanguíneo.

Glucosa
Síntesis de glucógeno
Glucosa-6P
vía pentosas fosfato
Glucolípidos
Fructosa-6P Aminoazúcares
glucoproteínas
Fructosa-1.6BP
Gliceraldehído-3P DHA-P Glicerol-3P Lípidos
1,3-bisfosfoglicerato 2,3-bisfosfoglicerato
3-fosfoglicerato Serina
2-fosfoglicerato
Aminoácidos aromáticos
Fosfoenolpiruvato
Aspartato Pirimidinas
Asparagina
◗ Figura 2.5. Principales destinos Piruvato Alanina

alternativos de los intermediarios
glucolíticos en rutas biosintéticas.
La manosa, al igual que la glucosa, es fosforilada en el hígado por la

La manosa se incorpora a hexoquinasa (HK) y, posteriormente, la manosa 6-fosfato se isomeriza
la glucólisis tras su trans- a fructosa 6-fosfato por la fosfomanosa isomerasa, y de esta forma se
formación, catalizada en- incorpora a la vía glucolítica.
zimáticamente, en fructo-
sa 6-fosfato. HK
Manosa + ATP Manosa 6-fosfato + ADP
Mg2+
Fosfomanosa
isomerasa
Manosa 6-fosfato Fructosa 6-fosfato
La fructosa se transforma
en fructosa 6-fosfato por
acción de la hexoquina- La fructosa se transforma en fructosa 6-fosfato por acción de la hexo-
sa en el tejido adiposo, quinasa en el tejido adiposo, y así se incorpora a la glucólisis (figura 2.7).
mientras que en el hígado Sin embargo, en el hígado la fructosa sigue la vía de la fructoquinasa,
sigue la vía de la fructo- transformándose finalmente en gliceraldehído 3-fosfato. En el hígado la
quinasa, transformándose concentración de glucosa es muy superior a la de fructosa, y la hexoqui-
finalmente en gliceralde- nasa tiene mayor afinidad por la glucosa que por la fructosa, por ello en el
hído 3-fosfato, así se in- hígado la fructosa es el sustrato de la fructoquinasa. En el tejido adiposo la
corpora a la glucólisis. vía de las pentosas fosfato es muy activa, por lo que los niveles de fructosa
son mayores que los de glucosa, y la fructosa puede ser sustrato de la HK.

POLISACÁRIDO MONOSACÁRIDO INTERMEDIARIO

O DISACÁRIDO
Almidón
Glucógeno
Galactosa G1P
Lactosa
Glucosa G6P
Maltosa
Manosa F6P
Sacarosa
Tejido adiposo,
músculos
Fructosa
Hígado
G3P
◗ Figura 2.6. Entrada de monosa-

cáridos distintos de la glucosa en la
Piruvato vía glucolítica. Las flechas puntea-
das indican el proceso de glucólisis.
TEJIDO ADIPOSO
HÍGADO
MÚSCULOS
Fructoquinasa
Fructosa Fructosa-1-fosfato
ATP ADP Fructosa-1-

fosfato
ATP aldolasa
Hexoquinasa Dihidroxi-
Gliceraldehído acetonafosfato
ADP
ATP Triosa
Triosa fosfato
Fructosa-6-fosfato quinasa isomerasa
ADP
◗ Figura 2.7. Entrada de fructosa

GLUCÓLISIS Gliceraldehído-3-fosfato
en la glucólisis. Las flechas puntea-
das indican el proceso de glucólisis.

La galactosa, procedente de la ingesta de leche, una vez que penetra en

La galactosa, proceden- el citoplasma celular se convierte en glucosa 6-fosfato en cuatro etapas
te de la ingesta de leche, mediante la vía de la galactoquinasa (figura 2.8). En esta vía no hay un
una vez que penetra en el consumo neto de UDP-glucosa, ya que puede regenerarse a partir de
citoplasma celular se con- UDP-galactosa por la UDP-galactosa 4-epimerasa. La reacción reversible
vierte en glucosa 6-fos- catalizada por esta epimerasa es esencial para la síntesis de residuos ga-
fato en cuatro etapas, lactosilos en oligosacáridos complejos y en glicoproteínas. La deficiencia
mediante la vía de la ga- de glactosa-1-fosfato uridilato transferasa produce galactosemia, una en-
lactoquinasa, incorporán- fermedad grave que se hereda con carácter autosómico recesivo y que
dose así a la glucólisis. conduce al acúmulo de galactosa-1P, y con ello se elevan los niveles de
galactosa en sangre y orina, así como de sustancias tóxicas; se producen
vómitos y diarreas en los niños cuando consumen leche, se genera un
aumento del hígado, ictericia y retraso mental. El tratamiento consiste en
eliminar la leche de la dieta.
Galactoquinasa
Galactosa Glucosa-1-fosfato UDP-glucosa
ATP ADP Galactosa-1-fosfato UDP-galactosa

urilidato-transferasa 4-epimerasa
Glucosa-6-fosfato Galactosa-1-fosfato UDP-galactosa

Fosfoglucomutasa
GLUCÓLISIS
◗ Figura 2.8. Entrada de galactosa en la glucólisis.
LA REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
La ruta glucolítica tiene como función no solo generar ATP, sino sumi-
nistrar compuestos para reacciones biosintéticas, por lo que la velocidad
de transformación de glucosa en piruvato está regulada para cubrir la
necesidad energética y de metabolitos de la célula.
En la glucólisis existen tres reacciones prácticamente irreversibles que son
los principales puntos de control de la vía, y corresponden a las reac-
ciones catalizadas por hexoquinasa (HK), fosfofructoquinasa 1 (PFK-1)
y piruvato quinasa (PK). La actividad enzimática de estas tres enzimas
está regulada por la unión reversible de efectores alostéricos y, en el caso
de la PK, por modificación covalente reversible. Además, la cantidad de

estas enzimas está controlada a nivel transcripcional.
Aunque la hexoquinasa (HK) es la enzima que cataliza la primera reac-
ción irreversible de la glucólisis, no es la enzima que controla el flujo a
través de la vía metabólica; esto es así porque la glucosa 6-fosfato puede
tener otros destinos metabólicos, incorporándose a la biosíntesis de glu-
cógeno o bien oxidándose en la vía de las pentosas fosfato. Mientras que
las isoenzimas I, II y III se inhiben por niveles elevados de glucosa 6-fosfa-
to (lo que sucede si está inhibida la fosfofructoquinasa 1), no sucede así
con la isoenzima IV o glucoquinasa, ya que la función de esta isoenzima
hepática es proporcionar glucosa 6-fosfato para la biosíntesis de glucó-
geno hepático, de tal manera que si los niveles de glucosa no son sufi-
cientemente elevados, la glucosa será utilizada por músculo esquelético

y cerebro y no se almacenará en forma de glucógeno en hígado. La

actividad de la glucoquinasa (GK) está regulada por translocación de la
enzima entre el citoplasma y el núcleo (figura 2.9), donde se une a una
proteína reguladora (PR) que inhibe completamente la enzima; la eleva-
ción de los niveles de glucosa en citoplasma hacen que se promueva la
translocación de la GK al citoplasma y con ello su actividad, mientras que
la fructosa 6-fosfato, cuyos niveles se elevan al inhibirse la fosfofructo-
quinasa 1 (PFK-1), actúa estimulando la translocación de la GK al núcleo
y con ello disminuye la enzima activo.
Glucosa
Mem
bra
na
Glut-2 pla
sm
+
át
ic
Glucosa
a
GK
activa
Glucosa 6-P
GK - PR
inactiva
Fructosa 6-P
NÚCLEO
+
Piruvato
◗ Figura 2.9. Regulación de la glu-
coquinasa por translocación entre
el citoplasma y el núcleo. PR: pro-
teína reguladora.
La fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) cataliza la segunda reacción práctica-

mente irreversible de la glucólisis y es la enzima limitante, reguladora La fructosa 2,6-bisfosfato
del flujo a través de la vía. La actividad de la enzima está regulada por es un efector alostérico
efectores alostéricos que indican el nivel energético de la célula; cuando positivo esencial para la
aumenta el nivel ATP, indicando que las necesidades energéticas están actividad de la fosfofruc-
cubiertas, el nucleótido se une al centro alostérico de la enzima y ejerce toquinasa 1 (PFK-1) hepá-
como efector alostérico negativo, disminuyendo la afinidad de la enzima tica. La concentración de
por la fructosa 6-fosfato. Como se ha indicado anteriormente, cuando la este metabolito está con-
trolada hormonalmente a
carga energética de la célula es baja (disminuye la relación ATP/AMP), el

AMP contrarresta la acción inhibitoria del ATP y se estimula la glucólisis. través de la fosforilación
En el músculo esquelético, la elevación de la concentración de protones reversible de la enzima
(caída del pH) hace que se inhiba la actividad de la enzima. Asimismo, bifuncional, y depende
un incremento de la concentración de citrato, que sería indicativo de de los niveles de glucosa
disponibilidad de intermediarios para reacciones biosintéticas, conduce a en sangre.
la inhibición de la enzima potenciando la acción inhibitoria del ATP.
En hígado, el principal regulador de la actividad de la PFK-1 es la
E-D-fructosa-2,6-bisfosfato (F-2,6BP), un potente activador de la enzi-
ma. La F-2,6BP es un efector alostérico positivo de la PFK-1 hepática, que
aumenta la afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato, disminuyen-
do el efecto inhibitorio del ATP. Los niveles de F-2,6BP están controlados
enzimáticamente por una enzima bifuncional que actúa como quinasa

(actividad fosfofructoquinasa 2; PFK-2) o como fosfatasa (actividad fruc-

tosa bisfosfatasa 2; FBasa-2) en función de que su residuo de Ser en
posición 32 esté libre o fosforilado (figura 2.10). Cuando los niveles de
glucosa en sangre descienden, se libera glucagón del páncreas y esta
hormona se une a sus receptores en el hepatocito, desencadenando una
cascada de señalización que conduce a la activación de la proteína qui-
nasa A (PKA) que fosforila la Ser32 de la enzima bifuncional, por lo que
se activa la actividad FBPasa-2 y disminuye el nivel de F-2,6BP, y con ello
se inhibe la PFK-1 de la vía glucolítica. De esta forma se evita que el híga-
do utilice la glucosa para obtener energía por la vía glucolítica.
PFK-2
Fructosa 6-fosfato Fructosa 2,6-bisfosfato
FBPasa-2
470 aminoácidos
H3N+- Quinasa Fosfatasa -COO– PFK-2/FBPasa-2
-
Ser-OH Glucagón/Adrenalina
(32)
PKA
H3N+- Quinasa -COO– H3N+- Fosfatasa -COO–
-
Ser-OH PP1 Ser-O-P
PFK-2 FBPasa-2
Fructosa Fructosa Insulina Fructosa Fructosa
6-fosfato 2,6-bisfosfato 6-fosfato 2,6-bisfosfato
+ PFK-1 – PFK-1
+ Glucólisis – Glucólisis
Se consume glucosa No se consume glucosa
◗ Figura 2.10. Regulación de los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato por la enzima bifuncional (PFK-2/FBPasa-2) hepática.
PKA: proteína quinasa A; PP1: proteína fosfatasa 1.
La tercera etapa irreversible de la glucólisis es la catalizada por la piruvato

quinasa (PK). Las dos isoenzimas, hepática (L) y de músculo y cerebro

(M), presentan un control de su actividad por el nivel energético de la cé-
lula, el incremento del nivel de ATP intracelular hace que actúe como un
inhibidor alostérico de la PK; la alanina también inhibe alostéricamente a
la enzima, mientras que la fructosa 1,6-bisfosfato, que sólo se produce
si está activa la PFK-1, activa a la enzima. La isoenzima hepática (PK-L),
además, sufre un control por fosforilación reversible (figura 2.11). La
isoenzima fosforilada es inactiva, y esto se produce cuando descienden
los niveles de glucosa en sangre y se libera glucagón del páncreas, que
actúa uniéndose a sus receptores en el hepatocito y desencadena la acti-
vación de la PKA, que fosforila a la PK-L inactivándola, de esta forma se
evita la utilización de la glucosa por el hígado.

Pi
Nivel alto Nivel bajo
de glucosa de glucosa
sanguínea sanguínea
PK - Fosforilada
(menos activa)
H2O ADP
PP1 PKA
Insulina Glucagón
Pi ATP
PK - Defosforilada
(más activa)
◗ Figura 2.11. Regulación de la actividad de la isoenzima hepática de la piruvato quinasa (PK-L) por fosforilación reversible.
PKA: proteína quinasa A; PP1: proteína fosfatasa 1.
APLICACIONES CLÍNICAS
Diabetes mellitus y glucólisis

La insulina y el glucagón son dos hormonas esenciales en el control ho-
meostático del nivel de glucosa sanguínea. Normalmente después de
cada comida experimentamos un aumento de glucosa en sangre. Las
células E de los islotes de Langerhans del páncreas perciben estos ni-
veles de glucosa circulante y liberan insulina que disminuye el nivel de
glucemia principalmente estimulando el transporte activo de la glucosa
a través de las membranas celulares de los tejidos muscular y adiposo.
Esto es así porque la insulina se fija a una proteína receptora específica
de la membrana celular y facilita la entrada de glucosa. En la enferme-
dad de diabetes mellitus se produce un nivel insuficiente de insulina o
una hormona defectuosa con una afinidad disminuida por los centros
receptores. Debido a que la glucosa no puede ser captada por las células
de los diabéticos, una característica de estos enfermos es que el nivel de
glucosa en sangre permanece alto y esto va acompañado de una mayor
excreción de orina (poliuria) con una constante deshidratación. En la dia-
betes no hay un control de la lipasa, por lo que se produce una moviliza-
ción excesiva de ácidos grasos que llegan a acumularse en el hígado. La
ausencia de insulina favorece la glucogenólisis y la gluconeogénesis por

lo que el estado hiperglucémico se ve exacerbado. El organismo intenta
compensar la falta de glucosa intracelular aumentando su disponibilidad
mediante la gluconeogénesis, aun cuando haya un suministro adecuado
de carbohidratos. Como el organismo es incapaz de utilizar la glucosa
para obtener energía ésta debe ser obtenida de los lípidos. Los ácidos
grasos son movilizados y convertidos en acetil-CoA en el hígado, pero
este compuesto no puede ser oxidado a CO2 y H2O en el ciclo de Krebs
debido al inadecuado suministro de oxalacetato. Por ello, el acetil-CoA
es dirigido hacia la conversión de cuerpos cetónicos como ácido acetoa-
cético y E-hidroxibutírico. El tejido muscular puede utilizar los cuerpos
cetónicos para su metabolismo energético, pero generalmente su pro-
ducción es tan excesiva que hay una pérdida de estas sustancias por

vía pulmonar y renal. El acetoacetato se degrada fácilmente a acetona,

que es exhalada con el aliento. La excreción urinaria de acetoacetato y
E-hidroxibutirato produce pérdida de Na+, generándose un estado de
acidosis.
La administración de insulina revierte estos efectos, aunque se requiere
un ajuste de la dieta y una dosis de insulina adecuada.
RESUMEN
La glucólisis es un proceso citoplasmático para obtener energía de la

glucosa en ausencia de oxígeno. También permite la obtención de com-
puestos para reacciones biosintéticas. Tiene lugar en dos etapas y están
implicadas 10 reacciones catalizadas enzimáticamente. En la primera
etapa la glucosa es fosforilada con gasto de ATP y escindida en dos mo-
léculas de D-gliceraldehído 3-fosfato. Otras hexosas también se catabo-
lizan en la vía glucolítica mediante su transformación en intermediarios
de la primera etapa de esta vía. En la segunda etapa de la glucólisis el
D-gliceraldehído 3-fosfato sufre una fosforilación oxidativa para formar
un compuesto rico energéticamente a partir del cual se extrae energía
en forma de ATP en las reacciones sucesivas. En la ruta glucolítica se con-
sumen 2 ATP en la primera etapa y se forman 4 de ATP en la segunda,
por lo que el balance neto es la formación de 2 ATP, además de 2 NADH.
Existen en la ruta tres puntos de regulación catalizados enzimáticamente
por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa 1 y piruvato quinasa. La enzima
limitante de la velocidad de la vía es la fosfofructoquinasa-1.

AUTOEVALUACIÓN
1. Indicar cuál de las siguientes enzimas catali- c) La fructosa se transforma en gliceraldehí-
za una reacción irreversible específica de la do-3-fosfato por la vía de la fructoquinasa
glucólisis: en el tejido adiposo.
a) Aldolasa d) La mayor afinidad de la hexoquinasa por la
b) Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa glucosa que por la galactosa, determina que
c) Fosfoglicerato quinasa en hígado la galactosa se metabolice por la
d) Piruvato quinasa vía de la fructoquinasa.
2. El ATP es un efector alostérico negativo de 6. La fructosa 2,6-bisfosfato es un efector alos-

la enzima glucolítica: térico positivo de la enzima:
a) Hexoquinasa a) Piruvato quinasa
b) Glucoquinasa b) Fosfofructoquinasa 1
c) Fosfofructoquinasa 1 c) Fosfofructoquinasa 2
d) Enolasa d) Hexoquinasa
3. En la reacción catalizada por una de las si- 7. Indica el compuesto que tiene un enlace
guientes enzimas de la glucólisis se produce acilfosfato que le confiere un elevado poder
NADH: de transferencia de grupo fosforilo al ADP:
a) Piruvato quinasa a) Gliceraldehído 3-fosfato
b) Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa b) 1,3-bisfosfoglicerato
c) Fosfoglicerato quinasa c) 3-fosfoglicerato
d) Fosfoglicerato mutasa d) 2-fosfoglicerato
4. Señalar en cuál de las siguientes etapas de 8. La escisión de fructosa 1,6-bisfosfato en

la glucólisis catalizadas enzimáticamente se gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona
produce ATP: fosfato está catalizada por:
a) Hexoquinasa a) Aldolasa
b) Fosfofructoquinasa 1 b) Enolasa
c) Fosfoglicerato quinasa c) Triosa fosfato isomerasa
d) Fosfoglicerato mutasa d) Fosfoglicerato mutasa
5. Indique la afirmación falsa en relación a la

entrada en la glucólisis de monosacáridos
distintos a la glucosa:
a) La galactosa se transforma en glucosa 6-fos-
fato con la participación de UDP-glucosa.
b) Para la incorporación de la galactosa a la glu-
cólisis hacen falta cuatro enzimas, una de las
cuales es la UDP-galactosa 4-epimerasa.

WEBS Y LECTURAS RECOMENDADAS
Glycolysis: An overview. Virtual Cell Animation Collection.

[http://www.youtube.com/watch?v=8Kn6BVGqKd8]
Glycolysis: The reactions. Virtual Cell Animation Collection.
[http://www.youtube.com/watch?v=hDq1rhUkV-g]
Glycolysis. Jay Phelan, What is Life? A Guide to Biology.
[http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/cellularrespiration.html]
Glycolysis. Wiley.
[http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz14/14-1.html]
Bar-Even, A.; Flamholz, A.; Noor, E; Milo, R. Rethinking glycolysis: on the biochemical logic of
metabolic pathways. Nature Chemical Biology. 2012, 8: 509–517. Doi:10.1038/nchembio.971.
Larion, M.; Miller, B.G. Homotropic allosteric regulation in monomeric mammalian glucokinase.
Archives of Biochemistry and Biophysics. 2012, 519: 103-111.
Schoeneberg, T.; Kloos, M.; Brueser, A. et ál. Structure and allosteric regulation of eukaryotic
6-phosphofructokinases. Biological Chemistry. 2013, 394: 977-993.
Rider, M.H.; Bertrand, L.; Vertommen, D. et ál. 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-
bisphosphatase: Head-to-head with a bifunctional enzyme that controls glycolysis. Biochemical
journal. 2004, 381: 561-579.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1922

fue otorgado conjuntamente a Archibald Vivian
Hill (Inglaterra, 1886-1977), por su descubrimiento
relacionado con la producción de calor en el músculo,
y a Otto Meyerhof (Alemania, 1884-EE.UU., 1951),
por su descubrimiento de la relación entre el consumo
de oxígeno y el metabolismo del ácido láctico en el
músculo.
Archibald Otto
Vivian Hill Meyerhof
Fotografías extraídas de la página web de los Premios Nobel.


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TEMA 2 • La ruta glucolítica 11

© Editorial Tébar Flores. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorial

La glucólisis o glucolisis (hidrólisis de azúcar) es el proceso citoplasmá-

Los carbohidratos de la dieta son digeridos y absorbidos en el intestino

dar dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído 3-fosfato (G-3P).

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La hexoquinasa cataliza también la fosforilación de otras hexosas como

Tabla 2.1. Distribución tisular de las isoenzimas de hexoquinasa.

Hexoquinasa (HK) Tejido

II Músculo esquelético, adrenales, tejido adiposo, corazón, pul-

III Hígado, pulmón

IV Hígado, células E-pancreáticas

◗ Figura 2.1. Representación esquemática de la cinética hiperbólica de hexoqui-

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Isomerización de la glucosa 6-fosfato. La conversión de glucosa 6-fos-

La reacción transcurre rápidamente en ambas direcciones debido a su

La fosforilación de la fructosa 6-fosfato es una reacción esencialmente

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libera glucagón del páncreas y en el hígado conduce a un descenso de

◗ Figura 2.2. A) Estructura tetraédrica de la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1). B) Control

Escisión de fructosa 1,6-bisfosfato. Esta reacción es catalizada por la

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Como decíamos, en condiciones ﬁsiológicas normales la reacción evolu-

◗ Figura 2.3. Primera etapa de la Aldolasa

Interconversión de las triosas fosfato. Puesto que únicamente el

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) Gliceraldehído-3-fosfato

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La segunda etapa de la glucólisis (ﬁgura 2.4) incluye las reacciones

Gliceraldehído-3P DH Pi, NAD+

Oxidación del gliceraldehído 3-fosfato. Esta reacción está catalizada

reacción se forma un enlace acilfosfato, que es un anhídrido mixto de 1,3-bisfosfoglicerato, un

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Transferencia del fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato. El 1,3-bisfofogli-

1,3-Bisfosfoglicerato (1,3-BPG) 3-Fosfoglicerato

Isomerización del 3-fosfoglicerato. Esta reacción está catalizada por

Deshidratación de 2-fosfoglicerato. Esta es la segunda reacción de

2-Fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato (PEP)

Transferencia del fosfato del fosfoenolpiruvato. El fosfato rico en

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(isoenzima M). La actividad de ambas isoenzimas está controlada por el

Piruvato quinasa (PK)

Fosfoenolpiruvato (PEP) Piruvato

La reacción global de la transformación de glucosa en piruvato es:

Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+

Como consecuencia de la glucólisis se generan 2 ATP netos y 2 NADH,

RUTAS AFLUENTES DE LA GLUCOLÍTICA

Además de la glucosa, otros carbohidratos entran en la ruta glucolítica

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Gliceraldehído-3P DHA-P Glicerol-3P Lípidos

◗ Figura 2.5. Principales destinos Piruvato Alanina

La manosa, al igual que la glucosa, es fosforilada en el hígado por la

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POLISACÁRIDO MONOSACÁRIDO INTERMEDIARIO

◗ Figura 2.6. Entrada de monosa-

ATP ADP Fructosa-1-

◗ Figura 2.7. Entrada de fructosa

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La galactosa, procedente de la ingesta de leche, una vez que penetra en

ATP ADP Galactosa-1-fosfato UDP-galactosa

Glucosa-6-fosfato Galactosa-1-fosfato UDP-galactosa

◗ Figura 2.8. Entrada de galactosa en la glucólisis.

de la PK, por modiﬁcación covalente reversible. Además, la cantidad de

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y cerebro y no se almacenará en forma de glucógeno en hígado. La