PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Farmacodinamia: Estudia las acciones y los efectos de los fármacos.

Farmacocinética: Estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco

presente en el sitio donde deben ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la
administración del fármaco en el organismo. Estudia el movimiento del fármaco en el organismo
hasta producir su efecto.

El medicamento debe pasar al torrente sanguíneo para acceder a los tejidos, órganos, aparatos
y sistemas donde se va a producir el efecto.

Es distinta la dosis, (cumplimiento terapéutico: absorción, distribución y eliminación), a los

niveles plasmáticos (distribución, paso de drogas por membranas, factores
fisiológicos/patológicos) y a los niveles tisulares (metabolitos, tolerancia, interacciones).

Acción farmacológica: Es la suma de los efectos del fármaco en el cuerpo, es distinto a la

farmacodinamia (efecto molecular).

Presentación farmacéutica: Es la forma en la que se elabora el medicamento. Por ejemplo:

Acetaminofén, presentación en tabletas de 500 mg.

Rango de seguridad: Es el rango entre concentración plasmática y la concentración tóxica.

El objetivo del paso de las drogas a través de las membranas es lograr la acción farmacológica
administrando la cantidad de fármaco adecuado en la biofase.

Biofase: Medio en el cual un fármaco está en condiciones de interactuar con sus receptores
para ejercer su efecto biológico sin que intervengan las barreras de difusión, sea éste
terapéutico o tóxico. El fármaco se absorbe, se distribuye, se metaboliza y llega a la biofase.

Los fármacos pasan usualmente a través de las células y no entre ellas, por consiguiente, la
barrera para que pueda desplazarse una molécula en el organismo es siempre la membrana
plasmática.

Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el paso

de las moléculas del fármaco a través de membranas biológicas formadas por una doble capa
de lípidos en las que se intercalan proteínas.

El mecanismo más usual por el que los fármacos atraviesan la membrana celular es la
disolución en su componente lipoideo, La estructura de la membrana se interrumpe, además,
por la presencia de poros hidrófilos que permiten el paso o filtración de sustancias polares

NOTA: Las sustancias polares son aquellas moléculas que sin estar compuestas de iones,
presentan exceso de carga positiva en uno de los lados y de carga negativa en otro. Un ejemplo
de molécula polar es el agua.

Las moléculas que por su lipofilia son capaces de disolverse en la membrana celular, y las que
por su tamaño puede pasar por los poros, atraviesan la membrana por procesos pasivos.

Las moléculas polares de tamaño medio atraviesan la membrana celular gracias a la existencia
de proteínas o sistemas transportadores, que fijan la molécula y la transfieren de un lado a otro.
Si el transporte se realiza a favor del gradiente electroquímico y no requiere energía, se habla
de difusión facilitada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente, existe además un
requerimiento energético que convierte el proceso en un transporte activo.

Las moléculas de gran tamaño requieren que se pongan en marcha procesos de endocitosis y
exocitosis para atravesar las membranas.

Existen, por último, otros procedimientos por los que algunas sustancias pueden atravesar las
membranas biológicas: la utilización de ionóforos y liposomas.

NOTA: La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la

molécula, de su liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléculas pequeñas y no
polares son las que difunden con mayor rapidez (por los poros), las moléculas polares sin carga
eléctrica difunden con rapidez si son pequeñas y con lentitud si son grandes, las moléculas
ionizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la bicapa lipídica.

DIFUSION PASIVA

Es el mecanismo de transporte más habitual, consiste en el transporte de una molécula a través

de la bicapa lipídica a favor de un gradiente de concentración sin la ayuda de ningún
transportador.

Este proceso está condicionado por la lipofilia de las sustancias, que puede expresarse por su
coeficiente de partición lípido/agua.

La velocidad de difusión, según la ley de Fick, será tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente
de concentración, menor sea el tamaño de la molécula y mayor sea su liposolubilidad.

A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionización: la forma ionizada no difunde a

través de la membrana, mientras que la forma no ionizada difundirá hasta que se equilibre la
concentración a ambos lados de ella.

Es importante tener en cuenta que la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y
son, por lo tanto, electrolitos que en solución acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y
no ionizada.

La fracción ionizada es hidrosoluble y muy poco difusible, mientras que la fracción no ionizada
es, por el contrario, liposoluble, y es la única que difunde bien a través de la membrana celular.
Las moléculas ionizadas pueden pasar por la membrana a través de los poros si son del
tamaño de los mismos.

El grado de ionización de una molécula depende de tres factores: su naturaleza ácida o básica,
su pKa, y el pH del medio.

pKa: Es el logaritmo negativo de la constante de ionización.

- Un ácido con un pK bajo es un ácido muy disociable, y por lo tanto, muy fuerte.
- Un ácido con un pK alto es, por el contrario, un ácido débil que se ioniza con dificultad.
- Las bases con un pK alto son bases fuertes muy disociables.
- Las bases con un pK bajo son bases débiles que se ionizan con dificultad.

Por lo tanto, con un mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los ácidos con un
pKa alto y las bases con pKa bajo, que son, respectivamente, ácidos y bases débiles.
 En los medios ácidos es menor la probabilidad de que los fármacos ácidos se ionicen. En ellos,
los fármacos ácidos se mantendrán en la forma no disociada liposoluble, y tenderán a
desplazarse a otros medios que tengan un pH mayor.

Del mismo modo, una base estará menos ionizada en los medios básicos con un pH alto, y
cuando se encuentre en ellos fácilmente atravesará membranas para pasar a otros medios
menos básicos. Por consiguiente, las modificaciones del pH son las que controlan en último
término el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas.

Transporta mediante proteínas de membrana. Transporte especializado.

Tiene las siguientes características:

- La velocidad es, generalmente, más rápida que la difusión pasiva.

- Es específico para un tipo de soluto.
- Es saturable con una cinética tipo Michaelis-Menten.
- Puede haber diferencias de paso en una y otra dirección de la membrana.
- Puede ser inhibido competitivamente por otros sustratos y no competitivamente por
inhibidores.
- Puede ser regulado por el estado de fosforilación, inducción o represión de la proteína
transportadora o su gen.
- Depende de la capacidad de cada tejido de expresar la proteína.

El transporte facilitado requiere que una proteína transportadora de la membrana se fije a la

molécula en cuestión y modifique su conformación, formando un complejo que puede atravesar la
membrana por ser más liposoluble que el sustrato original.
La formación y descomposición del complejo portador-sustrato son usualmente catalizadas por
enzimas, por lo que el paso de la sustancia es sumamente rápido.
Este mecanismo permite que atraviesen las membranas las sustancias que tienen un tamaño
demasiado grande para difundir por poros y que, debido a su polaridad, tampoco son capaces de
atravesarla.

1. Sin gasto de energía o DIFUSIÓN FACILITADA:

- Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
- Incluye la difusión facilitada y el transporte mediante un transportador sin gasto de
energía, que se diferencian en su especificidad.
- La difusión facilitada se realiza a través de una proteína que forma un canal de forma no
selectiva, ya que solo depende del diámetro del poro y del tamaño de la molécula.
- El paso mediante un transportador se realiza mediante una proteína que reconoce
determinadas moléculas, por lo que es un paso más selectivo que la difusión facilitada.
- OJO: SEGÚN VELAZQUEZ: Estos procesos no implican consumo de energía, pero son
específicos y saturables.
- Pueden producirse, además, fenómenos de competición, que se explican por la
presencia de moléculas de otras sustancias que, al igual que el sustrato en cuestión,
pueden también combinarse con el portador y ocasionar una inhibición del transporte del
sustrato.

2. Con gasto de energía o TRANSPORTE ACTIVO:

- De esta forma se transportan los fármacos contra un gradiente electroquímico.
- Requiere consumo de energía procedente del metabolismo celular, por lo que está
íntimamente acoplado a una fuente de energía, como la hidrólisis de ATP.
 - Se caracteriza por selectividad, saturabilidad, inhibición competitiva y movimiento contra
gradiente electroquímico que implica requerimiento de energía.
- Puede ser inhibida por:
o Mecanismos o sustancias que interfieran en la producción de energía (cambios de
temperatura, atmósfera anaerobia o inhibidores metabólicos como el cianuro).
o Sustancias que interfieran las proteínas transportadoras.
o Carencia de sustancias necesarias para la síntesis o funcionamiento de las proteínas
transportadoras.
o Con frecuencia, el transporte del fármaco se asocia a iones (H o Na), que pueden ser
transportados en la misma dirección (cotransporte) o en dirección contraria
(antitransporte).
o Este tipo de transporte activo de fármacos se observa en el túbulo proximal renal,
tubo digestivo, tracto biliar, el paso de LCR a la sangre y el paso de la sangre a la
saliva.

OTROS TIPOS DE TRANSPORTE

1. Filtración:
- La filtración a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de algunos
capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares, de los
capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proximal renal a través de hendiduras
existentes entre las células
- OJO, SEGÚN VELAZQUEZ: La filtración es el paso de moléculas a través de canales
localizados en la membrana celular.
- La velocidad de filtración depende del tamaño de las hendiduras y de las partículas (por
ello no pasan fármacos unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las
presiones hidrostática, en la parte arterial del capilar, y coloidosmótica, en su parte
venosa.

2. Endocitosis y exocitosis:
- Mecanismo de transporte utilizado por macromoléculas para entrar a la célula o ser
eliminadas de ella, respectivamente
- Conlleva la rotura de la membrana celular.
- En la exocitosis las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana, expulsando
su contenido al exterior.
- En la endocitosis se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la
fagocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas
invaginaciones se rompen en el interior de la célula, formando vesículas que contienen
las macromoléculas.

3. Ionóforos:
- Son pequeñas moléculas hidrófobas que se disuelven en las bicapas lipídicas de las
membranas y aumentan su permeabilidad a iones específicos.
- Se distinguen dos tipos: los transportadores móviles de iones y los formadores de
canales.

4. Liposomas:
- Son vesículas sintéticas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos,
que pueden albergar en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles,
macromoléculas (enzimas, hormonas, antígenos, etc), que de esta forma consiguen
acceder a células con capacidad de atrapar estos liposomas.
Factores que determinan el paso de droga a los tejidos.

1. Características fisicoquímicas del fármaco: Las liposolubles, apolares, no ionizadas y

de pequeño tamaño son las que logran pasar.
2. Unión a proteínas plasmáticas (upp): Solo ocurre en los fármacos que están en
sangre y deben pasar a otros tejidos, unidos a proteínas plasmáticas aumentan de
tamaño.
3. Flujo sanguíneo: A mayor flujo sanguíneo mayor velocidad de absorción del fármaco.
4. Naturaleza y composición de las membranas: Flexibilidad que permite el paso de
fármacos, si son más delgadas el paso es más rápido.

Los fármacos son bases o ácidos débiles. Solo los no ionizados atraviesan la membrana. La
absorción del fármaco depende de la carga y del grado o fuerza del ácido o de la base, es decir,
pka del fármaco o del pH del medio. La mayoría de los fármacos son débiles. Si el pka es igual
al pH, hay equilibrio, por lo tanto el 50% está ionizado y el otro 50% está no ionizado, es
decir, pasa la no ionizada. Si el pka está bajo es ácido y si está alto es base.

ECUACIÓN DE HENDERSON-HASSELBACH

Para ácidos:

pH= pka + log (Formas ionizadas)

(Formas no ionizadas)

Para bases:

PH= pka + log (Formas no ionizadas)

(Formas ionizadas)

Esta ecuación nos muestra la vía de administración más idónea para un medicamento.

Barrera Hematoencefálica.

Hay membranas que son barreras fisiológicas a los fármacos, una de ellas es la barrera
hematoencefálica, pero hay situaciones en donde esto se pone en riesgo, por ejemplo, en el
edema cerebral, inflamación, neoplasias a este nivel, meningitis.

Solo en las áreas periventriculares puede acceder el fármaco, porque son lugares desprovistos
de barrera hematoencefálica. Estos son: el área postrema, ubicada en el extremo caudal del
cuarto ventrículo; la neurohipófisis; la eminencia media del hipotálamo, situada por debajo del
tercer ventrículo; el órgano vasculoso de la lámina terminal, que se encuentra en la parte rostral
del tercer ventrículo y encima del quiasma óptico; y el órgano subfornical, ubicado en la parte
dorsal del tercer ventrículo entre las columnas del fórnix.

NOTA: Bases fuertes: Hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidruro de
sodio, disopropilamida de litio, n-butil.litio.