Relación Entre El Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (Sars-Cov-2) Y La Etiología de La Lesión Renal Aguda (Aki)

23/2/2021 Relación entre el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la etiología de la lesión renal aguda (AKI) - The
I) - The American Journa…
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Relación entre el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2

(SARS-CoV-2) y la etiología de la lesión renal aguda (AKI)
Woon H. Chong   • Biplab K. Saha
Publicado: 27 de octubre de 2020 • DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2020.10.025
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Resumen
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Desde que fue reconocido por primera vez en diciembre de 2019, ha dado lugar
a la pandemia mundial en curso. Aunque la insuficiencia respiratoria hipóxica aguda (ICRA) y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda (SDRA) son las principales características de la enfermedad, es necesario
explorar la afectación de otros órganos. Ha habido una preocupación creciente con respecto a la asociación
entre la lesión renal aguda (IRA) y los malos resultados en los pacientes con SARS-CoV-2. Sobre la base de
los datos de observación actuales, AKI es la 2 ndcausa más común de morbilidad y mortalidad detrás del
SDRA en pacientes con SARS-CoV-2. Se ha demostrado que el receptor de la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2) es la piedra angular de la infección por SARS-CoV-2 y posiblemente desempeña un
papel importante en la aparición de lesión renal. Es probable que la patogenia de la LRA sea multifactorial e
involucre no solo la invasión viral directa sino también una respuesta inmune desregulada en forma de
tormenta de citocinas, isquemia de los riñones, estado de hipercoagulabilidad y rabdomiólisis, entre otros.
Realizamos una búsqueda bibliográfica en la base de datos de Pubmed y Google Scholar de 1996 a 2020
utilizando las siguientes palabras clave: síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2, enfermedad por
coronavirus 2019, receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 y lesión renal aguda para encontrar el
más pertinente y más alto. -calidad de las pruebas. Se revisaron todas las referencias citadas para identificar
la literatura relevante. El propósito de esta revisión es discutir, explorar y resumir la relación entre AKI en
pacientes con SARS-CoV-2, con un enfoque en su epidemiología, asociación con receptores ACE2 y
fisiopatología de AKI.
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https://www.amjmedsci.org/article/S0002-9629(20)30478-X/fulltext 1/32
23/2/2021 Relación entre el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la etiología de la lesión renal aguda (AKI) - The American Journa…
Términos clave de indexación

COVID-19 • Síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 • SARS-CoV-2 • Lesión renal aguda •
Etiología
Introducción
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Desde que se identificó por primera vez en diciembre de 2019, se ha extendido
a nivel mundial, lo que ha provocado la pandemia mundial en curso.1 El SARS-CoV-2 pertenece a la misma
familia de coronavirus responsable de enfermedades respiratorias como el síndrome respiratorio agudo
severo (SARS-CoV) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), responsables de la epidemia
de 2003 y 2012, respectivamente.2El SARS-CoV-2 tiene un 80% de similitud en la secuencia genética con el
SARS-CoV, pero solo el 50% de similitud en comparación con el MERS-CoV. La presentación clínica del
SARS-CoV-2 puede variar desde una infección asintomática o una enfermedad similar a la gripe autolimitada
hasta una enfermedad potencialmente mortal en forma de sepsis, insuficiencia respiratoria hipóxica aguda
(ICRA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), coagulopatía y fallo multiorgánico.3,4 La afectación
pulmonar con AHRF y SDRA ha sido el foco principal de la enfermedad en pacientes con SARS-CoV-2 debido
a su alta prevalencia entre el 40 y el 85%.3, 4, 5 Sin embargo, informes observacionales similares han
destacado que la LRA también es relativamente común en el SARS-CoV-2, con una prevalencia de entre el 3
y el 29% en las infecciones por el SARS-CoV-2.3,5,6 Existe un interés creciente en identificar si existe una
asociación entre la fisiopatología del SARS-CoV-2 y la aparición de AKI en un intento de alterar el curso de la
enfermedad y el pronóstico general.
Esta revisión tuvo como objetivo describir cómo el nuevo SARS-CoV-2 causa LRA basándose en la evidencia
actual en la literatura ( Figura 1 ). Se realizó una búsqueda electrónica a través de Pubmed y la base de datos
de Google Scholar de 1996 a 2020 utilizando las siguientes palabras clave: síndrome respiratorio agudo
severo coronavirus 2, enfermedad por coronavirus 2019, receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2
y lesión renal aguda. En esta revisión se incluyeron todos los artículos relevantes en inglés.
Figura 1 Etiologías de la lesión renal aguda en el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).
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Epidemiología
La LRA es el resultado de una pérdida abrupta de la función renal y está fuertemente asociada con un
aumento de la morbilidad y la mortalidad. Durante la epidemia de SARS-CoV en 2003, se informó que la
incidencia de AKI fue del 6,7% en 536 pacientes. Sin embargo, la tasa de mortalidad para aquellos con
insuficiencia renal fue del 91,7%, frente al 8,8% en aquellos sin insuficiencia renal.7 Según estudios
retrospectivos en China, la prevalencia de LRA fue de alrededor del 3% en pacientes hospitalizados con
SARS-CoV-2, que aumentó al 29% en aquellos que están críticamente enfermos.3,5,6 Cheng y sus colegas
evaluaron a 701 pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 en China y observaron que la incidencia de IRA
fue del 5%, pero se duplicó significativamente al 12% en aquellos con antecedentes de enfermedad renal
crónica (ERC).8Entre aquellos con ERC, su mortalidad hospitalaria aumentó hasta en un 34% desde el 13%
en aquellos sin antecedentes de insuficiencia renal. Un estudio de la mortalidad de 28 días después de la
admisión en la UCI entre 52 pacientes con SARS-CoV-2 realizado por Yang y sus colegas mostró que la
prevalencia de AKI fue del 38% entre los no sobrevivientes en comparación con el 15% entre los
sobrevivientes.5 Un estudio multicéntrico de Li y sus colegas demostró que los pacientes con SARS-CoV-2
que desarrollaron AKI tenían un aumento de 5,3 veces en la mortalidad en comparación con aquellos sin
AKI.9Los estudios de Yang y Li demostraron además que la LRA era la segunda causa más común de muerte
después del SDRA en pacientes críticamente enfermos con SARS-CoV-2.5,9 Los hallazgos de estos estudios
apoyan nuestra sospecha de que la LRA es una causa emergente de morbilidad y mortalidad en el SARS-
CoV-2 de manera similar al SDRA.
La asociación entre el coronavirus 2 del síndrome respiratorio

agudo severo y los receptores de la enzima 2 convertidora de
angiotensina
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es una elegante cascada de péptidos vasoactivos que
dirigen procesos clave en la fisiología humana. El SARS-CoV-2 interactúa con el RAAS y causa infecciones
similares a otros coronavirus como el SARS-CoV al explotar la misma proteína unida a la membrana del
receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).10,11 La transmisión del SARS-CoV-2 se
presenta comúnmente en forma de gotitas en aerosol y contacto directo con secreciones respiratorias.12,13 El
sistema respiratorio es el principal punto de entrada del SARS-CoV-2 en el cuerpo, ya que los receptores
ACE2 son expresados por las células epiteliales junto con la mucosa nasofaríngea, orofaríngea y bronquial
antes de que el virus finalmente se asiente en los alvéolos pulmonares.10,14 El receptor ACE2 se expresa en
abundancia no solo en el tracto respiratorio superior e inferior, sino también en el corazón, los intestinos y los
bordes en cepillo apical epitelial de los túbulos renales proximales, así como en los podocitos, pero con menor
intensidad.15La función principal de la ACE2 (aminopeptidasa unida a la membrana) es convertir la
angiotensina II (AGII) para formar angiotensina 1-7 (AG1-7), que tiene propiedades vasodilatadoras,
antiinflamatorias y natriuréticas ( Figura 2 ).14,dieciséisLa AGII, que es una potente hormona vasoconstrictora,
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se sintetiza a partir de la angiotensina I (AGI) por la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Aparte de  
sus propiedades vasoconstrictoras, AGII juega un papel vital en RAAS, donde muestra efectos
proinflamatorios, protrombóticos y antidiuresis. AGII también estimulará la secreción de otras hormonas como
la aldosterona y la vasopresina.14,17,18 AGI es un producto del angiotensinógeno (proteína de aminoácidos),
que es secretado por el hígado y metabolizado por la enzima renina.14 El SARS-CoV-2 puede unirse con el
receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) a través de una glicoproteína de pico en su
membrana celular que permite que el virus acceda a las células humanas objetivo donde se replicará
intracelularmente y mostrará sus propiedades citotóxicas.2,13,19,20Además, el SARS-CoV-2 no solo utiliza
ACE2 para ingresar a una célula, sino que también regulará negativamente la expresión de ACE2. Por lo
tanto, el nivel de AGII aumentará debido a la falta de un mecanismo de retroalimentación negativa que
involucre a ACE2 para degradarlo en AG1-7. Los niveles elevados de AGII, que en sí mismo es un marcador
proinflamatorio, promoverán un aumento en la infiltración de neutrófilos en los órganos, la producción de
citocinas y la permeabilidad vascular, lo que provocará lesiones en los órganos terminales.21,22
Figura 2 Diagrama de flujo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) con el sitio de acción de los inhibidores de la ECA y los
ARB, y el SARS-CoV-2 mostrado.
Etiología de la IRA en pacientes con SARS-CoV-2

Tropismo viral
Inicialmente se sospechó que el SARS-CoV-2 afectaba los riñones según las pruebas de reacción en cadena
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de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de la orina que mostró la presencia de SARS-CoV-2 en  
una cohorte de pacientes infectados.3 Además, la tomografía computarizada (TC) de los riñones en pacientes
con SARS-CoV-2 incluso ha demostrado una densidad de Hounsfield reducida que sugiere inflamación
subyacente con edema en pacientes con AKI.9 Los hallazgos de la autopsia de 26 riñones en pacientes con
SARS-CoV-2 por Su y colegas mostraron una lesión difusa del túbulo proximal con pérdida del borde en
cepillo y una necrosis franca junto con degeneración vacuolar que se observaron con frecuencia en el
microscopio óptico.23Bajo microscopía electrónica, se observó SARS-CoV-2 en el epitelio tubular
predominantemente en el túbulo proximal y el podocito. Estos se confirmaron en pruebas de inmunotinción
que mostraron la presencia de anticuerpo nucleoproteico del SARS-CoV-2. Sabemos por estudios previos que
la ECA2 está presente en abundancia, especialmente en el túbulo proximal pero, en menor medida, en el
túbulo distal y el podocito.14,dieciséisLa preferencia del SARS-CoV-2 hacia los riñones se debe probablemente a
un entorno de pH bajo creado por la orina y la enzima dependiente del pH de la cisteína catepsinas (proteasa
responsable del transporte endosómico) que prospera en un entorno ácido. Esto facilitará la entrada en las
células por endocitosis después de que se produzca la unión entre el receptor ACE2 y el SARS-CoV-2
durante los períodos de viremia.24 En un estudio observacional, se encontró que alrededor del 15% de los
SARS-CoV-2 tenían viremia.3 Se observaron hallazgos patológicos similares en los riñones de pacientes
infectados con SARS-CoV que sugieren que los receptores ACE2 juegan un papel crucial en la infiltración
viral de células.25
Los estudios de observación han informado que entre el 40 y el 60% de los pacientes con SARS-CoV-2 tenían
una cantidad elevada de proteínas en la orina.8,9 Los podocitos participan en la filtración y síntesis de
aspectos de la barrera de filtración glomerular que evita el paso de las proteínas.26 La presencia de SARS-
CoV-2 se ha observado mediante microscopía óptica y electrónica a nivel de los podocitos donde se observa
el borramiento del proceso del pie y el desprendimiento de la membrana basal glomerular, lo que significa
destrucción celular relacionada con el virus.23Estos hallazgos explican la etiología de la proteinuria
encontrada en pacientes con SARS-CoV-2. Aparte del SARS-CoV-2 que causa insuficiencia renal debido a
sus efectos citotóxicos directos sobre las células, el SARS-CoV-2 también puede provocar que el sistema
inmunológico innato cause destrucción celular indirecta en los riñones. Diao y sus colegas observaron que los
macrófagos, específicamente el CD68 +, junto con los niveles del complemento de C5b-9, eran responsables
del daño renal innato relacionado con las células inmunitarias, según los hallazgos de la autopsia en seis
pacientes con SARS-CoV-2.19Su informe también sugirió que el nivel de destrucción no se limitaba a los
túbulos renales proximales, donde el virus se localizaba con mayor frecuencia, sino que también afectaba a
los túbulos distales y podocitos circundantes. Como se mencionó anteriormente, el SARS-CoV-2 también
regulará negativamente la expresión de ACE2 después de unirse a él. El nivel de AGII aumentará debido a la
falta de ACE2 para degradarlo. Los niveles elevados de AGII promoverán la infiltración de neutrófilos en los
riñones, aumentarán la permeabilidad vascular y la liberación de mediadores inflamatorios que causan
AKI.21,22
La glomerulopatía colapsada, también conocida como glomeruloesclerosis focal segmentaria colapsante, es

una variante agresiva y distinta de la glomeruloesclerosis focal segmentaria asociada a menudo con la
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infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).27 Sin embargo, la glomerulopatía colapsante se
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reconoce cada vez más en pacientes sin VIH, donde se ha descrito en varios informes de casos de pacientes
afrodescendientes con SARS-CoV-2 como causa de AKI.28, 29, 30El sello distintivo de la enfermedad son los
pacientes que típicamente se presentan con síndrome nefrótico. El rango de proteinuria se define como más
de 3 g de proteínas al día en la orina y grado variable de insuficiencia renal. La glomerulopatía colapsada
puede precipitarse por agresión directa al SARS-CoV-2 y / o alteración de la actividad del sistema
inmunológico por el SARS-CoV-2 similar a la infección por VIH, lo que da como resultado daño a las células
epiteliales glomerulares y pérdida de la integridad de los podocitos.27,31,32Esto ocurrirá en pacientes con
proteína APOL1 disfuncional. El gen APOL1 de G1 y G2, que es desenfrenado en individuos de ascendencia
africana, ha sido identificado como un factor desencadenante del colapso de la glomerulopatía.32 En la
biopsia renal se observarán capilares glomerulares segmentarios o globalmente colapsados y escleróticos,
con hiperplasia e hipertrofia de las células epiteliales glomerulares.27Por lo tanto, SARS-CoV-2 provoca AKI y
proteinuria por la invasión viral directa de los túbulos renales a través de receptores de ACE2, los
disparadores daño citotóxico indirecta de túbulos y podocitos por el sistema inmune innato renales, aumenta
los niveles de AGII y por el colapso de la glomerulopatía ( Fig. 3 ).
Figura 3 Patogenia del SARS-CoV-2 que causa AKI en los riñones.
Tormenta de citoquinas
Muchos estudios observacionales en pacientes con SARS-CoV-2 demostraron la presencia de marcadores
inflamatorios elevados como el recuento de glóbulos blancos (WBC), proteína C reactiva (PCR), velocidad de
sedimentación globular (VSG), procalcitonina, lactato deshidrogenasa (LDH), ferritina y dímero D.3,4,6,33En
esos estudios, los pacientes con marcadores inflamatorios elevados tenían una mayor probabilidad de
desarrollar AKI y malos resultados. Estas mismas cohortes de pacientes tenían un mayor requerimiento de
ingreso en la UCI, uso de vasopresores y ventilación mecánica. Un estudio de Zhou y sus colegas mostró que
los marcadores inflamatorios elevados se asociaron de forma independiente con una supervivencia deficiente
y un aumento de la incidencia de AKI hasta 50 veces.33 Los marcadores inflamatorios elevados son
probablemente representativos de la respuesta inmune de citocinas durante las infecciones por SARS-CoV-2,
donde se observaron hallazgos similares durante experimentos celulares in vitro realizados en otras formas
de infecciones por coronavirus como el SARS y el MERS durante sus respectivos brotes.34,35 Niveles altos de
citocinas proinflamatorias como interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-a), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y macrófagos inflamatorios. Se ha demostrado que la
proteína-1A (MIP-1A) desempeña un papel importante en la patogénesis del SDRA en pacientes con SARS-
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CoV.36,37  
La tormenta de citocinas es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave (SIRS) que
puede desencadenarse por cualquier estímulo externo, como infecciones por SARS-CoV-2, que provoca un
reclutamiento masivo de células inmunitarias a un órgano que da como resultado la producción de una gran
cantidad de citocinas.38Se sospecha que la tormenta de citocinas juega un papel importante en la patogénesis
de la disfunción orgánica y los malos resultados en los pacientes con SRAS-CoV-2. En una fase inflamatoria
normal, las células infectadas por el SARS-CoV-2 secretarán mediadores inflamatorios (citocinas) y reclutarán
células inmunitarias para destruirlo. Una vez que las células infectadas han contenido los patógenos ofensivos
(SARS-CoV-2), sobreviene la fase de curación de la inflamación, que involucra la reparación de tejidos y la
restauración de la homeostasis en el cuerpo con una reducción en la formación de mediadores inflamatorios y
el cese del reclutamiento de células inmunes. . Sin embargo, en ciertas circunstancias, puede ocurrir una
respuesta de citocinas excesiva, retardada y persistente, lo que lleva a daños relacionados con el sistema
inmunológico no solo de los tejidos pulmonares que infecta predominantemente el SARS-CoV-2, sino también
de los órganos que rodean los órganos sanos no infectados, como los riñones, el corazón,38,39 Los hallazgos
post-mortem de Diao y sus colegas apoyaron la noción de que las células inmunes innatas, específicamente
los macrófagos CD68 + y el nivel del complemento C5b-9, eran responsables del daño citotóxico indirecto a
los túbulos renales que habían sido infectados por el SARS-CoV-2.19 Se han apreciado hallazgos similares de
IRA mediada por tormenta de citocinas en varias afecciones clínicas, como el tratamiento con terapia de
células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) en pacientes con neoplasias hematológicas y el
tratamiento con timoglobulina en pacientes con trasplante renal.40,41 Incluso se ha sugerido que la tormenta
de citocinas causa glomerulopatía colapsante debido a citocinas proinflamatorias elevadas detectadas en
pacientes con SARS-CoV-2 que dan como resultado una lesión inmunitaria dirigida a los glomérulos.27,30
Isquemia secundaria a hipoperfusión

La LRA secundaria a la alteración de la perfusión de los riñones puede deberse a múltiples etiologías en el
SARS-CoV-2. El choque séptico inducido por SARS-CoV-2 también puede causar hipoxia e isquemia en los
riñones debido a una disminución en la perfusión sanguínea. El shock séptico es la 3 ª causa más común de
muerte en SARS-CoV-2 pacientes IRHA detrás de SDRA y AKI, donde es la causa principal de la disfunción
multiorgánica.4,6,33 Zhou y sus colegas también demostraron que el shock séptico se observa comúnmente en
hasta el 70% de los no sobrevivientes del SARS-CoV-2.33 Los hallazgos post-mortem de Su y colegas en
pacientes con SARS-CoV-2, donde hasta el 62% de ellos desarrollaron choque séptico revelaron lesión difusa
del túbulo proximal con pérdida del borde en cepillo, degeneración vacuolar y necrosis franca en el
microscopio óptico.23La lesión tubular aguda se puede observar en la infiltración celular del SARS-CoV-2 o en
la lesión isquémica debido a la hipoperfusión. Sin embargo, también se observó un estancamiento difuso de
eritrocitos en las asas capilares peritubular y glomerular sin que se observara una fragmentación clara de los
eritrocitos o plaquetas en los hallazgos de la autopsia. En algunos casos, hubo oclusión del asa glomerular
predominante por eritrocitos sobre capilares peritubulares. Estos hallazgos favorecieron la lesión isquémica e
hipóxica de los riñones por hipoperfusión sobre la infiltración celular por SARS-CoV-2.42Además del shock
séptico, estos eventos isquémicos también pueden deberse a niveles elevados de AGII en circulación. Se ha
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demostrado que el SARS-CoV-2 regula a la baja la ACE2 al unirse, lo que hace que haya más AGII
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disponible. AGII tiene propiedades vasoconstrictoras proinflamatorias y potentes que causarán

vasoconstricción de los vasos renales que reducen aún más el flujo sanguíneo renal, causando
isquemia.42,43En una subpoblación de pacientes con ERC, especialmente aquellos con enfermedad renal
diabética e hipertensiva, la expresión de ACE está regulada al alza, pero la ACE2 está regulada a la baja en
el riñón al inicio. Esta combinación generará un estado proinflamatorio en los riñones debido a una cantidad
excesiva de AGII circulante producida por la ECA y la falta de AGII metabolizada por la ECA2.14,44 Por lo
tanto, el riesgo de LRA aumenta 1,5 veces en pacientes con ERC basal en el contexto de SARS-CoV-2.45
Charla cruzada pulmón-riñón

La interferencia entre pulmones y riñones se basa en las similitudes que comparten estos dos órganos y por
qué una enfermedad diferente que afecta a un órgano puede tener repercusiones en el otro. Esta interacción
se está convirtiendo en un tema de interés debido a la frecuencia de afectación de ambos órganos por el
SARS-CoV-2. La insuficiencia respiratoria puede desencadenar AKI debido a múltiples etiologías como 1)
hipoxia sistémica, 2) hipercapnia, 3) lesión pulmonar aguda que conduce a SIRS y 4) incluso ventilación
mecánica.46La hipoxia sistémica secundaria a AHRF, especialmente en el contexto de SDRA, son etiologías
potenciales de AKI debido a lesión isquémica, especialmente en los túbulos renales en los riñones y se asocia
con un mal pronóstico. Yang y sus colegas revelaron que no solo la prevalencia de SDRA (81%) fue más alta
en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes (45%) del SARS-CoV-2, sino que la
prevalencia de AKI se incrementó en 2.5 veces (38%) en no supervivientes en comparación con
supervivientes.5 Se observaron resultados similares en otro estudio retrospectivo donde se observaron
hallazgos paralelos de una alta prevalencia de insuficiencia respiratoria y LRA en los no sobrevivientes en
comparación con los sobrevivientes, lo que sugiere una estrecha correlación entre los dos órganos.33 Los
riñones tienen una alta tasa de consumo de oxígeno por gramo de tejido, superada por la del corazón, lo que
los hace susceptibles a la lesión hipóxica.47Los reguladores neurohormonales como el AGII y el óxido nítrico
son esenciales para mantener el equilibrio entre el suministro / demanda de oxígeno y el flujo sanguíneo renal
en los riñones. Esta se pierde durante el estado de choque séptico, donde la demanda de oxígeno renal
aumenta, pero el suministro de oxígeno y el flujo sanguíneo disminuyen. En la lesión pulmonar aguda, la
hipercapnia, que es común, provocará una reducción de la perfusión al riñón debido a la vasoconstricción de
los vasos intrarrenales por activación del sistema nervioso simpático.46 También aumentará la resistencia
vascular pulmonar que conduce a disfunción del ventrículo derecho por hipertensión pulmonar y congestión
de los vasos renales debido a la disminución del retorno venoso.48
La lesión pulmonar aguda que se produce en el SARS-CoV-2 puede afectar indirectamente a otros órganos,
como el riñón, como parte del diálogo cruzado pulmón-riñón. Como se discutió anteriormente, los niveles de
AGII aumentarán durante la fase temprana de la enfermedad, ya que la infección por SARS-CoV-2 regula
negativamente la ECA2. AGII inducirá una respuesta SIRS inflamatoria con el reclutamiento de células
inmunes y aumentará la permeabilidad vascular, vasoconstricción, liberación de citocinas, activación de
plaquetas y endotelio, lo que provocará lesiones no solo en el pulmón sino también en otros órganos.49 La
inflamación que se produce a nivel de la vasculatura pulmonar provocará la liberación de ECA unida a la
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superficie en el intersticio (desprendimiento de ECA).50Esto aumentará aún más la cantidad de nivel de AGII  
circulante sintetizado a partir de AGI. Se sabe que la ECA está presente en los capilares pulmonares pero
también en los riñones.14A medida que progresa la inflamación, los niveles de ECA eventualmente se
disiparán debido a que se consume más ECA para formar AGII, pero la cantidad insuficiente producida por el
endotelio de la vasculatura pulmonar y el mecanismo de retroalimentación negativa inducido por AGII. Por lo
tanto, la regulación al alza de ACE2 ocurrirá debido a menos AGII sintetizado por ACE. La infección causada
por SARS-CoV-2 aumentará debido a un aumento en la presencia de ACE2, lo que permitirá que ocurra una
mayor infiltración viral y replicación ( Fig. 4 ).18,49 A continuación, se producirá una insuficiencia multiorgánica,
especialmente en los órganos que contienen abundante ACE2, como los pulmones, el corazón, los riñones y
el intestino.
Figura 4 Interacción entre SARS-CoV-2, AGII, ACE2 y ACE en la conversación entre pulmón y riñón.
Además, la lesión pulmonar aguda no tiene que ser precipitada por la infección pulmonar por SARS-CoV-2.
Se ha demostrado que la ventilación mecánica altera la hemodinámica sistémica y también el sistema
neurohormonal. El uso de ventilación mecánica está muy extendido en pacientes con SARS-CoV-2 que están
críticamente enfermos. Paradójicamente, estas intervenciones pueden tener efectos indeseables en los
riñones donde la ventilación mecánica se asocia con un aumento de tres veces en el riesgo de desarrollar
LRA en pacientes críticamente enfermos.51 Además, la LRA se asocia con una mortalidad cercana al 58% en
aquellos que requieren ventilación mecánica.52La lesión pulmonar inducida por el ventilador debido a la
sobredistensión pulmonar por barotrauma y volutrauma, y el atelectrauma por colapso alveolar repetitivo
desencadenarán la liberación de una variedad de mediadores inflamatorios (biotrauma). Estos mediadores
inflamatorios como IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1 y MIP-1A se trasladarán a la circulación sistémica debido a un
aumento de la permeabilidad alveolo-capilar durante la lesión pulmonar aguda. La LRA ocurrirá después de la
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exposición a estos mediadores inflamatorios a través de mecanismos de infiltración de leucocitos, apoptosis  
de células mesangiales, tubulares y glomerulares, disfunción endotelial y vasodilatación.53La ventilación

mecánica también aumentará la presión intratorácica, la resistencia vascular pulmonar y la presión venosa
central. Esto conducirá a una disminución del retorno venoso e impedirá la función del ventrículo derecho
causando congestión renal. La dilatación del ventrículo derecho debido a una alta presión vascular pulmonar
limitará el llenado del ventrículo izquierdo debido al arqueamiento del tabique interventricular de derecha a
izquierda (interdependencia ventricular) que reduce el volumen sistólico y el gasto cardíaco.54 El aumento de
la presión intratorácica y el aplanamiento del diafragma durante la ventilación mecánica crearán un aumento
de la presión intraabdominal e impedirán aún más el drenaje venoso provocando edema renal.55Estas
constelaciones de cambios fisiológicos afectarán la perfusión a los riñones y causarán AKI ( Fig. 5 ).
Figura 5 Cambios fisiológicos por ventilación mecánica que conducen a insuficiencia renal aguda.
Estado hipercoagulable / protrombótico

Varios estudios observacionales han mostrado una marcada elevación en los niveles de dímero D en
pacientes que padecen SARS-CoV-2, y se encontró que hasta un 25% tenían eventos de tromboembolismo
venoso (TEV).3,4,8,33,56En estos estudios, se observó que la incidencia de disfunción multiorgánica, incluida la
insuficiencia renal, era mayor en aquellos con dímero D elevado. Los hallazgos de la autopsia de Su y sus
colegas señalaron que en el 73% de los pacientes con SARS-CoV-2, el dímero D estaba notablemente
elevado.23 Tang y sus colegas revelaron que los dímeros D elevados se asociaron con una tasa de mortalidad
más alta (72% en los no sobrevivientes versus 0,6% en los sobrevivientes) en pacientes con SARS-CoV-
2.57El dímero D representa los productos finales del coágulo de fibrina (generado en cualquier estado
trombótico) que ha sido metabolizado por la enzima plasmina (antitrombótica). Los altos niveles de dímero D
representan no solo un estado protrombótico en el SARS-CoV-2, sino también un proceso de coagulación
intravascular diseminada (CID) que se produce, especialmente en aquellos con tiempo de protrombina
elevado y tiempo de tromboplastina parcial. Por lo tanto, existe la sospecha de que la microtrombosis podría
potencialmente desempeñar un papel importante en la patogénesis de la disfunción orgánica en las
infecciones por SARS-CoV-2 ( Fig. 6 ).
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Figura 6 Estado hipercoagulable / protrombótico en SARS-CoV-2.
Se ha demostrado que la microtrombosis ocurre a nivel de las arterias pequeñas en los pulmones de
pacientes con SARS-CoV-2 que murieron por insuficiencia respiratoria hipóxica.58,59 La aparición de trombos
de fibrina segmentarios difusos y focales en las asas capilares glomerulares asociados con lesión endotelial
se ha observado en informes de autopsias de riñones en pacientes con SARS-CoV-2.23 Estos hallazgos se
observan típicamente en la enfermedad renal relacionada con microangiopatía trombótica debido a la
desregulación del nivel del complemento.60,61 Magro y Diao han descrito la presencia de complementos C3d,
C4d y C5b-9 junto con enzimas de la deposición de lectina de unión a manosa (MBL) y serina proteasa
asociada a manosa (MASP2) en los pulmones, la piel y los riñones durante el período posterior informe de la
autopsia en pacientes con SARS-CoV-2.19,59 C3d se encuentra en la vía alternativa del complemento, y C4d
son componentes centrales de las vías clásicas del complemento, mientras que MBL y MASP2 son enzimas
esenciales de la vía del complemento de lectina.62,63Estas tres vías distintas son cruciales para la activación
de la vía del complemento para formar el complejo de ataque a la membrana (MAC) de los complementos de
C5Bb-9 que probablemente causen la interrupción de las células y la microtrombosis observada en los
órganos de los pacientes con SARS-CoV-2. Se ha demostrado que tanto los riñones como los pulmones
contienen una gran cantidad de receptores ACE2, que el SARS-CoV-2 requiere para replicarse y prosperar.
Los niveles de AGII se incrementarán en la infección por SARS-CoV-2 que da lugar a la liberación de más
mediadores inflamatorios y al reclutamiento de más células inmunes.18Muchos de estos mediadores
inflamatorios son protrombóticos que predisponen al desarrollo de macro y microtrombosis. Los niveles
elevados de AGII circulante y mediadores inflamatorios activarán las plaquetas y las células endoteliales de
los vasos sanguíneos para liberar tejidos y factores de coagulación que causan trombosis.17,64
La sepsis puede crear un estado protrombótico al afectar directa e indirectamente los factores de coagulación

y las enzimas de nuestro cuerpo a través de tres posibles mecanismos. 1) Sobreproducción relacionada con  
la sepsis de la enzima inhibidora 1 del activador del plasminógeno que interrumpe la función de la enzima
activadora del plasminógeno (antitrombótica) tisular circulante, que es esencial para prevenir la trombosis. 2)
Regulación a la baja relacionada con la sepsis de las proteínas de trombomodulina endotelial, que es
necesaria para la activación de la enzima proteína C (anticoagulación). 3) La disminución de los niveles de la
enzima antitrombina (anticoagulante) en la sepsis debido a la extravasación en el contexto de un aumento de
la permeabilidad vascular y el consumo por mediadores inflamatorios.57,sesenta y cinco El estado de
hipercoagulabilidad en el SARS-CoV-2 también puede desencadenarse por hipoxia que estimula la trombosis
a través de un aumento de la viscosidad de la sangre y la activación de la vía del factor de transcripción
inducible por hipoxia.66Esta vía estimulará la producción de integrina por las plaquetas que le permite
combinarse con factores de coagulación y otras plaquetas para formar un trombo. Por estas razones,
utilizando datos de estudios clínicos observacionales, algunas instituciones médicas recomendarán considerar
la anticoagulación empírica de pacientes con niveles de dímero D de 1.5 a 3 mg / L y más, ya que es un
marcador útil para predecir TEV en aquellos con SARS-CoV confirmado. -2 infecciones si no existen
contraindicaciones.56,67,68
Efecto paradójico del antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y los ARB

Según los datos epidemiológicos actuales, aproximadamente el 50% de los pacientes con SARS-CoV-2
padecen enfermedades concomitantes de enfermedad cardiovascular o sus factores de riesgo relacionados
de diabetes, hipertensión e hiperlipidemia.3, 4, 5, 6 La tasa de mortalidad también fue significativamente
mayor en aquellos con comorbilidades relacionadas con enfermedades cardiovasculares.3, 4, 5 Muchos
pacientes con diabetes o enfermedad cardiovascular reciben inhibidores de la ECA o ARB debido a sus
propiedades renoprotectoras en la nefropatía diabética y también en la insuficiencia cardíaca congestiva.69Los
inhibidores de la ECA y los ARB tienen efectos importantes sobre el RAAS, que son componentes esenciales
del sistema nervioso simpático. Se ha demostrado que estos fármacos interrumpen la síntesis y la acción de
la angiotensina II (potente vasoconstrictor), disminuyen la producción de aldosterona (antinatriuresis) y
constriñen el flujo arteriolar aferente en los riñones provocando hipotensión, hiperpotasemia, empeoramiento
de la insuficiencia renal y shock.70 Por lo tanto, en pacientes hospitalizados con sepsis, estos medicamentos
generalmente se retienen debido al mayor riesgo de eventos adversos de medicamentos.
Dado que la proteína del receptor ACE2 juega un papel vital en la infección por SARS-CoV-2, el uso de
fármacos antihipertensivos como los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor 2 de angiotensina
(BRA) se ha evaluado en múltiples estudios. Un estudio de Reynolds y sus colegas reveló que en pacientes
con SARS-CoV-2, no hubo asociación de que el uso de inhibidores de la ECA y ARB condujera a un mayor
riesgo de infecciones por SARS-CoV-2 o de desarrollar una enfermedad grave relacionada con el SARS. -
CoV-2.71 Un hallazgo de la autopsia en pacientes con SRAS-CoV-2 mostró que no había evidencia de
alteración en la expresión del receptor ACE2 en los riñones a pesar del uso de inhibidores de la ECA.72
Mancia y sus colegas encontraron que el uso de inhibidores de la ECA y ARB era más común entre los
infectados con el SARS-CoV-2 que entre los que no lo estaban.73 Sin embargo, estos hallazgos no fueron
concluyentes ya que su estudio observacional no tenía suficiente poder estadístico para probar una

asociación independiente.  
Los modelos animales de ratones han revelado que los inhibidores de la ECA y los ARB regulan
positivamente la expresión de las proteínas ACE2 en el corazón y los riñones de tres a cinco veces.74Los
inhibidores de la ECA se unirán a la ECA y disminuirán la conversión de AGI en AGII, lo que dará como
resultado más AGII disponible para vincularse con el SARS-CoV-2 ( Figura 1 ).dieciséis Los ARB regularán al
alza la expresión de más ACE2 para que el SARS-CoV-2 se una al aumentar la síntesis del ácido ribonucleico
mensajero (ARNm) de ACE2 por el núcleo celular para que los ribosomas produzcan proteínas ACE2.75,76
Por estas razones, existe la preocupación de que el uso de estos medicamentos predisponga a infecciones
más graves por SARS-CoV-2 en forma de choque séptico e insuficiencia multiorgánica, incluida la
insuficiencia renal.77 Dado que la calidad de la evidencia se ha limitado a los estudios observacionales, el
consenso actual sigue dividido sobre la decisión de suspender el uso de inhibidores de la ECA y ARB en
pacientes con SARS-CoV-2 versus continuarlos a la luz de sus comorbilidades subyacentes.
Rabdomiólisis
La rabdomiólisis es un síndrome clínico y de laboratorio definido como una lesión del músculo esquelético que
da como resultado la pérdida de contenido muscular, específicamente creatina quinasa (CK) y mioglobina en
la sangre y la orina.78,79 La LRA es el daño orgánico más común relacionado con la rabdomiólisis, con una
incidencia de hasta el 46% reportada donde la disfunción electrolítica es la complicación más perjudicial.78,
79, 80
La causa de rabdomiólisis relacionada con el virus se ha informado cada vez más en la literatura donde
la influenza es el virus más frecuente asociado con la rabdomiólisis.81 Los hallazgos de la autopsia de
muestras de riñón de pacientes con SARS-CoV-2 revelaron la presencia de gránulos de hemosiderina en el
epitelio tubular y cilindros pigmentados en microscopía óptica.23,79Estos sugieren rabdomiólisis como una
posible etiología de insuficiencia renal aguda. Se han sugerido niveles mínimos de CK de 5,000 a 10,000 UI /
L para el desarrollo de insuficiencia renal aguda.78,79,82
La primera incidencia de rabdomiólisis relacionada con el coronavirus se informó en una serie de casos de
pacientes con SARS-CoV en los que todos desarrollaron AKI con niveles máximos de CK que oscilaban entre
7.000 y 330.000 UI / L.83Jin y sus colegas fueron los primeros en describir un hombre de 60 años que ingresa
con el SARS-CoV-2 neumonía y rabdomiolisis posteriormente desarrollada en el día 9 º de ingreso en el
hospital.84Sus valores de laboratorio máximos de CK, LDH y CRP estaban marcadamente elevados a 12.000
UI / L, 2.347 UI / L y 206 mg / L, respectivamente. Guan y sus colegas informaron que la prevalencia de
rabdomiólisis entre los pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 en China fue de alrededor del 0,2%.4Los
niveles máximos de CK documentados en estos pacientes oscilan entre 300 y 2500 UI / L. Por tanto, se ha
demostrado que el pico de CK tiene una correlación débil con el desarrollo de AKI en el contexto de
rabdomiólisis asociada a virus.
Actualmente no está claro si la rabdomiólisis en pacientes con SARS-CoV-2 está relacionada con la invasión
viral directa, ya que los músculos esqueléticos carecen de los receptores ACE2, que son cruciales para la
invasión celular del SARS-CoV-2. En pacientes infectados con SARS-CoV-2, se encontraron valores altos de
CK y mioglobina en su suero junto con una marcada elevación de sus marcadores inflamatorios.6,85Chong y

sus colegas describieron a un hombre de 37 años diagnosticado con AHRF secundario a neumonía por  
COVID-19, AKI y rabdomiólisis. Su CK al ingreso fue de 17.000 y alcanzó un máximo de 35.000 UI / L. Sus
marcadores inflamatorios de LDH (1300 UI / L), PCR (60 mg / L), dímero D (54 mg / L) y ferritina (1100 ng /
mL) estaban marcadamente elevados al ingreso y continuaron aumentando durante la hospitalización en
concordante con su función renal en declive, antes de su fallecimiento.86 Estos hallazgos sugieren que el
sistema inmunológico hiperactivo en los pacientes con SARS-CoV-2 es responsable no solo del desarrollo de
rabdomiólisis sino también de LRA como parte de la disfunción multiorgánica secundaria a la tormenta de
citocinas.86Todavía hay una falta de evidencia clínica clara de que la trombosis pueda ocurrir en los músculos
esqueléticos debido a la escasez de autopsias que se realizan durante la pandemia de SARS-CoV-2. Sin
embargo, solo se puede suponer que es probable que la microtrombosis se produzca a nivel de los músculos
esqueléticos y que cause isquemia y rabdomiólisis por hipoperfusión tisular de manera similar a los pulmones
y los riñones.23,58,59,67
Conclusiones
El SARS-CoV-2 es capaz de causar disfunción multiorgánica a través de diferentes procesos. Si bien la
incidencia y la prevalencia de AKI en el SARS-CoV-2 siguen siendo subestimadas en comparación con AHRF
y ARDS, el valor significativo de reconocer y comprender la fisiopatología de AKI es extremadamente
importante para mejorar el resultado en pacientes con SARS-CoV-2. Los pacientes con infecciones por
SARS-CoV-2 comparten muchas similitudes en las que los factores precipitantes que causan lesión pulmonar
aguda también causarán AKI. Un buen conocimiento de la etiología de la LRA permitirá un diagnóstico más
rápido y una mejora en el tratamiento de los pacientes con SRAS-CoV-2.
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Article Info
Publication History
Published online: October 27, 2020
Accepted: October 23, 2020
Received: May 20, 2020
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In Press Journal Pre-Proof
Footnotes
Declaration of Conflicting Interests: The author(s) declare(s) no potential conflicts of interest with respect to the
research, authorship, and/or publication of this article.
Funding: The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this
article.
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DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2020.10.025
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© 2020 Southern Society for Clinical Investigation. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
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Figures
Figura 1: Figura 2: Fig. 3:

Figure 1 Etiologies of Acute Ki… Figure 2 Flowchart of Renin-A… Figure 3 Pathogenesis of SA…
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Figura 4: Figura 5: Figura 6:
Figure 4 Interaction Between … Figure 5 Physiologic Changes… Figure 6 Hypercoagulable/Pro…
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Relación Entre El Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (Sars-Cov-2) Y La Etiología de La Lesión Renal Aguda (Aki)

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23/2/2021 Relación entre el síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la etiología de la lesión renal aguda (AKI) - The

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