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Carlos Simón Curso Académico 2009-2010

3. Reproducción. EL OVARIO

1. ANATOMÍA GENERAL DEL OVARIO

El ovario es la gónada femenina. En la mujer sexualmente madura es una estructura en
forma de almendra de ~ 4x2x1 cm. y de ~ 7 a 14 g de peso, que se sitúan en la pelvis, en posición
variable, en dependencia de los movimientos del útero. Se le sitúa en la "fosita ovárica" formada por
la convergencia de la arteria hipogástrica, el uréter y la arteria obturatriz. Su superficie es
blanquecina con aspecto rugoso, aumentando las rugosidades con la edad. Se encuentran ligados al
útero por el ligamento útero - ovárico y a la trompa por la fimbria ovárica. Una tercera conexión es el
ligamento infundíbulo pélvico, pliegue del peritoneo del ligamento ancho por el que discurren las
arterias ováricas, ramas directas de la aorta, las venas ováricas, que drenan a la cava inferior y a la
renal izquierda, y la inervación vegetativa.
Histológicamente se encuentra formado por:
a) La cortical: Recubierta por un epitelio superficial, conocido impropiamente como
epitelio germinal, situándose inmediatamente después un estroma denso: la túnica
albugínea, seguido de un espacio más laxo donde están las estructuras funcionales:
los folículos.
b) La medular: Es una continuación del hilio ovárico, por donde transcurren los vasos
sanguíneos, que llegan por el ligamento infundíbulo pélvico, esta formada por un
estroma entre el que pueden distinguirse restos embriológicos mesonéfricos y
elementos celulares de aspecto secretor. No hay folículos.

2. FORMACIÓN DEL OVARIO

La gónada primitiva se forma precozmente. En el embrión de 4 mm., en la cara interna del
mesonefros se ve un engrosamiento de epitelio celómico con una condensación del mesénquima
mesonéfrico subyacente: estas dos estructuras forman la cresta gonadal primitiva, idéntica en ambos
sexos, y que sufrirá sus primeras modificaciones en la semana 6 post-fertilización cuando llegue el
tercer componente gonadal, las células germinales. En este momento, la interacción de las células
germinales con el mesénquima y el epitelio de la cresta genital formarán la gónada primitiva, idéntica
en ambos sexos.

a) Origen y aparición de las células germinales

Las células germinales aparecen en el embrión de 3 mm., en el endodermo extraembrionario
del saco vitelino, en la proximidad de la vesícula alantoidea (estadio de 12 somitas; 4 semanas
posfecundación). Se reconocen las células germinales por ser grandes, con núcleo y nucleolo
prominentes, citoplasma vacuolado, repleto de glucógeno, pocas organelas, a diferencia del
endodermo, teniendo como marcadores su actividad de fosfatasas alcalinas y esterasas
inespecíficas y el Oct4 (un factor de trascripción específico).

b) Migración a la cresta genital

Desde el saco vitelino estas células germinales primordiales emigran hacia la cresta genital,
en grupos, siguiendo el mesenterio dorsal y el mesénquima mesonéfrico. La progresión se consigue
por movimientos ameboideos, guiado por un quimiotactismo desconocido. Mientras progresan se
multiplican por mitosis. Las células germinales primordiales alcanzan la cresta genital en el embrión

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de 5 mm. (5-6 semanas post fecundación), y su llegada provoca el posterior desarrollo y

diferenciación gonadal de esta cresta genital.

c) Multiplicación, diferenciación y desaparición

Mediante mitosis, en la cresta genital en la semana 8 habrán unas 600.000 oogonias, pero a
partir de este momento van a concurrir tres fenómenos, mitosis, inicio de la meiosis y apoptosis. En
la semana 20 hay unos 6-7 millones, de los que 2/3 son ya ovocitos de I orden. El inicio de la
meiosis y la protección mediante el recubrimiento por la granulosa primitiva se hace paulatinamente
imperativo, pues hacia el 7 mes, la apoptosis es creciente y al nacimiento no hay, prácticamente
oogonias, solo ovocitos de I orden. El Ovocito se mantendrá detenido en la profase de la meiosis I
hasta poco antes de la ovulación, la causa de esta detención no se conoce, pero estaría ligada a un
factor inhibidor de la meiosis producido por las células de la granulosa que lo envuelven.

d) Cambios iniciales en la cresta genital

La llegada de las células germinales y su ubicación inmediata debajo de la condensación del
epitelio celómico genera nuevas transformaciones. Estas se suelen dividir en dos fases:
- Fase de gónada indiferente
- Fase de diferenciación gonadal: La fase de gónada indiferente se inicia al llegar las
células germinales primordiales, que inducen cambios en esta cresta genital,
aumentando el engrosamiento epitelial de superficie que proyecta hacia el mesénquima
unos cordones celulares, cordones de Pflüger. Entre los cordones epiteliales, el
mesénquima, se organizan también formando los cordones medulares. El mesénquima
es compartido con el mesonefros, metanefros y suprarrenal.

e) Esto va a ser un ovario

La fase de diferenciación hacia el ovario se produce con el recubrimiento progresivo de las
células germinales primordiales por las células de los cordones epiteliales, estás serán las células de
la granulosa planas, que lo aíslan y protegen. Las células germinales primordiales son ahora ya
oogonias y el conjunto, granulosa plana recubriendo la oogonia, son los folículos primordiales. La
diferenciación mesenquimal que formará la teca interna no se hará aparente hasta que el folículo
primordial progrese en su desarrollo madurativo.

f) Por que se forma el ovario

La formación del ovario requiere la existencia de dos cromosomas X de los que al menos
uno se encontrara activo, aunque los genes necesarios implicados en el proceso no están claros.
Las delecciones terminales Xp11 a Xp22.1 se asocian a amenorrea primaria, y las delecciones de
Xq13 a Xq26 producen amenorrea primaria o fallo ovárico prematuro. Lo genes asociados al X
implicados en el fallo ovárico prematuro son el FMR1 ( Gene del X frágil ) en Xq27.3, el FMR2 en
Xq28, XPNPEP2 en Xp25, el ZFX en Xp22.1, el BMP15 en Xp11.2. También hay genes autonómicos
como las mutaciones de FRS, el ATM, FOXL2.

g) Regulación de procesos relacionados con las células germinales primitivas

La diferenciación de las células germinales primitivas en el saco vitelino se debe a la
influencia local de varios factores del la superfamilia del TGF–α, en especial de las proteína
morfogenéticas del hueso (BMP-4, (BMP)-2 y BMP-8B), expresando sus mediadores Smad1 y
Smad5, necesarios para su correcto desarrollo. La emigración de las células germinales primitivas
hacia la cresta gonadal precisa de la expresión de la Integrina β1 y del receptor c-kit y su ligando.

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Mientras de las células germinales primitivas emigran van multiplicándose por mitosis, lo que
es estimulado por varios factores como el TIAR1 (codifica una proteína que se une al RNA), el Pog
(proliferation germ cells) y del LIF (leucemia inhibitory factor) y de varias citoquinas asociadas.
Durante la migración de las células germinales primitivas su DNA se modifica, borrándose
progresivamente los imprintings genómicos heredados, un proceso que ha finalizado al alcanzar la
creta genital coincide. Una vez se forme el folículo, con el crecimiento y la maduración de las
oogonias se establecerán los imprintings propios de su origen femenino. La multiplicación de las
células germinales primitivas muestra cierta dependencia de las gonadotrofinas y del timo, que
estimularían sus mitosis y posteriormente las de las oogonias. La apoptosis de las oogonias no
recubiertas por la granulosa primitiva parece provocada por un déficit en factores de supervivencia,
entre los que se implicaría el ligando del kit, el LIF, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF),
o por inductores de la apoptosis como el TGF-β, el ligando del Fas o la Activina. (para revisión
adjunto el siguiente trabajo Marques et al, HRU 2008)

3. LOS COMPONENTES DEL FOLÍCULO

a) El ovocito
No es una célula quiescente, sino en actividad, manteniendo una interacción constante con
la granulosa envolvente a través de los puentes ínter citoplasmáticos que se tienden mutuamente a
través de la membrana pelúcida. El ovocito mantiene activos los genes que forman las
mucoproteínas de la Zona Pelúcida, la ZP1, ZP2 y ZP3, que están controlados por el factor de
trascripción del oocito y que juegan un papel importante en la regulación de la fertilización. El ovocito
actúa sobre la granulosa impidiendo su diferenciación luteínica y regulando su multiplicación a través
de factores como el GDF-9 y el BMP-15. El ovocito, con el crecimiento folicular, también inducirá la
formación de la teca interna mediante el factor GDF-9.

b) La granulosa
Se origina en el epitelio celómico y se introduce en la rete ovari, y rodea a cada ovocito. No
está vascularizada y esta separada por una membrana basal del resto del tejido gonadal. Sus
células mantendrán un contacto estrecho entre ellas y con el ovocito a través de gap junctions,
formadas por las proteínas conexina 37 (en el oocito) y conexina 43 (en la granulosa). La FSH
induce la formación de conexina 43, mientras que el pico LH bloquea su formación y acelera los
procesos de degradación provocando la desconexión celular.
La granulosa producirá estradiol, en el folículo preovulatorio, aromatizando la Testosterona
que le llega de la Teca Interna, su actividad aromatasa está estimulada por la FSH y la síntesis de
testosterona en la teca por la LH. La granulosa muestra diferencias anatómicas y funcionales según
su ubicación, por las influencias de las células vecinas, así las próximas a la pared folicular es la que
tiene la mayor capacidad esteroidogénica y más receptores a las gonadotrofinas, mientras que las
que están en la zona intermedia muestran la mayor capacidad mitótica. Las células del cúmulo no
expresan aromatasa ni casi receptores LH, pero son activas produciendo la matriz extracelular de
hialuronidasa, proteoglicanos y proteínas de unión de proteoglicanos cuando son estimuladas por las
prostaglandinas en la ovulación. Esta matriz extracelular provoca la expansión y la rotura folicular.

c) La teca
Provienen de las células mesenquimales y existirían varios fenotipos:
En la medular ovárica están las células intersticiales primarias, pero desaparecen ya en el
ovario del embrión de 20 semanas. Estás células tienen una capacidad esteroidogénica limitada, no

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tienen receptores LH y solo logran metabolizar compuestos C21 en C19. Las células teca-
intersticiales (teca interna) se diferencian bajo la influencia del GDF-9 del oocito. Expresan el
receptor kit, cuyo ligando es producido por la granulosa. Las células teca intersticiales producen KGF
(factor del crecimiento derivado del keratinocito) y HGF (factor del crecimiento del hepatocito) que
con la FSH estimulan a la granulosa, a que produzca aromatasa y kit-ligando, que a su vez
estimulan a la teca en un loop de autoestimulación, que también afecta al oocito ya que este también
expresa el receptor kit. Son la fuente principal de andrógenos del ovario.
Las células intersticiales secundarias, son residuos de las células de la teca interna de
folículos atrésicos, que permanecen en su localización primitiva, funcionalmente operativas e
inervadas por fibras noradrenérgicas. Las células intersticiales del hilio ovárico son células grandes
lutein-like, indiferenciables de las células de Leydig, conteniendo también cristaloides de Reinke. Su
actividad endocrina es relevante en la pubertad, en la gestación y en la perimenopausia, cuando son
más prominentes. Están inervadas por fibras simpáticas no mielinizadas.

d) Otros componentes del ovario

- El estroma ovárico: Formado por fibroblastos sin actividad esteroidogénica significativa.
Tienen receptores androgénicos, por lo que en los hiperandrogenismos se produce un
aumento de su densidad. Su función es de aislamiento de las estructuras funcionales del
ovario, folículos y cuerpo lúteo, tanto física como bioquímicamente. Producen factores
de crecimiento y proteínas de unión de estos factores. Estas células expresan
cantidades significativas de grelina, una proteína que se une e inactiva a la follistatina
(que inactiva a la activina), proteínas morfogenéticas del hueso e IGF-binding proteins.
También segrega fizzledrelated protein, que se unen a los miembros de la familia de
señalizadotes Wnt.
- El epitelio de superficie: También denominado epitelio germinal, residuo del epitelio
celómico que dio origen a la granulosa y a la rete ovari. Se asientan sobre una
membrana basal, mostrando cilios y microvillis apicales. Su papel está en la reparación
de los defectos resultantes de la ovulación y en el transporte de materiales en la cavidad
peritoneal. Este epitelio forma quistes de inclusión que muestran una tendencia a la
metaplasia y neoplasia epitelial. Estos quistes no son solo consecuencia del proceso
ovulatorio, los hay también en los ovarios con anovulación crónica, por lo que también
se ha propuesto que contribuyan procesos inflamatorios.
- Leucocitos y macrófagos:
• Los macrófagos suelen situarse en el intersticio y alrededor de los
capilares perifoliculares y no presentan variaciones cíclicas, aunque
infiltraran e influirán en el cuerpo lúteo.
• En el periodo periovulatorio y con la atresia folicular hay más infiltración
leucocitaria, en especial de mastocitos
• Tras la ovulación eosinófilos y células T, por quimitactismo, van al cuerpo
lúteo, donde se activan, pero no están implicadas en el proceso de
involución luteínica, pero producen linfocinas, que atraen y activan a los
macrófagos, que aparecen esparcidos como células oscuras y estrelladas
tipo K. Estos macrófagos influyen sobre las células del cuerpo lúteo
mediante contactos intercelulares y con la producción de factores del
crecimiento y citoquinas, y también influyen en la luteolisis. La gestación
previene la invasión de macrófagos.

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- Inervación:
Hay una inervación extrínseca principalmente simpática y sensitiva y una menor
proporción de parasimpática. Su papel principal es la regulación del flujo sanguíneo,
aunque también influyen en la síntesis hormonal, pero solo en animales se ha
demostrado una acción nerviosa central reguladora de la esteroidogénesis ovárica. A
nivel local la estimulación eléctrica de las fibras simpáticas que inervan la teca confiere a
estas una morfología esteroidogénica, mientras que la denervación disminuye la
actividad de la 3β−hidroxiesteroide-dehidrogenasa. La estimulación β-adrenérgica
sinergiza con las gonadotropinas estimulando la síntesis de andrógenos, por lo que esta
hiperestimulación podría estar implicada en algunos hiperandrogenismos. La inervación
intrínseca esta formada por neuronas que expresan el receptor del factor del crecimiento
nervioso de baja afinidad p75, algunas son catecolaminérgicas Existen influencias
intraováricas con las células germinales y somáticas, con influencias paracrinas y
autocrinas.

4. FOLICULOGÉNESIS

Este desarrollo folicular ocurre en dos fases:

- Fase de crecimiento lento
- Fase de crecimiento acelerado

La detención de las mitosis de las oogonias supone la formación del folículo primordial (60
μm.) que queda constituido por un ovocito, detenido en la fase de dictiotene de la meiosis, una capa
de granulosa de células aplanadas y la membrana basal.
En este momento, el proceso de constitución de los folículos primordiales es independiente
de la acción de las gonadotrofinas (ocurre igualmente en el síndrome de resistencia ovárica). Los
folículos primordiales, desde que se forman van pasando a folículos en otros estadios del desarrollo.
Las causas por la que un folículo primordial pasa a la fase de crecimiento no se conocen,
pero no depende de las gonadotrofinas, pues hasta la fase de folículo preantral se puede seguir en
el animal hipofisectomizado.

- Fase de crecimiento lento

Así, de forma continua, los folículos primordiales son reclutados para entrar en la fase lenta
del crecimiento, que los llevará hasta la fase final del folículo preantral de 120 μm, aunque los
mecanismos responsables de este reclutamiento no se conocen, suelen ser los folículos primordiales
más corticales los que son reclutados primero. Este proceso es continuo desde el quinto mes de la
vida intrauterina. Todo el desarrollo posterior depende, entre otros factores, de forma especial, de la
acción de las gonadotrofinas, pues en el síndrome de ovarios resistentes solo hay folículos
primordiales. La fase de crecimiento lento lleva a formar el folículo primario, los primeros ya se ven
en el ovario del embrión del 5º-6º mes, lo que conlleva el crecimiento del ovocito, el desarrollo de la
zona pelúcida y la conversión de la capa de granulosa aplanada e incompleta en otra cuboidea, que
recubre totalmente al oocito, así como la aparición de la teca interna. El número de folículos que
entran en la fase de crecimiento lento es proporcional al número que quedan en el ovario, por lo que
disminuyen con la edad.

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El crecimiento a folículo secundario supone la proliferación de la granulosa, formando varias

capas, y la aparición de la teca externa, por la presión que ejerce el crecimiento folicular sobre el
entorno. En esta fase la granulosa posee receptores FSH pero, la mayoría de estos folículos,
carecen de receptores LH en la teca interna, por lo que no pueden sintetizar androstendiona. Solo
aquellos folículos que desarrollen receptores LH lograran seguir su desarrollo, la mayoría de ellos,
no obstante, entraran en esta fase en atresia. Parece que los que desarrollan receptores LH son los
que alcanzan esta fase del desarrollo en el momento del pico de FSH de mitad del ciclo.
La formación del folículo secundario también lleva al acoplamiento funcional entre las células
de la granulosa y el ovocito a través de las gap junctions, que permiten los intercambios metabólicos
y de sustancias de bajo peso molecular.
Estas estructuras permite que las células de la granulosa del cúmulus controlen después la
reanudación de la meiosis y sustituyen la falta de una red vascular interna permitiendo la
comunicación entre las distintas estructuras del folículo. En esta fase la teca interna adquiere su
aspecto epitelial de células esteroidogénicas y aparecen en ellas los receptores LH. Junto el
desarrollo de la teca se produce la vascularización, con una red capilar que alcanza la membrana
basal y que se acompaña de vasos linfáticos.

- Fase de crecimiento acelerado

La fase acelerada de crecimiento tiene una duración ~ 85 días. Alcanzada la fase de folículo
secundario, o de folículo clase I, de unos 120 μm. de diámetro, algunos de estos folículos
preantrales van a iniciar la fase acelerada del crecimiento, que con una duración de 85 días (tres
ciclos sucesivos), desembocará en unos folículos antrales de unos 2 mm., o folículos clase V. El
reclutamiento de parte del pool de folículos secundarios maduros a las fase acelerada del
crecimiento la provoca la FSH. El folículo que ovula entró en esta fase al inicio de la fase lútea tres
ciclos antes.
Las características de esta fase acelerada del crecimiento es un aumento del número de
células de la granulosa " x 600 " y del diámetro folicular " x 15 ", conseguido no solo por el aumento
de las células de la granulosa sino también por la formación y el crecimiento del antro (repleto de
líquido folicular. La aparición del antro supone el paso al folículo terciario. Estos poseen ya muchos
receptores FSH en la granulosa y de LH en la teca interna. El paso de folículos preantrales a
antrales se produce por el aumento de FSH que se inicia durante los últimos días de la fase lútea y
primeros días de la fase folicular. De este grupo de folículos terciarios se producirá la selección
folicular final.
La fase terminal o exponencial del crecimiento folicular convertirá el folículo antral de 2 mm.
(Clase V) en folículo preovulatorio. Es del pool de folículos Clase V existente en la fase lútea tardía
del ciclo del que surgirá el que ovulará en el ciclo siguiente. En esta fase el número de células de
granulosa se multiplica aun por 600 y el diámetro folicular pasa de 2 a 20 mm., el folículo pasa de
clase V a clase VIII con una duración de unos 5 días en cada fase. En esta fase la cohorte de todos
los folículos fase V que fueron reclutados a esta fase exponencial de crecimiento irá seleccionando
los folículos hasta un número semejante, característico de cada especie.
La dominancia folicular se establecerá en el folículo clase VI - VII de 5 a 10 mm. de
diámetro, durante los 5 primeros días del mismo ciclo en que ovulará, anteriormente esta dominancia
no se puede establecer pues pueden haber folículos más pequeños, pero con índices de mitosis de
la granulosa muy altos, capaces de alcanzar el tamaño y la madurez de otros más grandes, pero el
5º día del ciclo ovulatorio esto ya no puede ocurrir.

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Así pues la dominancia folicular se establece en el folículo de 10 mm., una semana antes de
que ocurra la ovulación y esta señalada por la composición diferenciada, respecto a folículos del
mismo tamaño pero no dominantes, del líquido folicular que posee FSH, tasas 10 veces superiores
de estradiol y 10 veces más número de células de la granulosa, mientras no se diferencia en el
contenido de andrógenos. También existen cambios en la teca del folículo dominante, con más
receptores LH y mucha más vascularización. El establecimiento de la dominancia folicular es
justificada por unos por una mejor capacidad de respuesta de un determinado folículo, en tanto que
los otros folículos, en un medio menos favorable, regresan, pero también existen teorías que otorgan
al propio folículo un papel dominante activo inhibiendo el crecimiento de los otros, en cualquier caso
el proceso es mal conocido y es la expresión de la existencia de unos mecanismos de amplificación
autocrinos/paracrinos de reguladores intraováricos. Seguramente el alcanzar el momento óptimo de
desarrollo, definido como la mayor precocidad y capacidad de respuesta a unas tasas crecientes de
FSH, seria el factor más importante para esta selección que se mantendría merced a
fenómenos de amplificación intraováricos:
El folículo preovulatorio es el que al disminuir la FSH a partir del día 5 lograría amplificar su
desarrollo con ventaja al aumentar el flujo sanguíneo local por la acción del Factor endotelial del
crecimiento vascular, ello aumenta su provisión de FSH, su capacidad esteroidogénica, el aumento
de Activina, que potencia las acciones locales de la FSH, el aumento de IGF I que aumenta las
mitosis de la granulosa su capacidad de aromatización y la esteroidogénesis de la teca, que a su vez
son potenciadas por la FSH y estradiol en un circulo que se autoperpetua. Experimentalmente la
electrocoagulación del folículo más grande (dominante) o del cuerpo lúteo retrasa la aparición del
próximo pico LH en 12 días, lo que significaría el tiempo necesario para que se estableciera una
nueva dominancia y capacidad de ovulación, lo que lleva a pensar que es el folículo dominante quien
determina la duración de la fase folicular y el cuerpo lúteo de la fase lútea, actuando el hipotálamo
hipófisis solo como facilitador de unos procesos que ocurren en el ovario. No parece que la selección
del folículo dominante este predeterminada por un proceso intrínseco de ese folículo, pero una vez
adquirida la dominancia no es transferible. Esta selección del folículo dominante puede ser
sobrepasada por estimulación con gonadotrofinas.
El factor más importante para que otros folículos no alcanzaran esta dinámica de crecimiento
final seria la disminución de la FSH, provocadas por los factores que segrega el folículo en una fase
más avanzada del desarrollo.

5. OVULACIÓN
a) Cronología y bases
El fenómeno que mejor marca la ovulación es el pico de LH, produciéndose la rotura folicular
unas 36 horas después, no siendo necesario el aumento paralelo de la FSH que se produce.
Este pico de LH puede provocarse solo por los niveles de estrógenos, y en el ciclo normal
este pico de LH ocurre 24 horas después del pico de los estrógenos, pero la presencia de
progesterona acorta su presentación un 50 %: En el ciclo normal la progesterona comienza a
aumentar unas 12 horas antes del pico LH. El IGF I actúa sinérgicamente al FSH y LH para
producir la síntesis de estradiol y progesterona. El pico de LH puede producirse sin variar la
amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH. En el folículo dominante hay receptores de LH
tanto en la teca como en la granulosa (en esta más en la pared del folículo, disminuyendo
progresivamente, estando ya ausentes en el cúmulus) y un sistema de comunicación intercelular
con gap junctions que permite el paso de iones y moléculas del tamaño del AMPc entre las
distintas ubicaciones celulares. Los receptores LH de la granulosa aparecen por la acción de la
FSH y del estradiol, pero no eran operativos por las bajas tasas de LH. El pico de LH se bloquea

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en la hiperestimulación ovárica con gonadotrofinas un bloqueo cuyo origen es ovárico,

pensándose que hay una proteína folicular que lo bloquea: La GnSIF (gonadotropin surge-
inhibiting factor), que parece distinta a la "inhibina".

b) Acciones secundarias al pico de la LH

- Se bloquea en la granulosa la trascripción de los genes que inducen sus mitosis y la
síntesis de las conexinas, por lo que se produce una desconexión de la granulosa con el oocito;
también se activan en la granulosa otros genes, como el COX-2 o la hialurónico sintetasa-2, así
como la aparición de receptores de la progesterona.
- Como consecuencia de la aparición del COX-2 (la COX-1 no se expresa en la granulosa),
se produce la síntesis de prostaglandinas: Básicamente E2, síntesis que no es dependiente de
esteroides y que puede ser simulada por el AMPc y el GMP. La PGE2 pueden simular casi todas
las acciones de la LH, pero si se bloquea su síntesis las acciones de la LH continúan salvo la
rotura folicular. Los inhibidores de la COX-2 en los humanos retrasan la rotura folicular y en los
primates inhiben la ovulación mientras se produce la luteinización del folículo.
- El cúmulus se expande por el aumento de la síntesis de ácido hialurónico, que con el
acoplamiento de la cadena pesada del inhibidor plasmático de la inter-α-tripsina y la
prostaglandina E inducen la expresión de la proteína de unión del a. hialurónico TSG-6.
- Luteinización de la granulosa, que en parte está inhibida por la Activina, que también
disminuye la síntesis de Progesterona. La aparición de receptores de Progesterona en la
granulosa es importante para la que tenga lugar la ovulación, pues los bloqueadores de la
Progesterona evitan la ovulación). La expresión de estos receptores no se relaciona con la
activación de la COX-2 y sus productos.
- Se reinicia la meiosis, con expulsión del primer corpúsculo polar, por la supresión de la
inhibición por el OMI (oocyte maturation inhibitor)

c) Morfología de la ovulación
La rotura folicular se produce con la aproximación del estigma a la superficie, y no es un
fenómeno explosivo, pues la presión intrafolicular no es alta, ni aumenta, la expulsión del huevo y del
líquido folicular es progresiva y suave. Se requiere Progesterona y Prostaglandinas, pero también
estas implicadas otros productos de la granulosa de la pared folicular (la mayoría aun no
identificados y que si fueran exclusivas del ovario tendrían gran interés para establecer nuevas
técnicas de anticoncepción) siendo relevante el factor de trascripción CAAT (proteína estimuladora
de la unión a la proteína III. Parece que se producen más ovulaciones en el ovario derecho.
d) Mecanismos finales implicados:
Los mecanismos propuestos para la expulsión del oocito son:
- Proteolítico: Las acciones de enzimas proteolíticos son muy aparentes en la
formación y progresión del estigma y la rotura de la pared folicular, pues la aplicación
local de inhibidores de la proteólisis evitan la ovulación. Especialmente estarían
implicados los activadores del plasminógeno (la progesterona y la FSH aumentarían su
producción) y las MMP (aunque no todas las MMPs estarían implicadas. Parece que las
proteasa más implicada seria la ADAMTS-1 (una desintegrin-metapoproteinasa) y
también la Catepsina L, ambas inducidas por la progesterona
- Mucificación: El cúmulus y el oocito se sueltan de la pared folicular antes de la
ovulación. En algunas especies se ha visto que este proceso se asocia al deposito de
acido hialurónico, proceso que es estimulado por la FSH. En el líquido folicular hay
mucopolisacáridos ácidos (proteoglicanos) que regularían la presión coloido-osmótica,

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que en el hipotiroidismo aumentan. In vitro se ve la incorporación del SO4 en

glicosaminoglicanos en la teca y granulosa para pasar rápidamente al líquido folicular,
siendo menor esta incorporación en el folículo preantral. La producción de
mucopolisacáridos disminuiría antes de la ovulación al tiempo que aumentaría su
despolimerización y por tanto la presión coloido-osmótica. Esta incorporación la inhibe la
LH y la P4, que actuaría de intermediaria de la LH. La heparina, que se forma en el
líquido folicular, tiene acciones antimitóticas y anti síntesis de proteínas, aumentando la
coagulabilidad del líquido folicular cuando la ovulación esta próxima. La heparina sería
un regulador local de las gonadotrofinas.
- Muscular: La estructura folicular más externa, la teca, tiene fibras musculares. La LH
estimula la síntesis de prostaglandinas capaces de estimular la contracción de estas
fibras, aparte de que existe una inervación simpática y una respuesta contráctil a las
aminas simpaticomiméticas. También, en la rata se ha visto actina y miosina en la
membrana del óvulo, cuya función seria la rotación, la expulsión del primer corpúsculo
polar, la formación del espacio perivitelino y la segmentación inicial. Las características
de la ovulación no permiten atribuir un gran papel a este tipo de acciones.
- Angiogénico: El líquido folicular tiene un factor angiogénico que interviene en el
suministro local de FSH y LH, y quizás también intervendría en el proceso de rotura
folicular.

e) Maduración del oocito

Los mecanismos implicados no están claros, existe un inhibidor (OMI), ya que cuando se
aleja del ambiente intrafolicular la meiosis se reinicia. Hay evidencia de que se existiría un medidor
intraoocitario que es un heterodimero G proteína Gs, lo que implica el funcionalismo de la propia
membrana oocitaria. El AMPc juega un papel crítico, y que el déficit de la Fosfodiesteresa PDE4D
esta asociada a la ovulación y a la disminución de los ovarios a las gonadotropinas. La meiosis se
reinicia por el pico de LH completándose y expulsándose el primer corpúsculo polar. Entre las
acciones relevantes esta la activación de la Gs y la producción de AMPc por las adenilciclasa de
membrana, y entre los factores de provocación de este fenómeno estaría la transferencia por los
Gap juctions de AMPc (los inhibidores específicos de la fosfodiesterasa la PDE3 lo inhiben). En la
maduración del oocito se produce primero la rotura de la vesícula germinal, por la disrupción de la
laminas nucleares, lo que lleva a que la cromatina quede expuesta en el citoplasma , se condense,
emigre a la porción apical y se complete la meiosis I. La evolución a la metafase de la meiosis II es
inmediata pero queda detenida y no progresa si no se produce la fertilización. También se sigue una
maduración citoplasmática que se significa por la emigración cortical de del retículo endoplásmico,
mitocondrias y gránulos corticales. El aparato de Golgi desaparece. El citoesqueleto de Actina se
modifica condensándose en la corteza en la zona del huso de la metafase II, un lugar, que al
contrario que en el resto del oocito, no hay microvillis. Se activan UNAM de origen materno,
produciéndose proteínas, siendo relevante la formación de IP3R-1. También se producen
modificaciones post-traslacionales de estas proteínas. La maduración del oocito en cultivo folicular,
oocito y granulosa, la estimulan la LH, FSH y la PGE2, que inician la meiosis, también lo hace el
AMPc, pero es menos efectivo. Sin embargo, el bloqueo de la síntesis de esteroides o
prostaglandinas no afecta el inicio de esta maduración. In vitro, sin granulosa la maduración se inicia
espontáneamente pudiendo bloquearse con el AMPc. La granulosa bloquea la maduración del oocito
y no depende del contacto físico sino que estaría mediada por un péptido de un pm ≈ 2000 d que se
deposita en el antro, el OMI. El pico de LH al disminuir las conexiones de gap junctions, disminuiría
su potencial y quedaría liberado de las inhibiciones metabólicas. Este proceso madurativo hasta la

3. Rep. El ovario 9
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complexión de la meiosis I esta regulado por ciclinas y kinasas ciclino dependientes. La MPF
(maturation promiting factor) es un heterodímero de la ciclina B y la cdk1,que es activado por el pico
LH. La detención en la meiosis II depende de la síntesis y acúmulo de la c-mos desde el RNAm
materno.

7. ATRESIA FOLICULAR
Es un proceso que se inicia en cualquier estadío de desarrollo folicular, por la ausencia de
un estímulo trófico adecuado, y esta presidido por la apoptosis de oocitos y granulosa, siendo el
sistema Fas-Fas la clave de este efecto. Los defectos de la proteína proapoptótica Bax induce un
aumento de la dotación folicular, mientras que los defectos en la proteína antiapoptotica Bcl-2 lleva a
una disminución de la reserva folicular.

8. CUERPO LÚTEO
El proceso se inicia aun antes de la ovulación y del pico de LH. Las mismas células
foliculares pasan de productoras de estrógenos y proteínas reguladoras a productoras de
progesterona y otros gestágenos, aunque también siga produciendo estrógenos. El aumento de
receptores LH, inducido por los estrógenos y la FSH, lleva a la luteinización, aun antes del aumento
de LH, viéndose un rápido incremento de los enzimas implicados en la síntesis de progesterona.
La invasión vascular del folículo colapsado con el desarrollo de una rica red vascular es un
elemento esencial de la formación del cuerpo lúteo. Este fenómeno también está dirigido por el pico
de LH que estimula la producción de VEGF y FGF por la granulosa, la lo que también contribuirán
las Angiopoyetinas y el receptor Tie-2 expresadas en las células endoteliales.
Los componentes celulares del cuerpo lúteo son heterogéneos, las células luteínicas que
proceden de la granulosa forman más progesterona, estrógenos y relaxina, las que provienen de la
teca interna producen andrógenos y 17-α-hidroxiprogesterona.
La luteinización solo afecta a los tejidos del folículo dominante y no a al tejido semejante
próximo de otros folículos por lo que se postula la existencia de un regulador local, que más que un
estimulante de la luteinización seria un inhibidor, el LI (Luteinizing inhibitor ): Las células de la
granulosa in vitro se luteinizan.
La función del cuerpo lúteo es dependiente del estímulo de la LH, pues su ausencia hace
regresar al cuerpo lúteo, no obstante parece que, si no se produce gestación, con la luteinización
inicia un ciclo celular temporal preprogramado. En las fases luteínica inicial y media se puede
observar la pulsatilidad de la secreción de LH y de progesterona. La misma progesterona juega un
papel trófico ejerciendo una acción intracrina de mantenimiento de la función luteínica. La expresión
de receptores hCG/LH se conserva durante toda la vida del cuerpo lúteo. La involución del cuerpo
lúteo coincide con una disminución de respuesta a la LH, por un fenómeno post-receptor,
disminuyendo la expresión de los enzimas de la esteroidogénesis. El origen de este fenómeno
radicaría en las acciones de la prostaglandina F2III (producida por el mismo cuerpo lúteo), las
citokinas de la familia de TNF-α, el interferón IIy ROS producidos por el infiltrado leucocitario.
Si se produce la gestación la producción de progesterona se mantiene de forma
predominante en el cuerpo lúteo hasta la 8 semana en que la placenta se convierte en la fuente
principal. La regresión estructural del cuerpo lúteo se produce por fenómenos deapoptosis y
autofagolisis, en los que están implicados los genes usuales de estos fenómenos.

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9. FINALIZACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICA

La edad reproductiva de la mujer tiene un espacio temporal limitado, entre la menarquia y la
menopausia. La menopausia marca el cese de la función generativa por el agotamiento de los
folículos, lo que también produce el cese de la función endocrina. La primera expresión clínica de la
disminución de la dotación folicular son las irregularidades menstruales.
La disminución de la dotación folicular que se produce con la edad se acompaña de una
disminución su calidad. La disminución folicular se acelera durante los últimos años previos a la
menopausia, a partir de los 38 años.
El ovario de la menopausia no se caracteriza solo por la disminución de su volumen y de la
dotación folicular, sino por el aumento del tejido conectivo y la esclerosis y disminución de los vasos.
También el epitelio superficial se aplana y desaparecen los cilios. Varios años después de la
menopausia todavía pueden encontrarse algunos folículos primordiales y en crecimiento.
El envejecimiento ovárico tiene un componente genético que viene a explicar el 85 % de su
variabilidad, y que seguramente estaría mediado por variantes del receptor de los estrógenos α, de
la superóxido dismutasa y de la apolipoproteina E. La aceleración de la pérdida folicular podría estar
facilitada por el aumento de FSH. La calidad de los oocitos también disminuye, lo que se traduce en
un aumento del número de las aneuploidias, un efecto que podría depender de los efectos del
estress oxidativo y por la disminución de la microcirculación, pues la hipoxia folicular provoca
alteraciones del citoplasma de los oocitos, alteraciones en la segmentación postfertilización y
defectos de la segregación cromosómica. Las alteraciones en el aparato miótico serian las decisivas
en la generación de las alteraciones cromosómicas. También el aumento de mutaciones en el
genoma mitocondrial influiría en la calidad de los oocitos, que serian incapaces de mantener el
desarrollo embriológico inicial si son fertilizados.
El tabaco es una influencia ambiental que acelera todos los cambios que ocurren con el
envejecimiento, probablemente por el aumento de cotinina en el líquido folicular, que se asocia
significativamente con la peroxidación de los lípidos.
Los inhibidores del stress oxidativo ejercen una acción semejante a la FSH rescatando de la atresia
folículos en crecimiento, por lo que el efecto del tabaco podría ser a través de la aceleración de la
mutaciones del DNA mitocondrial.
La actividad endocrina del ovario disminuye con la menopausia, manteniendo cierta
secreción de andrógenos, muy diferente según las mujeres. El andrógeno principal es la
Testosterona pero la producción diaria es la mitad que en la mujer premenopaúsica, una descenso
semejante se observa en la Androstendiona. La síntesis fundamental ocurre en las células hiliares,
ya que entre las células del estroma excepcionalmente solo algunas expresan los enzimas
necesarios para la síntesis esteroidea. La síntesis de andrógenos del ovario mantiene cierta
regulación por las gonadotrofinas.
Los estrógenos en la menopausia proceden de la aromatización periférica de los andrógenos
de procedencia ovárica y suprarrenal.

10. REGULADORES DE LA FUNCIÓN OVÁRICA

a) Gonadotrofinas
La función ovárica se produce, en gran medida, bajo la regulación de las gonadotrofinas
hipofisarias y la prolactina.
La FSH es el principal estímulo del crecimiento folicular, teniendo receptores a la misma solo
las células de la granulosa de los folículos secundarios en crecimiento: La FSH estimula las mitosis
de la granulosa ( mediada por factores del crecimiento de origen somático o del oocito ), el número
de sus Gap Juctions), el contenido en aromatasa y la expresión de P450 reductasa y 17-b

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hidroxiesteroide dehidrogenasa, el aumento de sus propios receptores y en fases avanzadas

también de receptores a LH, y la producción de Inhibina, Activina e IGF I en los folículos
preovulatorios. Sin LH consigue la maduración folicular hasta la fase preovulatoria. El AMPc no
consigue duplicar todas las acciones de la FSH, por lo que deben existir otrosmedadores
intracelulares de sus acciones.
La LH estimula la esteroidogénesis ovárica en la teca y en el cuerpo lúteo y los procesos de
la ovulación. No se necesita para el crecimiento y maduración folicular. El folículo en crecimiento
solo tiene receptores LH en la teca interna, donde estimula la esteroidogénesis con la formación
fundamental de Androstendiona. En el folículo preovulatorio aparecen también receptores LH en la
granulosa, necesarios para desencadenar los procesos de la ovulación y estimular la
esteroidogénesis del cuerpo lúteo. La aparición de receptores en la granulosa en el folículo maduro
permite completar el proceso solo con la LH, pero retrasa la maduración de los folículos pequeños y
la actividad aromatasa en los mismos. Los diferentes intermediarios de la acción de la LH, AMPc,
IP3 y Fosfolipasa C son sensibles a las concentraciones de LH. Es necesario para el mantenimiento
del cuerpo lúteo.
La Prolactina (PRL) aumenta y mantiene los receptores de LH en el cuerpo lúteo y
probablemente también colabora en la ovulación inhibiendo el activador del plasminógeno. Su papel
en la función ovárica humana es mínima.

b) Esteroides
Tanto los estrógenos, como los andrógenos y la progesterona están involucrados en el
funcionalismo ovárico.
Los Estrógenos actúan en el crecimiento ovárico a nivel general mediante su acción
inhibitoria sobre la liberación de gonadotrofinas. A nivel local colaboran a un aumentar el índice de
mitosis de la granulosa, quizás a través del aumento del IGF I, a una mayor actividad aromatasa y al
incremento de receptores FSH.
Los Andrógenos son producidos por la teca interna desde donde tienen que difundir a la
granulosa para ser aromatizados a estrógenos. El andrógeno producido por la teca es la
Androstendiona que si no es rápidamente aromatizado en la granulosa se convierte en
Dihidrotestosterona que contrarresta los efectos de los estrógenos e induce atresia folicular.
La Progesterona es sintetizada por la granulosa luteinizada y por el cuerpo lúteo.

c) Péptidos ováricos
Mediante efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos una gran variedad de péptidos
foliculares actúan en el funcionamiento ovárico en concordancia con las gonadotrofinas y esteroides.
La Inhibina y la activina son dos péptidos formados por dos subunidades proteicas, la
subunidad å es única de la inhibina, mientras que la subunidad ß, existen dos la ßA y la ßB ,
combinándose con la å produce dos inhibinas y combinadose entre si tres activinas. Descrita en los
años 30s es producida por la células de la granulosa (åßA) tanto en el folículo como en el cuerpo
lúteo (åßB) bajo la estimulación de las gonadotrofinas. Se observó que inhibía la secreción
hipofisaria de FSH, un efecto que en situaciones fisiológicas realizan en mayor medida los
estrógenos. En la fase lutea los niveles más elevados de inhibina y estrógenos son responsables de
los bajísimos niveles de FSH, lo que impide el crecimiento adicional de folículos. También actuaría
como potenciadora de la LH en la síntesis de androstendiona y como inhibidora de la aromatasa. La
Activina seria el antagonista funcional de la inhibina, aunque no se conoce el tipo celular que la
produce. Mantiene también una semejanza estructural y funcional con el TGF y con el FIM, aunque
en la fase periovulatoria la activina actúa más como inhibidora que como estimulante de la FSH. A

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nivel de la granulosa promociona las mitosis, el aumento de aromatasa, la aparición de receptores

FSH y LH y la síntesis de progesterona (acciones que no ejercería en el folículo preovulatorio donde
evita la síntesis de progesterona y la luteinización folicular) mientras que en la teca disminuye la
síntesis de andrógenos
La Follistatina tiene una estructura de una cadena polipeptídica simple siendo producida por
la granulosa con unas relaciones con la FSH semejantes a la inhibina a nivel hipofisaria y
contrarrestando el efecto estimulante de la aparición de receptores FSH de la activina. Podría actuar
como una proteína de unión de la activina.
Los IGF son polipéptidos implicados en el crecimiento del tejido mesenquimal en el cuerpo y
el crecimiento folicular. Existen receptores tanto en la teca como en la granulosa, donde son
regulados endocrinológicamente bajo el estímulo de la FSH. El IGF I es producido por la granulosa
estando estimulada por la FSH, pero también podría estar implicada en su función IGF I de otro
origen, aunque la teca no produce cantidades apreciables. Sus efectos principales es estimular la
mitosis de la granulosa y el aumento de aromatasa lo que complementa al finalizar la fase folicular
en la inducción de receptores LH en la granulosa, la estimulación de la síntesis de progesterona y de
la formación de androstendiona por la teca.
El TGFß es una proteína que modula el crecimiento epitelial y el desarrollo embrionario y
que en el ovario la produce tanto la teca como la granulosa. Regularía el crecimiento del
mesenquima ovárico, pero también las mitosis de la granulosa, la aparición de receptores LH y la
regulación de la esteroidogénesis.
El TGFå y el EGF son producidos por la teca pero los receptores están en la granulosa, a la
que estimula a proliferar pero a la que bloquea todas las otras acciones de la FSH asi disminuye la
aromatasa, la aparición de receptores LH, la síntesis de progesterona y la de inhibina.
El FGFs es también un polipéptido con afinidad por la heparina, que intervendría en la
regulación del crecimiento y diferenciación de la granulosa en el folículo y en la angiogénesis del
cuerpo lúteo, pero contrarrestaría otros efectos de la FSH como la inducción de aromatasa, la
aparición de receptores LH, la síntesis de progesterona y la de inhibina. In vitro aumenta el número
de divisiones que pueden presentar las células de la granulosa.
El Factor Endotelial de Crecimiento Vascular se describió en el hipotálamo como
mantenedor del flujo sanguíneo en los sistemas portales, para ser descrito después en el folículo en
crecimiento, contribuyendo a su desarrollo al aumentar el flujo sanguíneo, lo que permite la llegada
adicional de FSH, cuando sus tasas disminuyen.
El Activador del Plasminógeno del tipo tisular es producido por las células de la granulosa
mientras que el del tipo uroquinasa por la teca. La síntesis por la granulosa aumenta enormemente
con el crecimiento folicular, con un máximo antes de la ovulación: El plasminógeno intervendría en la
maduración folicular y en la ovulación mediante la disolución de la membrana basal y el estroma
perifolicular. También la GnRH, Relaxina, VIP, EGF y prostaglandinas estimulan la síntesis de
activador del plasminógeno por la granulosa.
Las Prostaglandinas se encuentran en el ovario, así como los leucotrienos, siendo el lugar
de producción de ambos grupos de sustancias la granulosa. En el líquido folicular la F2α aumenta
pero la E2 disminuye antes de la ovulación, también se produce I2. Sus funciones serian reguladoras
de la hemodinámica local, la permeabilidad capilar, la quimiotaxis, pero también las actividades
enzimáticas del activador del plasminógeno y la colagenasa.
La Citoquinas son péptidos formados por las células del sistema inmune para regular el
crecimiento y diferenciación celular. Las células inmunes que van al ovario forman interleucina,
interferón y factor estimulante del crecimiento de las colonias que intervendría en el funcionalismo
ovárico.

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El sistema Renina-Angiotensina colabora a la angiogénesis del cuerpo lúteo, pero la

angiotensina II también inhibe la síntesis de progesterona y estimula la de FGF.
Otras sustancias que se encuentran en el ovario y que intervienen en su fisiología son la
Oxitocina, Vasopresina, Relaxina, Sustancia P, VIP, PGF, péptidos derivados de la
proopimelanocortina y la colagenasa.

d) Derivados del Oocito

El Oocito es una célula metabólicamente activa que actúa sobre el desarrollo de la granulosa
y de la Teca merced a dos factores, de la familia del TGF-b, el Grow-Development Factor- 9 (GDF-9)
y la Bone Morphogenetic Protein-15 (BMP-15).

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