Notas de clase Tecnia 1.

Daniela Riveros
Introducción a los sistemas de dosificación farmacéutica
Christian Yarce correo:

Formas de dosificación farmacéuticas: toda aquella unidad de dosificación que se

administra en el organismo para tener un efecto farmacológico. Contienen
principio activo y excipientes.
Al inicio, todas las técnicas, eran empíricas y se transmitían de generación en
generación. Y los preparados tienen algo de artístico y farmaceutico, tecnológico.
 Transformación de principios activos: se realiza según las condiciones
fisiológicas, biológicas que permiten que los medicamentos sean más fáciles
de administrar a las personas. No es lo mismo una pasta para un niño que
para un adulto, o para una persona en coma. Se buscan opciones como
jarabe en el primer caso o intravenosa en el segundo.
 Categorías (necesidades) diseño de nuevos sistemas de administración,
desarrollo de nuevas metodologías, y estudio de variables sujeto/medio
ambiente (como afectan a las personas, al medio ambiente, las
interrelaciones entre medicamentos).
 Etapas para ese estudio de variables:
 1. Diseño tecnología f
2. Desarrrollo ---tecnologia f
3. Elaboración tecnología farmacéutica
4. Administración--- biofarmacia
5. Respuesta biofarmacia

 Farmacia galénica se encarga del proceso de desarrollar elaborar y

administrar los medicamentos.
Tecnologa farmacéutica:
Áreas:
1. Área de procesos
2. Área química
Definiciones básicas:
 API-principio activo o fármaco: es la sustancia responsable de la aparición de
un efecto farmacológico que permite cumplir con la finalidad deseada.
 Excipientes:
 Medicamento: producto que convenientemente administrado al organismo,
es capaz de prevenir, curar, disminuir o diagnosticar un estado patológico.
 Forma farmacéutica: sistema de dosificación que se ha diseñado en el
laboratorio y que se va a probar, aún no es un producto.
 Anteriormente las formas farmacéuticas se reducían a tinturas y elixires que
se ponían en alcohol. Ahora por disponibilidad de recursos se tiene el
principio activo aislado y se puede comprimir (volver a estado solido).
CLAVE estado de agregación es importante pq permite que el medicamento
pueda ser convenientemente administrado. No todas las personas o terapias
son aptas para un solo estado de agregación como el líquido, o el sólido. Con
múltiples formas de dosificación sí logro administrar el medicamento
convenientemente.
- Antes de diseñar una forma farmacéutica debo revisar el grupo etario, el tipo
de persona.
DIFERENCIAS CONCEPTOS:
-Principio activo: fuera del organismo. Como materia prima o dentro de la tableta
pero no se ha administrado
-Fármaco: cuando la tableta es administrada en el organismo. Aquí no se habla de
API porque la sustancia ya cumple una función en determinado sitio dentro del
organismo. El fármaco sufre el proceso de LADME. (liberación…)
-Droga: es el mismo fármaco, en inglés se usa “drug”, sin embargo, en la cultura
colombiana “droga” es sustancia ilícita. Por esta razón, los conceptos de API y
fármaco son los empleados.
-Medicamento: producto listo, convenientemente administrado, ya se han
estudiado las variables y son estandarizadas. Aprobado y registrado.
Resumido: las formas farmacéuticas sirven para adecuar o administrar
convenientemente el medicamento en las personas.
Direccionamiento del API dependiendo del lugar se debe usar las vías/ tipo de
administración
En la piel cambia el tipo de administración porque cambia de estructura y esta
condiciona la administración.
Cutánea: BUSCAR
Transdérmica:
Subcutánea: no atraviesa capas
Lugar de liberación: puede haber algo que afecte antes de llegar al lugar de liberación. Hace
referencia al proceso en donde el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del
api administrado. Aquí el fármaco se separa del excipiente.
Sitio de acción: lugar en donde interactúa el fármaco con alguna punto especifico del cuerpo.
Algunas veces estos dos coinciden, por ejemplo, en administración intracardiaca porque ahí es
el sitio de acción.
Lugar de administración: aquí se da el proceso inicial de la liberación del fármaco.

 Formas De dosificación según el lugar de administración.

Ejemplo: crema es la forma de dosificación semisólida que se aplica en piel y mucosas.
(así se lee la tabla)

Considera el estado
de agregación
(liquido…) de la
forma de
dosificación (jarabe,
capsula…)
PASTA NO sería
una crema
semisólida como la crema número 4 que se aplica a los niños, o la pasta dental.
(pasta=spaghetti).

Descubrir nuevos APIs tienen altos costos de investigación y no le da valor a todo

el proceso de elaboración previo. Por otro lado, hacer formas farmacéuticas es
tomar los APIs ya existentes y desarrollar técnicas instrumentales de
caracterización y convertir en formas de dosificación y medicamentos.
Pre-formulación:
Para hacer la forma farmacéutica se tiene en cuenta el proceso de pre-
formulación:
 Consideraciones previas:
evaluar aspectos
relevantes a considerar
cuando se piensa en el
desarrollo de una forma
farmacéutica.
Diferencia entre diseño y desarrollo:
Diseño: recolección de info y análisis de información para estructurar una
propuesta de forma farmacéutica. (analítica)
Desarrollo: contiene los procesos de elaboración previa y (es experimental),
pruebas de pH, fisicoquímicas, analíticas, cuantitativas… en este, encuentro la
formulación adecuada y las concentraciones que sirven para obtener una
respuesta en términos de la liberación del API.
Formulación: elaboro el primer prototipo de la forma farmacéutica. Aquí conozco
las concentraciones de excipiente, API para mezclar y elaboro la FF. (Forma
farmacéutica=FF)
Producción: escalo del nivel laboratorio a nivel industrial. Trabajo con
concentraciones mucho más grandes.
 Consideraciones biofarmacéuticas:
-Curva de biodisponibilidad: gráfica la concentración del fármaco en sangre
en función del tiempo.
-línea Verde: fase de absorción y liberación.
-En el segmento verde-rojo: fase de distribución del fármaco en sangre hacia
los órganos
-Fase de decaimiento-rojo: fase de eliminación de los órganos.
-Concentración mínima efectiva: a partir de aquí el cuerpo empieza a sentir
el efecto terapéutico/farmacológico. La concentración del fármaco en sangre
es suficiente para sentir el efecto.
-Duración del efecto terapéutico: tiempo entre esos dos puntos de la curva.
Tiempo que le toma al organismo alcanzar la CME en la fase de absorción y la
CME en la fase de eliminación. Para que el efecto dure más, la concentración
de fármaco debe mantenerse mas tiempo dentro de la ventana terapéutica.
-Concentración máxima tolerada o concentración mínima toxica: a partir de
esta concentración se empiezan a sentir efectos secundarios de la
medicación. (nauseas/dolor de cabeza, etc etc)
-ventana terapéutica: zona en donde hay efecto terapéutico. Zona entre la
CME y la CMT donde se da el efecto terapéutico. Por debajo no hay efecto
terapéutico y por encima tengo efectos adversos. Es el rango de
concentración en el cual se obtiene un efecto farmacológico adecuado. entre
más corta (resistencia a loratadina ejemplo), quiere decir que la ventana
terapéutica es menor y el efecto terapéutico es mas corto.
-Medicamentos digitálicos. Tienen que ver con medicamentos cardiacos, si se
pasa de la C tolerada hay infarto.
-biodisponibilidad se calcula tomando en cuenta el área bajo la curva del
fármaco en sangre en función del tiempo. Es la medida de la CANTIDAD y
VELOCIDAD con la que un principio activo llega a la sangre. Se calcula con una
integral.

Ejemplo de un mismo fármaco adiministrado por diferentes vías.

Tiempo máximo: donde esta la C máxima. La que tiene mayor tiempo
máximo es la rectal. El tiempo mximo de la intravenosa es de cero, es decir
que el fármaco se absorbe inmediatamente en la sangre, y en sangre es en
donde se cuantifica.
La biodisponibilidad es mayor en intravenosa.
  Consideraciones fisicoquímicas y farmacotécnicas:

Sesión 2

Excipientes en formas de dosificación:

Los excipientes son cualquier componente que se agrega intencionalmente a la formulación de
una forma farmacéutica, que es diferente al API
 LAS FORMAS FARMACEUTICAS se componen de dos partes: el principio activo que es el
compuesto químico que lleva la acción farmacológica; y los excipientes son cualquier
componente que se agrega intencionalmente a la formulación y que le confieren
ventajas y propiedades a la formulación.
 Los excipientes son necesarios porque cumplen funciones dentro del proceso, por
ejemplo, poner un excipiente que permite que solidos que son incompatibles se junten.
O uno que evite que se pegue en las paredes y evitar pérdidas.
COMPRIMIDOS se nombran de acuerdo con su forma.
1. Comprimidos de caras planas o tabletas
2. Suavemente biconvexa o grajeas
3. Fuertemente biconvexa o grajeas
4. Lenticular
 5. Píldoras también puede mencionarse como grajea.

Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria (una sola toma),
obtenidas por aplicar presión a una mezcla definida de solidos pulverulentos normalmente. Se
componen de alrededor de 12-10 componentes, los cuales tienen unas propiedades físicas
diferentes.
La tableteadora cuenta con los punzones que cuando comprimen el solido le dan una forma,
debido a que ellos tienen moldes y definen la forma del comprimido. De acuerdo con el
usuario/ paciente se decide qué tipo de forma solida se debe administrar, si es que se debe
hacerlo. También se debe evaluar la concentración, si la concentración es muy pequeña,
entonces la mezcla no debe ser muy grande para obtener tabletas de caras planas que suelen
ser muy grandes, sino que deberían de ser mucho más pequeñas tipo grajeas o píldoras
(miden 0,5 cm de diámetro).
Finalmente, se considera la tecnología que dispone el laboratorio, si es fabricante con buen
financiamiento no tiene problemas. Pero si no lo es, entonces no se tiene tanta libertad para
hacer los comprimidos.
En la forma de los comprimidos también se observa estrategias de mercadeo, las tabletas
generales siempre son de la misma forma y color, es decir blancas. Pero los comprimidos
comerciales pueden tener otra forma y color. Esto se ha generado para tener ventajas
competitivas ante los ojos del consumidor.
En términos de funcionalidad tienen su razón de ser, por ejemplo, la etapa de recubrimiento
exige que sea una tableta de forma esférica o semiesférica porque el material de
recubrimiento va alrededor del comprimido y debe distribuirse mejor, giran mejor. En tableta
de cara plana el proceso de recubrimiento se complica porque es difícil que esta gire.
También, en la parte industrial (tuberías, u otros), es más fácil manejar tabletas biconvexas
que las tabletas planas.
Cápsula es diferente a recubrimiento; las cápsulas son otra forma de dosificación, y el
recubrimiento se incorpora a los comprimidos sólido que han sido obtenidos por sistema de
compresión. Es una superficie liquida que protege y modula la liberación del principio activo,
es decir retrasarla o acelerarla. Solo aplica para los comprimidos. El recubrimiento no es un
solo excipiente, sino que son varios, es decir que es una formulación aparte. No todos los
comprimidos tienen un sistema de recubrimiento. Depende de las características del API, es
decir si se degrada con la luz, si le afecta la humedad, si se degrada por condiciones de
proceso, el recubrimiento mejora esto.

Cuando se tiene aproximadamente 10-12 excipientes en una formulación se debe pensar a

nivel químico en fuerzas intermoleculares. Qué fuerzas se podrían presentar dentro del
sistema. Esta determina la funcionalidad “biológica” de los componentes que hay ahí en la
formulación. El componente más importante es el API y todos los elementos que componen la
formulación.

 Cuando se habla de excipientes en solidos no se tiene la energía suficiente para que se

generen fuerzas intramoleculares como enlaces iónicos, covalentes y metálicos. Lo que
sí hay en las formulaciones son interacciones que llevan a generar fuerzas
INTERMOLECULARES, fuerzas que requieren energías mucho más bajas. Estas están
clasificadas en términos de energía de mayor a menor: ion-dipolo (más fuerte, pq es
muy similar al enlace ion-ion), después el enlace de hidrogeno, dipolo-dipolo y por
último fuerzas de dispersión de London (valores energéticos más bajos).
 Si se mira desde el punto de cuál es la fuerza intermolecular que más se genera sería la
dispersión de London ya que es la que requiere menos energía para que se dé.
Orden mayor a menor requerimiento de energía:
Iion-dipolo enlace de hidrogeno dipolo-dipolo dispersión de London.
Las fuerzas intermoleculares de las moléculas son imoirtantes para idefnticar las
interacciones de los compuestos con el agua. Entre mayor sea la interacción con el agua, se
favorece la solubilidad en el agua y se favorece la aplicación final del componente dentro
de la forma farmacéutica, ya que será incorporada en el organismo. Por lo que hay que
considerar también el pH del estómago, del tracto gastrointestinal y gastroesofágico por
donde pasa la forma farmacéutica. Clave pensar en medios acuosos y pHs cuando se tiene
un compuesto químico incorporado en una forma farmacéutica.
En la imagen se observa el estearato de magnesio, donde se identifica una zona polar
(cabeza) y zona apolar (cola). El estado de agregación del estearato es sólido. Por lo que si
el sistema es sólido y se ingiere (dentro del organismo) se disuelve y debe ser afín al agua.
Por la cola tan larga (apolar) domina el sistema. La parte polar interacciona con el dipolo
positivo del agua.

La cabeza del estearato interacciona con solo 2 moléculas de agua, mientras que varias
moléculas de agua rodean a la cadena larga de carbonos (apolar) pero no interactúa con
ella. Una fracción podría ser soluble (polar) pero es mínima. Entonces como no interactúa
con el agua no puede solubilizarse. Lo que se forma es Clatrato, lo cual es una forma sólida
rodeada de agua, pero no interactúa con ella, también puede ser una forma líquida que
no interactúe con el agua.
Ejemplo cuando se hace arroz y se pone aceite, se revuelve y las burbujas de aceite no se
disuelven, pero quedan rodeadas de agua, eso es la formación de un clatrato.
 Si el sistema se deja en reposo, las gotículas de aceite que estaban dispersas se atraen y se
vuelven una mancha de aceite grande (lo semejante busca lo semejante)
COALESCENCIA propiedad que les permite unirse.
Tabla de recomendación para los porcentajes de excipientes.

Estas concentraciones son las adecuadas para la formulación de comprimidos. Si el valor

que escojo no entra en los intervalos según el tipo de excipientes, la funcionalidad no va
a ser optima.
1. Diluentes aumenta tamaño del comprimido, disminuye la interacció de unos
componente con otros, mejora los flujos cuando el componente es esferico, es decir que
la mezcla se puede mover libremente dentro de un recipiente y que no esté estancado.
2. Absorbente sirve para retener vapores, humedad de agua, y que esta no este libre
para degradar por hidrolisis el API. Mantiene un estado seco. Algunos tienen función de
eglorescencia
3. Aglutinantes adhieren los solidos que se tienen en el sistema para formar una especie
de masa antes de comprimir. Es importante pq no se tienen los solidos por aparte sino
que se encuentran incorporados. Es un elemento de adhesión y le da propiedades de
plasticidad que permite que las formas farmacéuticas sean más resistentes a los
impactos mecánicos, y resistencia a perder solido. Ejemplo: la tiza pierde solido porque
el polvo se queda en los dedos, esto mismo puede pasar en una FF que no tenga sistema
de recubrimiento y puede perderse solido a esto se le llama friabilidad (perder
sólido).El aglitunante disminuye la perdida es decir la friabilidad.
 4. Disgregantes carbopol para hacer geles. Actúan de manera diferente con el agua. El
bicarbonato interactúa con el agua dando una rxn de liberación de CO2.
-El carbopol si se pone con el agua se hincha.
Estos procesos permiten que la tableta se rompa, a este proceso se le llama
desintegración y se debe lograr cuando la tableta entre en contacto con el medio
acuoso, es decir cuando está en el estómago. Lo que se quiere es que la tableta en el
estomago se fracture y se de la liberación en el organismo.

Variables críticas de calidad para tener en cuenta con la FF que se esté utilizando son
-tiempo de desintegración
-dureza
-friabilidad
-perfil de liberación o cantidad liberada.

Caso especial la celulosa microscristalina se encuentra como diluyente; los derivados de

celulosa somo aglutinantes y como disgregante.
La lactosa y varios componentes tiene diferentes referencias comerciales, ya que la forma
física del solido puede ser diferente debido a los procesos productivos. Estas formas son
determinantes en el desempeño de los componentes.
Un componente con forma amorfa, no tiene el mismo comportamiento entre sí sistema poli
disperso.
El otro es en forma de esferas, el cual tiene comportamiento similar, por la forma, la dureza, la
interacción con otra superficie no es tan grande.
En componente con forma amorfa la conservación del momentum no se mantiene, porque las
partículas se chocan entre sí. Hay más rozamiento. Con las formas esféricas ese momentum si
se mantiene. Se convierte en energía cinética.
Ejemplo de lápices y canicas.
El flujo movimiento de los solidos en los mezcladores, necesito que haya buen movimiento.
La forma esférica favorece el flujo.
Porosidad implica que hay espacios de aire, los cuales sirven para que cuando se realice la
compresión, los espacios de aire sean desplazados y fracturados y este proceso se dé de una
mejor manera. Y conseguir las tabletas de cara plana.
El aire es apolar, si tengo una partícula de un componente apolar y el cual es poroso, el aire
que habita en estos poros y que también es apolar tiene consecuencias como: si se pone en un
medio acuoso, la particula del excipiente apolar va a flotar. Es decir, no se disuelve en el agua.
Esto también puede representar un problema dependiendo de lo que yo quiera.

El aire es apolar por su composición nitrógeno ( 79 %), oxígeno ( 21 %), y otros ( %), estas
moléculas diatomicas, lineales, donde el cambio dipolar efectivo es cero es decir son apolares.
Las condiciones de moléculas polares es que no sean lineales, que tengan par de electrones
libres, y otros factores.
El Mentol, tiene actividad farmacológica la cual se mantiene aunque se use como excipiente, y
se presenta mucho en FF líquidas.
IMPORTANTE la forma física de los excipientes diluentes es mejor en forma esférica para
mejorar el flujo.

POLÍMEROS
Muchos de los excipientes son polímeros, los cuales son cadenas de monómeros.
Almidones, celulosa microcristalina, gomas, gelatinas, PVP, derivados de celulosa, almidón
modificado, alginatos (algunos), Carbopol.
Las características de polímeros son

- Tamaño molecular  n representa cuantas veces se repite la unidad monomérica. Si

tengo el polímero HPMC de n=1000 y n=80.000, el n de menor tamaño será más soluble
porque es más fácil que el agua lo disgregue, y el n de mayor tamaño será más viscoso.
- Grado de sustitución de la unidad monomérica  la unidad monomérica se le puede
cambiar los sustituyentes, dependiendo de ellos el funcionamiento y químicamente es
diferente, aunque siga siendo el mismo componente.
Taller 2 cómo selecciono la función del excipiente?
1. Tamaño de partícula. Los excipientes tienen una química donde hay algunas
funciones que se exaltan debido a la [] del excipiente y a la compañía con
otros de estos.
- La gelatina es más afín con el medio acuoso función de aglutinación.
- Ajustar la proporción de los componentes para que se ajuste a esos
componentes. (no debería haber formulaciones iguales, la probabilidad debe
ser muy baja)
- La estructura y la naturaleza química permite interactuar con el agua (grupos
hidroxilo y grupos químicos donde tenga átomos con alta densidad
electrónica).
- Lactosa funciones: diluente: aspectos: tamaño de partícula (definir un
rango, y casi no pasa), lo importante es la forma, entre más esférico (forma
física) sea el excipiente mejor diluente puede ser. Si tiene un tamaño
 moderadamente grueso. Otra es ser bastante inerte es decir que no
reacciona …. (COMPLETAR)
- LOS DILUENTES GENERALMENTE SON INERTES Y ESFERICOS.
- El fosfato de dicalcio aunque es irregular su forma es bastante esférica, no
interactúa con el agua, es buen diluente. El excipiente también es
absorbente.
- Estereato de magnesio: derivados de ácidos grasos a partir de 10 carbonos se
habla de lubricantes.
- Talco: el tamaño de particula es un agente antiadherente y el aerosil como es
tan pequeño queda como deslizante.
- La gelatina y el almidón y carboximetil celulosa son muy afines con el agua
formando casi plastilinas son aglutinantes. La química es igual siempre, el
comportamiento cambia dependiendo de con quien se encuentre
acompañado.
- Hidróxido de calcio pierde humedad. Eflorescencia.
- La gelatina proviene de la piel del cerdo.
- Antifricción—las partículas más pequeñas.
- Considerar la tabla, el handbook, y en este la estructura, forma física
(esféricos o cilíndricos) sin son esféricos los flujos mas adecuados si son
cilíndricos no, revisar proporciones de uso de excipientes.
- Terminar sesión 2 (ver grabación)
-

Semana 3

FACTORES PROPIOS DE LOS FARMACOS EN EL DISEÑO DE LAS

FORMAS FARMACEUTICAS.

1. Tamaño de partícula
2. Solubilidad, disolución y partición
3. Polimorfismo cristalinidad y estabilidad (polimorfismo=diferentes formas
físicas en una misma estructura)
4. Propiedades organolépticas. (sabor, color, olor y aspecto)
 Lo más importante es el API que después se convierte en fármaco. Antes de
hacer el diseño y la formulación debo saber cuáles características hacen
único a ese API fármaco.
Si el comportamiento del fármaco falla el desempeño de la forma farmacéutica
también va a fallar.
CARACTERISTICAS QUE HACEN UNICO AL FARMACO.
1. Tamaño de partícula: muy importante esta directamente relacionado con
otras propiedades no tan evidentes:

 Si el tamaño de partícula disminuye el área superficial especifica aumenta.

- Ej: la sacarosa es un compuesto polar, su tamaño es milimétrico dentro de
la escala: micrométrico, milimétrico, atómico. Ahora bien, el azúcar en polvo
(azúcar glass) es micrométrico. Si ponemos glass en agua y la sacarosa en
agua, en iguales cantidades, vemos que el glass se disuelve más rápido que la
sacarosa. El azúcar glass al tener menor tamaño de partícula se disuelve con
mayor velocidad. Si quiero disminuir el tamaño de partícula de un compuesto
en el laboratorio puedo hacerlo por medio de la fractura (maceración) o
ultrasonido y así modifico el área superficial, es decir, expongo unas zonas de
interacción dentro de la estructura química del material (azúcar) y doy
acceso a interacciones moleculares entre el medio (agua) y el área superficial
especifica del material.
  Área superficial especifica: proporción de área expuesta de la partícula
respecto al volumen del sistema. Relación entre el área de la particula y el
volumen de particula.
- Ejemplo 2. Tenga en cuenta la leche en polvo, tome una sola particula de
leche en polvo. En ella habrá:
Agua, sacarosa, lactosa, vitamina A, sulfato de zinc, vitamina e, lecitina
(muchas cosas dentro de esta), lípidos (omegas), minerales (calcio, sodio,
magnesio). Estas se van a ubicar aleatoriamente en partes de la particula de
leche en polvo. Todos estos componentes son de diferente naturaleza
química, cuando se disuelve en agua, esta interacciona en la parte polar de la
particula, y así sucesivamente en todas las partes polares de esta única
particula de leche en polvo, formando una monocapa de agua. Cuando esta
zona esta saturada por las moléculas de agua, y llega otra molécula de agua a
la particula de leche en polvo esta no podrá interactuar con dicha particula
sino que o hará con las partículas de agua y a esto se le conoce como agua
libre (disponible para los microorganismos).
Cuando macero y fragmento la particula de leche en polvo, expongo zonas,
poros y no necesariamente estos contienen los compuestos químicos
(vitaminas, lípidos, minerales) afines al medio acuoso el cual estoy
empleando para disolver la leche. Si fuera un medio apolar se buscaría lo
opuesto, es decir que fuera apolar para que fuese afín con el medio. Al tener
un sistema poroso expongo aún mas las zonas o estructuras polares que
tiene la sacarosa y la interacción favorable con el agua (medio polar)
aumenta bastante.
Si, por lo contrario, macero una partícula que es apolar y la pongo en un
medio apolar la interacción desfavorable también aumenta. Algunas zonas
de la sacarosa en donde se expone quedan carbonos que son apolares y por
esta razón en esta zona su interacción con el medio no será favorable.
 Al macerar aumento la naturaleza de esa particula, si es polar se vuelve
mucho más polar.
 área superficial especifica es: suponiendo forma esférica, R=radio
 area( 4 π R 2) 3
ASE=σ = 3
=
Volumen(4 /3 π R ) R

Si divido una esfera en un millón el ASP/ASE aumenta. La polaridad se manifiesta

entonces aún más fuerte.
2. Solubilidad: capacidad de disolverse una determinada sustancia en un
determinado medio. Es la concentracion máxima en la cual una sustancia
puede incorporarse en un medio liquido o gaseoso (fluido) hasta alcanzar el
punto de saturación. Esta incorporación es de tipo disociativo molecular,
separación del compuesto que se está incorporando a escala molecular.
 Vías de teoría de rejilla de la solubilidad:

a. El soluto abre cavidades o se separa del

sistema
b. El solvente se separa
c. Soluto y solvente se incorporan

 Problemas de la solubilidad:
a. El disolvente no se separa
b. El soluto no se separa
 c. Estos dos no se integran
Estos problemas están determinados por la función de Gibbs.
Cuando mezclo agua con agua es un proceso favorable y obtengo que la mezcla se
da. Requiere un mínimo de energía. Esta mezcla se da porque las interacciones/
fuerzas intermoleculares que suceden son de igual magnitud, e igual naturaleza.
Por lo tanto, el sistema inicial se comporta similar al sistema final y se dan
interacciones asociativas o atractivas. Esto se traduce como un proceso
espontaneo. (dG<0) negativa. Para que la energía libre de Gibbs sea negativa el
término dominante en la reacción es el de entropía. La entalpia debe ser menor a
la entropía o igual a cero. El cambio en la entalpia esta determinado por el tipo de
fuerzas intermoleculares que se presenten en los sistemas. Las fuerzas del agua
son enlaces de hidrogeno las cuales son de tipo atractivo, es decir que unen. Como
estamos mezclando agua con agua el cambio neto de la entalpia que son el tipo de
fuerzas intermoleculares es cero, porque son los mismos enlaces de hidrógeno (no
cambió). La entropía sí cambia siendo mayor a cero, porque hay movimiento por
parte del solvente y del soluto.

Ahora, si el componente 1 es sal que se ioniza y que el componente 2 es agua. El

agua con enlaces de hidrogeno y pongo en contacto con los iones aparecen
fuerzas de tipo ion-dipolo y estas interacciones también son favorables. Aunque
hay un cambio en la entalpia, la entropía será muy fuerte para poder disociar los
iones en agua. Lo cual favorece la reacción otra vez.
Contrario a lo anterior, suponga que la mezcla es de aceite y agua. Las fuerzas
intermoleculares presentes en el aceite son dispersivas (no es polar), dipolos
momentáneos y fuerzas de London. Cuando pone en contacto con los enlaces de
hidrogeno del agua hay una alta repulsión. El dH será mucho mayor a la entropía.
Aquí no hay incorporación, y por eso la entropía disminuye, al punto de que se
puede observar dos fases. Lo único que queda en contacto es la línea de
separación. La entropía disminuye, no hay desorden, las moléculas buscan
ordenarse aceite y aparte agua. La entalpia es mucho mayor porque el cambio de
las fuerzas es muy grande o diferente. Aquí dG<0 y por tanto el proceso de mezcla
es no espontaneo.

- Procesos de dispersión: disminuir al máximo el tamaño de particula de un

sistema y suspenderlo. Es decir que quede disperso, no disuelto.
- Dependiente del pH. Si es un sistema neutro generalmente la interacción que
se tiene es enlace de hidrogeno. Pero si es un SISTEMA IONIZADO (formación
de sales) la interacción presente es ion-dipolo la cual es muy muy fuerte y la
solubilidad será mayor.

SOLUBILIDAD VS DISOLUCIÓN
- SOLUBILIDAD: valor de concentración del punto de saturación. Aquí no se
incluye el tiempo. Aquí solo es la máxima concentración.
- DISOLUCIÓN: es una velocidad, es la cantidad disuelta en una fracción de
tiempo.
 PROCESO DE DISOLUCIÓN DE UNA TABLETA*
1. La tableta se desintegra en gránulos o agregados
2. Los gránulos o agregados se desagregan
3. se genera un polvo fino.

La tableta, los gránulos y el polvo se disuelven, pero se dice que la mayor

fracción que se disuelve es el polvo fino. La disolución es importante porque
da paso a la absorción. Cuando se da la disolución se obtiene el fármaco en
los compartimentos que se requieren en solución. Luego, el fármaco empieza
a absorberse y a distribuirse en tejidos, fluidos, sangre.
- La etapa limitante para que haya absorción es la disolución.
- La etapa limitante para que haya disolución son las tres primeras*

Las etapas limitantes dependen de los EXCIPIENTES, de la interacción con el

medio acuoso, del tamaño de particula, etc. Y todo esto afecta a las
formulaciones y al diseño que yo quiera hacer de estas.
EJEMPLO: Puedo usar dos desintegrantes como el almidón y el bicarbonato.
El bicarbonato actúa para pasar de tableta a gránulos (desintegración) y el
almidón como desintegrante para pasar de gránulos a puntos finos e la etapa
de desagregación.
 Caso único Si se usa el mismo desintegrante, las proporciones deben ser
diferentes. El desintegrante actúa con mayor magnitud en los gránulos en
este caso, porque debe desintegrar más. Entonces usaría el desintegrante al
1% en la etapa de la tableta y el 2% en la de desintegración de los gránulos.

- COEFICIENTE DE PARTICION Y pK.

Si quiero pasar un ácido débil con constante de acidez donde el grupo carboxílico
que está neutro deje un hidrogeno ácido y pase a convertirse en carboxilato, debo
lograr activar la constante de acidez, llevándolo a un pH de acidez donde ocurra
dicho cambio. Con esto obtengo el anión benzoato, y el hidronio. Si quiero ionizar
una molécula, debo poner la molécula ionizable (ácido) en un medio que tenga un
valor de pH de 2 unidades por encima de su constante de acidez. O, por lo
contrario, poner un pH que tena 2 unidades por debajo del valor de pKb si es una
base. Lo anterior para garantizar como mínimo un 85% de la molécula ionizada.
Ácido 2 unidades de pH por encima del pKa
Base 2 unidades de pH por debajo del pKb
Aplique la ecuación de Henderson ( la de arriba).
La mayoría de los fármacos son ácidos, si aumento el valor del pH y el fármaco se
ioniza de acuerdo al pH en el cual se encuentren, puede pasar que se aumente su
velocidad de disolución y la de absorción, debido a que cuando se ioniza la
molécula, y se pone en un medio acuoso la interacción aumenta, porque pasa de
interacciones de enlace de hidrogeno (acido benzoico neutro) a interacciones de
ion-dipolo (benzoato- molécula ionizada), y estas ultimas son mucho más fuertes
con el agua. Si se logra la disolución con el medio acuoso se aumenta las
velocidades previamente dichas.
Clave: - reconocer el pH que va a atravesar la molécula cuando llega al organismo.
- Conocer el pHa o pKb de las moléculas.

3. PROPIEDADES CRISTALINAS Y POLIMORFISMO:

POLIMORFISMO: es la capacidad que tiene un compuesto de existir en diferente
estado. Este estado es conferido por el arreglo molecular que se tenga en ese
compuesto, y estos originan los estados cristalinos, amorfos, anhidros. Los
estados afectan las propiedades físicas, como el estado de fusión, puntos de
ebullición, los puntos de transición vítrea, la dureza, forma, tamaño, módulos
de almacenamiento y de pérdida; por los re arreglos que tienen este tipo de
compuestos.
Ejemplo grafito y carbono, misma cantidad de carbonos, y el mismo tipo de
elemento pero el arreglo estructural o la red cristalina que se genera es
diferente para el grafito que para el diamante. En el grafito hay demasiado
espacio entre la organización de los carbonos, y en el diamante todo lo
contrario, hay poco espacio porque los re arreglos están afectados por la
presión ejercida en el medio.
Minerales polimorfos: son dos sistemas que tienen la misma composición pero
existen en diferentes estados o arreglos cristalinos.
En farmacia, los fármacos que tienen diferentes arreglos, también se presentan
diferencias que afectan los valores de solubilidad, las velocidades de disolución,
los valores de estabilidad física y química, los de flujo y los de compresibilidad.
Hay sustancias que son fáciles de comprimir y volver tabletas pero hay otros
polimorfos que son difíciles de comprimir, porque no tienen poros, no se
fracturan, y difícilmente se pueden comprimir.
 Los polimorfos existen en 3 estados:
a. Cristalinos: los materiales polimorfos en estado solido pueden ser cristalinos
o amorfos o una combinación de ambos. Los materiales cristalinos son
aquellos en donde las moléculas están comprimidas en un orden definido y
este orden se repite una y otra vez a través de la particula. Una propiedad
características de un cristal es que tiene p. de fusión, el punto de fusión es la
temperatura a la cual la celosía/ estructura del cristal se rompe. los cristales
con fuerzas débiles que unen las moléculas tienen únicamente interacciones
London van der Waals, y esos tienen puntos de fusión bajos mientras que los
cristales con estructuras fuertes son aquellas que se unen por fuerzas
atractivas fuertes y tienen puntos de fusión altos.
b. Estables
c. Meta estables: usados en farmacia, porque permiten una mayor interacción
con el agua, tienen tiempos de vida altos, no se transforman fácilmente en
las condiciones de vida normales. Durante el proceso de fabricación de estos
fármacos donde elevo temperaturas, y realizo otros procedimientos, se
pueden dar TRANSICIONES POLIMÓRFICAS y con esto se cambian
propiedades como la solubilidad, la disolución, etc.
- La biodisponibilidad es un concepto farmacocinético que alude a la fracción y la
velocidad a la cual la dosis administrada de un fármaco alcanza su diana
terapéutica, lo que implica llegar hasta el tejido sobre el que actúa.
La técnica más adecuada para trabajar con identificación de polimorfos es la
calorimetria de barrido diferencial. La gráfica se llama termograma de calorimetría
de barrido diferencial.
En un termograma de CBD de abajo “ejes temperatura y exo down”, las curvas en
subidas son el punto de fusión en 220°C. Lo que se evalúa es el API de acetato
dexametasona y el punto de fusión de este. El termograma muestra que el Punto
de fusión (PF) es diferente dependiendo de cómo caliento el sistema.
 Línea negra: Si se calienta el sistema a velocidad de 10 km/min no se alcanza
a ver el PF. En este caso, el acetato dexametasona tenia diferentes estados
polimorfos, como el metaestable y cristalino, y requería una velocidad de
calentamiento más alta para poder presenciar el punto de fusión. Si se
 afectan los puntos de fusión según la velocidad de calentamiento que
aplique es un inconveniente porque indica que diferentes polimorfos
requieren diferentes valores de energía para moverse y los valores de
energía indican que hay diferentes tipos de interacciones intermoleculares
que se ven expresadas en los diferentes estados polimórficos. Por esto, se
puede asumir que NO TODOS LOS ESTADOS POLIMORFICOS TIENEN
ACTIVIDAD FARMACOLOGICA, ya que estas son dependientes de las
interacciones intermoleculares que se presenten entre los compuestos
químicos, y los receptores en el organismo.
 Línea roja, azul y verde, se calienta el sistema a velocidad de 50, 100 y 150
km/min, respectivamente, se puede observar el PF en 220°C.
También se puede asumir que un polimorfo al tener distintos arreglos
moleculares no necesariamente tiene las zonas activas que como compuesto
farmacológicamente activo debe tener un fármaco.

ESTABILIDAD:
Los polimorfos afectan la estabilidad y el funcionamiento adecuado en términos
físicos y químicos.
La curva inferior (-2W/g) es del principio activo, ejes “exo Up y temperatura °C”, la
curva hacia abajo es el punto de fusión. La curva superior corresponde a un
excipiente; la línea verde es el punto de fusión del excipiente.
M1-M5 son mezclas binarias entre el excipiente y el API, a diferentes
proporciones.
M1 90% de excpiente y 10% de API
M2 80%-20%
M3 70% - 30%
M4 60% - 40%
M5 50% - 50%
Si la mezcla es estable, y no presenta interacciones las señales de fusión del api y
del excipiente deben repetirse a las mismas temperaturas. No deben haber
cambios. Cuando hay interacciones, los P. de fusión se desplazan, si hay una nueva
interacción aparecen nuevas señales desconocidas que no están en el exc ni en el
api.
En el termograma anterior las mezclas que no presentan interacciones son M2, las
demás no se sabe que otras interacciones están teniendo. En esta caso, lo que me
indica el termograma es la proporción que debo usar el excipiente con el aPI,
ejemplo: carbamacepina y lactosa. M2 80% de excipiente y 20% del activo. Si
usa diferentes el termograma indica que van a aparecer interacciones que llevan a
una inestabilidad en el medicamento que estoy diseñando. Las curvas pueden
provenir de compuestos de degradación por la interacción entre el exc y el api. La
calorimetría me permite hacer un diseño racional y para estudiar interacciones de
estabilidad.
El excipiente que se encuentra en grande proporción es el diluyente.
4. PROPIEDADES ORGANOLEPTICAS:
No tienen relevancia funcional en el diseño del medicamento pero en cuanto a
mercadeo y a lo demás sí, estas son sabor, color, textura.

Semana 4

Videos preparativos:
-El test de disolución se realiza para caracterizar las propiedades de disolución del
fármaco activo, de la liberación del fármaco activo, y la disponibilidad en su forma
de entrega. Es importante en formulación de fármacos, y desarrollo de
especificaciones de control de calidad para procesos de fabricación.
-Coloque el volumen indicado del medio de disolución +-1% en el recipiente del
aparato especifico en la monografía individual.
-Ensamble el aparato y equilibre el medio a 37°C aprox
-Después de equilibrar, coloque la forma de dosificación en el aparato (tenga
cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie de la forma de dosificación).
-Inmediatamente opere el aparato al rango especificado en el monograma
individual.
-Entre el intervalo de tiempo especificado, o en cada una de las veces indicadas,
retire una muestra.
-Reemplace las alícuotas con volúmenes iguales del medio equilibrado a 37°C
-Realice el análisis de la muestra recolectada como se indica en la monografía.

Lectura formulación y evaluación invitro de tabletas de ofloxacina usando

gomas naturales como aglutinantes.
Gomas naturales económicas, están fácilmente disponibles. El objetivo es
formular tabletas de ofloxacina usando 3 aglutinantes naturales: acacia arabica,
hibiscus esculentus y goma xantana. 6 lotes de tabletas de ofloxacina se
prepararon con diferentes cantidades y tipos de aglutinantes por el método de
granulacion humeda. Las tabletas se evaluaron en dureza, friabilidad, y variación
de peso. Las tabletas preparadas también se evaluaron por sus diversas cinéticas
de liberación y factores de similitud f2. Las propiedades físicas de las tabletas que
contienen el natural aglutinantes mostraron suficiente dureza, tiempo de
desintegración deseable y baja friabilidad. Se observó su mejor porcentaje de
liberación de fármaco en comparación con la formulación comercializada que
muestra más del 85% de liberación de fármaco en 45 minutos. Los datos de
liberación in vitro se ajustaron bien en orden cero y los valores del exponente de
liberación "n" estaban entre 0,303 y 0,514. La alta similitud factor f2 de 64,50 se
logró con el mejor lote en comparación con el tabletas comercializadas. Los
resultados obtenidos indicaron que la goma Acacia arabica funcionó tan bien como
la gelatina en comparación con los otros aglutinantes para la Ofloxacina
formulación de comprimidos.

Sesión 4

CALORIMETRÍA
EL CALOR SIEMPRE FLUYE DE mayor temperatura a una de menor.
Calor: se entiende como la energía que se traspasa de un sistema a otro o de un
cuerpo a otro. Una transferencia vinculada al movimiento de moléculas, átomos y
otras partículas. Lo cual representa un flujo término. Es la energía total del
movimiento molecular del sistema. Características del calor:
Temperatura: es una medida cuantitativa del flujo energético. La energía es
independiente de las características del calor como la cantidad, el tamaño de
molécula, etc.
El agua alcanza el mismo punto de ebullición, pero como son cantidades diferentes
la que tenga menor cantidad es la que se calienta en menor tiempo.

Calor latente: cuando la medida de temperatura

En las zonas de calor latente es donde se presentan los cambios de estado.

Partimos de hielo, cuando se aplica calor se observan los cambios de temperatura
en función del tiempo que va pasando. El sistema está incrementando su
temperatura que esta en estado sólido, pero llega un punto en el cual coexisten
dos fases, la solida y la liquida, por lo tanto, el sistema utiliza la energía que se esta
incoporando para hacer un cambio de fase.
En el proceso de calentiamiento, se mueve entre procesos de calor sensible:
cuando no hay cambio de temperatura, y calor latente: cuando la temperatura es
constante genera cambios de estado físico: fusión, evaporación, etc. Depende de
la sustancia a la cual le esté aplicando energía térmica.
El calor latente también se denomina entalpia de transición.
CALORIMETRIA DE BARRIDO DIFERENCIAL (DSC)
Calorimetría es la disciplina que estudia el calor, se usa el calorimetro el cual es el
equipo que registra el calor que ingresa a un sistema o que sale de este. El barrido
es el equipo que mide el calor que ingresa o sale del sistema en cilos de
calentamiento y de enfriamiento, es diferencial porque toma una referencia. Es un
equipo que en función
El DSC mide los cambios de entalpia en función del tiempo,
El flujo térmico es Una transferencia de energía vinculada al movimiento de
moléculas. Componentes:
Tasa de calentamiento: dT/dt: expresa como el sistema recibe la energía. Flujo
reversible
F(T,t): describe el movimiento, componente cinética del flujo de calor. El
movimiento depende del tamaño del sistema, de la forma, de la velocidad a la cual
se mueve el sistema. Flujo de calor no reversible
Cp: capacidad calorífica de un sistema, es el potencial del sistema para recibir y
acumular energía y realizar un proceso y transferir la energía.
dH/dt el flujo térmico se ve afectado por la velocidad, el tamaño, el tipo de
particula. Flujo de calor total.
-Flujo endotérmico. Es el calor que entra al sistema
-Exotérmino es el flujo de calor que sale del sistema.
Tg: transición vitrea. Me explican las características del sistema cuando tengo
mezclas, por eso es una de las técnicas más importantes para formulación de
productos transversales a cualquier sector.
Curado: super bonder al proceso de secado cuando el adhesivo une las dos
superficies a este proceso se le llama curado. Cuando toman la conformación que
yo busco.
Curado cinetico: tiene que ver con el tiempo,

Ver grabación

1. Transiciones de primer orden  cambio drástico

1.1 Tm y Tc: se presenta una trsnferencia de calor entre el sistema y los
alrededores y el sistema experimenta un cambio abrupto de volumen y
generalmente acompado de un cambio drastico de la entreopia, en el
volumen. El sistema mas ordenado es el solido, desues liquido y gas.
2. Trasncicion de segundo orden:
2.1 tg no hay una transferencia de calor observable, sin embargo la
capacidad calorífica cambia. El volumen del sistema cambia para
 acomodarse al movimiento incremental de las cadenas de las
moléculas, pero no es un cambio abrupto. La mayoría de estos
componentes tienen una zona amorfa y otra cristalina.
- La zona amorfa tiene un orden polimerico dentro del material, cuando se
incrementa y la cadena se mueve y cambia en virtud del calor que se
incrementó, aunque este sea leve o por condiciones del entorno. Este
movimiento es casi imperceptible para los humanos pero para el DSC no.
Esto puede cambiar el desempeño total de un producto. Como la solubilidad,
la calidad del producto. Ejemplo: crema de manos, el cambio en el material
polimerico puede hacer la diferencia en que este se esparza o no en la piel.
Afecta la estabilidad del producto.

Calor latente, el salto de volumen que corresponde a una temperatura de fusión.

En primer orden. Ahora en las de segundo orden, el aumento del volumen es muy
imperceptible y no da para que haya un cambio de fase.
Ejemplo de primer orden: masticar chicle y tomar agua fría, este se endurece
pasando de comportarse como caucho a comportarse cómo un sólido. El
comportamiento es un cambio brusco.
La zona cristalina también se puede mover.
HÁBITO CRISTALINO, la conformación espacial que podemos observar con los ojos
macroscopica y con microscopios. Por ejemplo el azúcar tiene forma cubica.
Estructura cristalina: como se organizan los átomos dentro de una molécula. Esto
se estudia con puntos de simetría puntual: hexaédrica, centro en los bordes. Con
rayos x
Fase cristalina: distribución espeacial que conforma la particula. Tiene que ver con
los re arreglos de algo ordenado y desordenado. Con dispersión de rayos x y con
DSC.

Transiciones típicas:
Coordenadas: eje exo up y se presenta el flujo de calor cuando esta hacia arriba el
pico exotérmica y hacia abajo endotérmica. Son cambios de cambios de fase.
Tg es la trasnicion vitrea, la meseta al inicio, son transiciones de segundo orden.
Temperatura de cristalización: exotérmica es primer pico, la cristalización es
exotérmica por quéeee¿?? PREGUNTA DE PARCIAL BUSCAR

La temperatura de fusión, hacia abajo es endotérmica.

La línea de tendencia (flujo de calor) se pierde en la zona naranja. Es cuando se
degrada. Ejemplo, fundir sacarosa y si se pasa en temperatura se carboniza y esta
seria la T° de degradación. Se rompen los enlaces químicos (en este caso
combustión), aporté más energía del que podía recibir, se produce co2, o2 y h2o.
Temperatura de cruzamiento, se esta desprendiendo energia dado que el istema se esta organizando.

Caracterización d eprimer orden:

P onset: punto inicio de la transición
P offset: punto final de la transición
P medio: punto de transición=temperatura de transición: este es el que se reporta
La integra entre el punto de inicio y el final de la transición es la entalpia de
transición, me dice la cantidad de calor que se gastó, entre mas estrechas la
cantidad de calor que se gastó es menor. Si las bandas son grandes dice que
requirió mas energia para poder pasar de transición.
Quiero usar dos excipientes, para realizar esa selección de realizo un ensayo de
DSC, en donde se tomaron mezclas binarias del excipiente y el api. El pam0Na y
pam18Na, debo decidir cuál es el excipiente tiene el mejor potencial para usar en
la formulación de la forma farmacéutica solida comprimida.
Primer termograma:

Metoprolol como api y

pam0Na como
excipiente. Lo primero
que se identifica es las
coordenadas del
termograma, exo up, y
temperatura en °C. la
mayoría de señales van
hacia abajo, es decir son
endotérmicas (transiciones de 1 orden que requieran energía, puntos de fusión, de
solidificación, de ebullición). Después veo lo que hay en el termograma, los
sistemas de mezcla en la mitad, el excipiente arriba y el api abajo. ¿ que debería
haber para decir que hay interacción y que no debería haber para decir que no hay
interacción?. Primero debo fijar la T de fusión a la cual esá el API (azul), después
fijo la T de fusión del excipiente donde esta la señal de este (roja). Observe en los
estados de mezcla las temperaturas térmicas de la transición de los compuestos
deberían mantenerse en las mismas posiciones y no presentar desplazamientos, la
cantidad de señales que observo en los sistemas puros deberían presentarse en las
mezclas. En la primera, 10% hay interacciones porque la señal del api se ve un
poco desplazada, pero no quiere decir que sea incompatible o señales
desfavorables.
Las señales que se presentan en los estados puros también se deben presentar en
los estados de mezcla, el primer estado de mezcla de 10% solo presenta una señal,
es decir esta interacción es desfavorable, descarto para uso.
El segundo estado de mezcla 20%. Es el que me ahorra costos, y presenta buena
estabilidad, no mejor que los otros pero la diferencia de estabilidad en tiempo es
mínima. Por ejemplo que un medicamento se dañe en 2 años, en el de 30% 2 años
y 6 meses. Pero como es más económica me voy con la del 20%.

En el segundo termograma: muestra aparición de nuevas señales descarto por

completo.

ANTES DE INICIAR ESTADO SOLIDO

Estado solido: es un estado de agregación de la materia que se caracteriza pq las
moléculas de la materia están empaquetadas y muy unidas e¿unas de otras entre
moléculas de la misma naturaleza. No es fácilmente compresible, debe aplicarse
una fuerza extrema de compresión.
Quiz laboratorio de tecnia:
1. De una breve razón de la importancia de lograr homogeneidad de mezclas en la industria
farmacéutica R/ el
proceso de mezcla y homogeneidad es importante para lograr
la uniformidad de contenido de principio activo de las diferentes formas de
dosificación.
2. Describa brevemente el parámetro con el cual se puede estimar la homogeneidad de una mezcla y
la manera de hacerlo * R/ El parametro es desviación estándar. Se toman una serie de muestras en
distintos puntos de la mezcla y se analiza la proporción de un componente en cada una de ellas.
Entre menor sea la desviación, mejor será la homogeneidad de la mezcla.
3. Mencione dos de las fuerzas intramoleculares que afectan el proceso de mezclado R/ fuerzas iónicas
y covalentes.
4.