PARTE EXPOSICIÓN MICROBIOLOGÍA

METABOLISMO GENERAL, REGULACIÓN Y RESISTENCIA MEDICAMENTOSA

Metabolismo en estado de latencia y estado de anaerobiosis

M. tuberculosis es un aerobio facultativo, del que se conocen varias rutas metabólicas de

anaerobiosis, disponibles para que, al estar en fase de latencia, pueda habitar en un
microambiente con escasa o nula concentración de oxígeno. Cuando se somete in vitro a bajas
concentraciones de oxígeno, según el modelo de estudio de Wayne y Hayes, el M. tuberculosis
presentaba una adaptación a estas condiciones de hipoxia, en dos fases que han sido
denominadas, Persistencia No Replicativa 1 y 2 (NRP1 Y NRP2).

La primera comienza cuando la concentración de oxígeno en el medio y en el ambiente es de 1% y

72% respectivamente y se caracteriza por la detección súbita de ADN pero no de ARN. Las
bacterias en esta fase se hacen resistentes a isoniazida, rifampicina y ciprofloxacina. En el estadio
NRP2, la concentración de oxígeno en el medio y en el aire es de 0,06% y 15% respectivamente, se
caracteriza por la disminución inicial en la concentración global de ATP y se detiene el aumento del
volumen celular.

En el estudio de la expresión genética del M. tuberculosis H37Rv, en estado de hipoxia y latencia,

se ha encontrado que el sistema de transcripción de dos componentes dormancy survival
regulator (dos/RS), es el principal mediador de la respuesta a la hipoxia y controla la
sobreexpresión de 52 genes y la represión de 19 genes.

El M. tuberculosis adapta su metabolismo al ambiente anaeróbico activando las vías de respiración

del nitrato, así como la vía del glioxilato a través de la estimulación de las enzimas isocitrato liasa y
glioxilato deshidrogenasa. Esta vía, permite al M. tuberculosis sintetizar carbohidratos a partir de
ácidos grasos.

Metabolismo de los lípidos

Aproximadamente el 8% del genoma está dedicado al metabolismo lipídico. M. tuberculosis utiliza

preferentemente carbohidratos cuando crece in vitro y ácidos grasos cuando infecta a su
hospedero. Actualmente, se describen más de 200 genes involucrados en el metabolismo de los
lípidos y ácidos grasos, entre los cuales están incluidos entre otros, la metil malonil CoA epimerasa
reductasa acyl-CoA synthasa.

En el metabolismo de los ácidos grasos insaturados, se produce el propionil- CoA, que debe
metabolizarse adicionalmente antes de que sus átomos de carbono puedan entrar en el ciclo de la
acetil-CoA. Luego del paso de propionil- CoA a D-malonil-CoA, actúa la enzima metilmalonil CoA
epimerasa que lo metaboliza a L-metil malonil-CoA que finalmente llega a succinil CoA, para seguir
la ruta de la Acetil- CoA.
Degradación de los ácidos grasos

La degradación de los lípidos de las células del huésped es vital en la forma intracelular del M.
tuberculosis. A través de una amplia familia de enzimas b-oxidativas, codificadas por múltiples
copias en el genoma, las membranas celulares del huésped proveen precursores para muchos
procesos metabólicos, así como para potenciales precursores para constituyentes de la pared
celular micobacteriana. Esas enzimas producen acetil CoA, el cual puede ser convertido en
diferentes metabolitos y ser fuente energética para el M. tuberculosis.

Al menos dos tipos discretos de enzimas, la sintetasa de ácidos grasos tipo I y tipo II, están
involucradas en la biosíntesis de ácidos grasos en las micobacterias. Los genes que sintetizan ácido
micólico incluyen la sintetasa de ácidos grasos tipo I conocido como (syntethasa) y un sistema de
tipo II, que consiste en componentes de enzimas disociables que actúa sobre una proteína
portadora de acilo conocida como ACP.

Fas II es incapaz de sintetizar ácidos grasos de novo, pero elonga palmitoil -ACP a los ácidos grasos
en 24 a 56 carbonos. Algunos componentes de fas II pueden ser blanco importante de los
medicamentos antituberculosos como la isoniazida, incluyendo la enoyl -ACP reductasa, cetoacil-
ACP sintetasa y la ACP.

El estudio del genoma muestra que hay tres potenciales cetoacil sintetasa: KasA y KasB que están
altamente relacionadas, agrupadas en sus genes en acpM, mientras que KasC es de homología
distante del sistema de las cetoacilsintetasa III

El M. tuberculosis sintetiza policétidos por varias vías. Un sistema modular tipo I similar al de la
síntesis de la eritromicina es codificado por un gran operon.