Receptores de lectina tipo C

en fagocitosis

Kai Li y David M. Underhill

Contenido

1 Introducción................................................. .................................................. ....................... Mecanismos de

2 fagocitosis ........................ .................................................. .................... Receptores de lectina tipo C
3 ......................... .................................................. ..........................
3.1 Dectin-1 .............................................. .................................................. ......................
3.2 Dectin-2 .............................................. .................................................. ......................
3.3 Mincle y MCL .............................................. .................................................. ........
3.4 DC-SIGN y DC-SIGNR .......................................... ...............................................
3.5 LSECtin ................................................ .................................................. ....................
3.6 Lox-1 .............................................. .................................................. ...........................
3.7 DNGR-1 .............................................. .................................................. ...................... Proteínas adicionales que
4 contienen dominios de lectina de tipo C ligadas a fagocitosis ................ .
4.1 El receptor de manosa .............................................. .................................................
4.2 Colectivos ................................................ .................................................. .................. Conclusión
5 ............................... .................................................. .......................................... Referencias .......
.................................................. .................................................. .......................

Resumen Los receptores de lectina tipo C (CLR) son una familia de proteínas transmembrana que tienen al menos
un dominio tipo lectina tipo C (CTLD) en la superficie celular y una cola de señalización intracelular corta o un
dominio transmembrana que facilita la interacción con una segunda proteína , a menudo la cadena gamma común
del receptor Fc (FcR C), que media la señalización. Muchos CLR reconocen directamente las paredes celulares
microbianas

K. Li DM Underhill (y)
F. Widjaja In fl Instituto de Investigación de Inmunobiología e Intestino inflamatorio, Centro Médico Cedars-Sinai, Los
Ángeles, CA 90048, EE. UU.
correo electrónico: David.Underhill@csmc.edu

K. Li DM Underhill
División de Inmunología, Departamento de Ciencias Biomédicas, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA 90048,
EE. UU.

Temas actuales en microbiología e inmunología

https://doi.org/10.1007/82_2020_198
© Springer Nature Suiza AG 2020
2 K. Li y DM Underhill

y en fl influyen en la inmunidad innata activando fl respuestas inflamatorias y antimicrobianas en los

fagocitos. En esta revisión, examinamos las contribuciones de ciertos CLR a la activación y regulación
de la fagocitosis en células como macrófagos, células dendríticas y neutrófilos.

1. Introducción

La noción de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), receptores inmunes innatos codificados en la

línea germinal que reconocen estructuras microbianas comunes, fue articulada por Charles Janeway a fines de
la década de 1980 (Janeway 1989 ) y se materializó en el descubrimiento y caracterización de receptores tipo
Toll (TLR) (Medzhitov et al.
1997 ). Los TLR comprendían una familia de PRR con estructuras y actividades de señalización similares, pero
que reconocían diferentes productos microbianos (p. Ej., Lípidos, ácidos nucleicos, proteínas). Estos
receptores fueron generalmente pro-in fl amatorios en que estimularon la transcripción de fl citocinas y
quimiocinas inflamatorias a través de la activación de, entre otros, el NF- j Vía B. Los detalles de las vías de
señalización de TLR continúan siendo de fi diferencias sutiles y sutiles, y no tan sutiles, en cómo los diferentes
TLR instruyen fl respuestas inmunes inflamatorias y en fl Los investigadores de todo el mundo estudian la
influencia del desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas.

A principios de la década de 2000, surgió otra familia de PRR con la caracterización de los receptores de
lectina de tipo C (CLR), el tema central de este volumen. Convencionalmente, los CLR son una familia de
proteínas transmembrana que tienen al menos un dominio similar a lectina de tipo C (CTLD) en la superficie
celular y una cola de señalización intracelular corta o un dominio transmembrana que facilita la interacción con
una segunda proteína, generalmente la Fc receptor de cadena gamma común (FcR C), que media la señalización.
Las similitudes y diferencias entre los diferentes CLR se discutirán más adelante. Curiosamente, la aparición de
los CLR no se debió a un esfuerzo por identificar los mecanismos de fl señalización inflamatoria similar a los TLR,
sino más bien de estudios dirigidos a comprender los mecanismos de la fagocitosis (Brown y Gordon 2001 ). En
una pantalla de clonación de expresión dirigida a identificar un receptor que podría permitir a los macrófagos
comer (fagocitar) partículas de la pared celular de levadura (zimosano), Brown y sus colegas encontraron una
proteína que anteriormente se había llamado lectina-1 de tipo C asociada a células dendríticas (Dectin-1)
(Ariizumi et al. 2000 ). Los investigadores continuaron descubriendo que este receptor se une a segundo- glucano,
un polímero de carbohidrato estructural en las paredes celulares de hongos, y esta clase fi ed los receptores un
excelente ejemplo de un PRR.

En esta revisión, analizaremos la creciente familia de receptores de lectina de tipo C en el contexto de lo

que se conoce actualmente sobre sus contribuciones (o no) a la fagocitosis de patógenos microbianos por
células mieloides, incluidos macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Se remite al lector a otros capítulos
de este volumen y en otros lugares para obtener discusiones más profundas sobre los CLR individuales o los
mecanismos de señalización para la producción de fl mediadores inflamatorios no asociados con la fagocitosis.
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 3

2 Mecanismos de fagocitosis

La fagocitosis es un proceso conservado evolutivamente que media la internalización de partículas grandes (> 0,5 l m)
(Aderem y Underhill 1999 ). En los metazoos, la fagocitosis es realizada predominantemente por un grupo de
células especializadas denominadas fagocitos, que incluyen macrófagos, células dendríticas, monocitos y
neutrófilos. Dependiendo de la naturaleza de las partículas ingeridas y del tipo de célula que engulle la partícula, la
fagocitosis puede tener diversas consecuencias biológicas. Por ejemplo, los macrófagos que fagocitan bacterias
generalmente inducen pro-in fl respuestas inflamatorias, mientras que los macrófagos que ingieren células
apoptóticas generan antiinflamatorios fl respuestas amatorias. Mientras tanto, los neutrófilos y macrófagos que
fagocitan las bacterias provocan programas bactericidas directos y degradan por completo el microbio
internalizado, mientras que las células dendríticas tienden a preservar los péptidos antigénicos al digerir
parcialmente las proteínas microbianas (Savina et al. 2006 ; Vatios 2006 ). La vacuola que contiene partículas
formada durante la fagocitosis, denominada fagosoma, es un compartimento degradante en el que mueren los
microbios, los productos microbianos se degradan y reciclan, los antígenos se recuperan y los productos
microbianos liberados durante la degradación pueden detectarse.

Hay al menos dos tipos diferentes de fagocitosis, a saber, la fagocitosis alcanzada y la fagocitosis hundida,
que aparentemente adoptan diferentes mecanismos de internalización. Alcanzar la fagocitosis, también conocida
como " fagocitosis de cremallera, " se caracteriza por una membrana celular que se extiende activamente hacia el
objetivo de partículas, formando pseudópodos para completar la absorción de la carga. El modelo mejor
estudiado para alcanzar la fagocitosis es Fc C fagocitosis mediada por receptores. Durante Fc C

fagocitosis mediada por receptor, unión de partículas opsonizadas con IgG a Fc C receptores conduce a la agrupación
de receptores y la activación de quinasas de la familia Src proximal al receptor (SFK). Las SFK activadas
posteriormente fosforilan los residuos duales de tirosina dentro del motivo de activación inmunorreceptor basado en
tirosina (ITAM) en la cola citoplasmática de Fc. C receptores, proporcionando un sitio de acoplamiento para el
reclutamiento y la activación de Syk. Syk activado coordina modi de lípidos fi remodelación de cationes y actina
mediante la transmisión de señales a PI3K descendente, PLC C, o factores de intercambio que activan las GTPasas,
que culminan en la protrusión de la membrana celular y la absorción de la partícula (Freeman y Grinstein 2014 ;
Goodridge y col. 2012 ). Por el contrario, la fagocitosis descendente desencadenada por los receptores del complemento
genera una fuerza hacia adentro que sumerge efectivamente la partícula unida en la membrana plasmática. Este
proceso a menudo

fi Primero, requiere una señalización de adentro hacia afuera inducida por la activación del receptor, que rompe la conformación

cerrada de los receptores del complemento para impulsar la fagocitosis (Luo et al.

2007 ).
Muchos tipos de receptores pueden contribuir a los mecanismos de fagocitosis, difuminando un poco la de fi nición
de un " receptor fagocítico "( Higo. 1 ). Primero, los receptores pueden mediar la unión directa a un microbio o la
unión a opsoninas depositadas en superficies microbianas. Esta unión es necesaria para la fagocitosis, y los
receptores que mejoran la unión potenciarán la fagocitosis, incluso si no necesariamente desencadenan la
internalización por sí mismos. En segundo lugar, algunos receptores son suficientes. fi cient para activar el
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Unión

Señalización para:

Inflamación
Actividades antimicrobianas ROS
Actina
Internalización producción
polimerización

Internalización

Maduración Señalización para:

Fagosoma
maduración

↓ pH

Degradación
brinda oportunidades para una mayor detección
de ligandos microbianos

Figura 1 Mecanismos de fagocitosis. Los receptores de lectina de tipo C que se unen a superficies microbianas pueden fl influyen en la
fagocitosis de varias formas. Primero, simplemente al unirse a las superficies microbianas, facilitan la captura e ingestión de microbios.
Estos receptores pueden promover en fl señales inflamatorias o actividades antimicrobianas como la producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS). En segundo lugar, pueden desencadenar directamente la señalización intracelular que es suficiente fi cient, incluso en
ausencia de otras señales, para desencadenar la reorganización de la membrana y la fagocitosis del microbio. Finalmente, los receptores
pueden en fl influyen en la tasa de maduración del fagosoma o tráfico fi cking de materiales intracelulares al fagosoma

Señalización intracelular necesaria para coordinar la membrana y los movimientos citoesqueléticos de actina necesarios para

la absorción microbiana. Los receptores que entran en esta categoría se consideran generalmente como buenos fi receptores

fagocíticos. La mayor parte del tiempo, esta fi La definición se puede traducir experimentalmente como receptores que, cuando

se expresan ectópicamente (solos o junto con otros adaptadores de señalización mínimamente requeridos) en un tipo de

célula de otro modo no fagocítico, median en la internalización de la carga fagocítica. Por último, la señalización mediante

receptores de reconocimiento de microbios puede fl influyen en la velocidad y naturaleza de la maduración del fagosoma.
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 5

3 receptores de lectina tipo C

Las lectinas clásicas de tipo C son proteínas que se unen a varios restos de carbohidratos de manera
dependiente del calcio. Por ahora, más de mil miembros dentro de la familia de lectinas de tipo C han sido
identi fi ed (incluidos los de la secuencia del genoma únicamente). La mayoría de los miembros de la familia se
clasifican como lectinas de tipo C por la presencia de al menos un CTLD, que es de fi nido por secuencia y
homología estructural, en lugar de evidencia funcional. Por tanto, muchas lectinas de tipo C no retienen la
capacidad de unión a carbohidratos o la dependencia del calcio para la unión de carbohidratos (Zelensky y
Gready 2005 ). Las lectinas de tipo C unidas a membranas han sido de particular interés porque tienen el
potencial de conectar directamente las señales del microambiente con las respuestas celulares como la
fagocitosis. A continuación, revisamos los CLR individuales de los que se ha informado que participan en
diferentes procesos fagocíticos.

3.1 Dectina-1

Dectina-1 ( CLEC7A) es un CLR prototípico. La dectina-1 murina se expresa altamente en macrófagos mieloides,
células dendríticas y neutrófilos. También se expresa en un subconjunto de linfocitos T, aunque a un nivel mucho
más bajo (Taylor et al. 2002 ). La Dectin-1 humana se expresa además en células B, eosinófilos y mastocitos
(Willment et al. 2005 ). Dectin-1 fue inicialmente identi fi ed como el receptor de segundo- 1,3 glucano, que es un
componente importante de la pared celular de los hongos. En consecuencia, Dectin-1-de fi Los ratones cientificos
muestran una mayor diseminación de hongos en Candida albicans infección (Taylor et al. 2007 ), y humanos que
llevan un CLEC7A ( La variante del gen Dectin-1) con una mutación temprana del codón de parada está
predispuesta a la candidiasis mucosa (Ferwerda et al. 2009 ). El dominio extracelular de Dectin-1 tiene el dominio
de lectina de tipo C que media en la unión de carbohidratos de una manera independiente de iones metálicos. La
cola citoplásmica intracelular de Dectin-1 alberga un motivo ITAM imperfecto, denominado hemITAM, que es
esencial para la transducción de señales después del reconocimiento y la unión del ligando (Kerrigan y Brown 2010 ).

En el artículo fundamental que describió a Dectin-1, se informó que Dectin-1 puede mediar en la
internalización no opsónica de Candida albicans cuando se expresa en NIH3T3 normalmente no
fagocíticos fi broblastos (Brown y Gordon
2001 ). Basado en esta raíz fi nding, Dectin-1 se ha establecido desde hace mucho tiempo como un buen fi receptor
fagocítico. Similar al pozo de fi ned fc C fagocitosis mediada por receptor, la fagocitosis mediada por Dectin-1
es actina-dependiente y requiere Rho GTPasa, especialmente Cdc42 (Herre et al. 2004 ). Además, el motivo
hemITAM intracelular es esencial para la actividad fagocítica de Dectin-1, ya que una mutación inactivante
del residuo de tirosina proximal a la membrana anula su actividad fagocítica en las células NIH3T3,
RAW264.7 y 293T que sobreexpresan Dectin-1 (Herre et al. 2004 ; Underhill y col. 2005 ). Sin embargo, a
diferencia del Fc C receptor, el papel de Syk en el
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La fagocitosis iniciada por dectina-1 es controvertida. Mientras que los inhibidores de Syk signi fi Bloquear de forma significativa la

fagocitosis de partículas de zimosan mediada por Dectin-1 en NIH3T3 transducidos

fi broblast o células 293T, no tiene ningún efecto sobre la captación de zimosán en macrófagos RAW264.7 y de la médula
ósea. Además, los macrófagos de la médula ósea con eliminación de Syk no muestran ningún defecto en la
internalización del zimosán no opsonizado (Herre et al. 2004 ; Underhill y col. 2005 ). Sin embargo, Syk-de fi Las células
dendríticas de médula ósea murina o los monocitos humanos tratados con inhibidor de Syk muestran una fagocitosis
reducida de zymosan (Elsori et al. 2011 ; Rogers y col. 2005 ), lo que implica un posible papel dependiente del tipo celular
de Syk en la fagocitosis mediada por Dectin-1.

Aunque se ha probado el papel de un motivo de señalización conservado y Syk en la fagocitosis mediada por
Dectin-1, la conexión entre estos mecanismos de señalización proximal al receptor con los eventos clásicos de la
fagocitosis, como el citoesqueleto y la remodelación de la membrana, aún está en su mayor parte inexplorada. Es
posible que Dectin-1, como receptor que detecta directamente las cargas fagocíticas, pueda generar por sí solo
toda la señalización necesaria para la captación de partículas cuando se activa. Por otro lado, Dectin-1 podría
potencialmente enviar señales a otros receptores fagocíticos más especializados, como las integrinas y " subcontratar
" su actividad interiorizadora. In vivo, es posible que los mecanismos por los que Dectin-1 impulsa la actividad
fagocítica dependan de la disponibilidad de otros receptores fagocíticos en un tipo celular particular. Al menos en
los neutrófilos, se ha observado que la señalización de Dectin-1 se acopla al receptor de adhesión Mac-1 (CD11b /
CR3) a través de vav1 / 3 y PLC C/ Vías de calcio para la internalización de partículas. La activación de Dectin-1 por
zymosan puede inducir la activación de Mac-1 y Mac-1-de fi Los neutrófilos cientes exhiben una internalización
deficiente de las partículas de zimosán (Li et al. 2011 ). Sin embargo, este proceso parece ser un tipo de celda
específico. fi c, como Mac-1-de fi Los macrófagos científicos muestran una fagocitosis intacta de las partículas de
zimosán.

Además de mediar la absorción de partículas, la estructura formada durante la fase inicial de la fagocitosis mediada
por Dectin-1, denominada sinapsis fagocítica, es crucial para la activación de Dectin-1 en fl respuestas amatorias.
Aunque Dectin-1 se une al polímero soluble segundo- 1,3 glucano con alta af fi nity y soltero segundo- Los polímeros de
glucano podrían presumiblemente oligomerizar Dectin-1, parece que la agrupación de receptores solo por segundo- el
glucano es insuficiente fi cient para activar completamente las señales dependientes de Dectin-1. IFN- C- Los macrófagos
de médula ósea cebados no producen TNF- un o generar especies reactivas de oxígeno cuando se estimula con
solubles segundo- polímeros de glucano con tamaños moleculares de 400 kD. Por el contrario, insoluble segundo- partículas
de glucano, perlas recubiertas con segundo- glucano, o segundo- glucano recubierto en placas de cultivo de tejidos,
puede activar de forma robusta TNF- un producción y explosión de ROS en macrófagos, lo que sugiere que la activación
de la señalización de Dectin-1 requiere que su ligando esté presente en superficies inmovilizadas (Goodridge et al. 2011 ).
Sin embargo, la movilización citoesquelética, que es necesaria para la internalización de partículas, no es necesaria
para la mayoría de las partes de la señalización de Dectin-1. El pretratamiento de macrófagos o células dendríticas con
un inhibidor de la polimerización de actina no altera la producción de citocinas inducida por partículas de glucano (Brown
et al. 2003 ). Además, también se ha demostrado que Dectin-1 en fl influyen en las consecuencias biológicas de la
fagocitosis después de la internalización de partículas. En células dendríticas y macrófagos derivados de la médula
ósea, la señalización de Dectin-1 puede dirigir el reclutamiento de LC3-II, un componente de la vía de autofagia al
fagosoma. Aunque esto
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 7

El proceso no afecta la fagocitosis inicial de partículas, la muerte de microbios o en fl La producción de citocinas inflamatorias

tiene un impacto en el reclutamiento de moléculas de MHC-II a los fagosomas, la presentación de antígenos y, en última

instancia, el cebado de las células T (Ma et al. 2012 ). Por lo tanto, la señalización de Dectin-1 continúa en fl influyen en la

maduración del fagosoma después de la internalización.

3.2 Dectina-2

Dectina-2 ( CLEC6A) es otro CLR que juega un papel importante en las respuestas inmunes antifúngicas.
Ratones que son de fi pacientes en este receptor muestran una mayor susceptibilidad a diseminadas Candida
albicans ( Saijo y col. 2010 ) o Candida glabrata infección (Ifrim et al. 2014 ). El dominio de unión a carbohidratos
de Dectin-2 tiene el motivo EPN de unión a carbohidratos clásico y puede unirse a estructuras con alto contenido
de manosa de una manera dependiente del calcio (McGreal et al. 2006 ). Dectin-2 de fi cientes células dendríticas
son defectuosas en la producción inducida por manano de fl citocinas inflamatorias (Saijo et al. 2010 ). A diferencia
de Dectin-1, Dectin-2 no tiene el motivo clásico ITAM o hemITAM en su cola citoplásmica y, en cambio, se basa
en asociarse con la cadena gamma del receptor Fc que contiene el motivo ITAM (FcR C) para señalización.

Hasta donde sabemos, el potencial de Dectin-2 para funcionar como un bona fi receptor fagocítico no se ha
informado. Sato y col. han demostrado que las células CHO que expresan ectópicamente Dectin-2 de longitud
completa pueden unirse Candida hifas (Sato et al.
2006 ). Sin embargo, en su informe no se describió si estas células podrían proceder a impulsar la ingestión
de partículas que contienen manano. Como Dectin-2 requiere el FcR C asociación tanto para su señalización
intracelular como para su expresión superficial óptima, FcR C podría necesitar expresarse concomitantemente
en células no fagocíticas para determinar si la activación de Dectin-2 sola es suficiente fi cient para mediar la
fagocitosis. Aunque se carece de evidencia de que Dectin-2 sea un verdadero receptor fagocítico, se ha
demostrado que la deleción genética de Dectin-2 en fagocitos profesionales altera moderadamente la
captación de hongos y la maduración de fagosomas que contienen hongos (Haider et al. 2019 ; Ifrim y col. 2014 ).

Además de su papel en las respuestas inmunitarias antifúngicas, se ha demostrado que Dectin-2 es necesaria para
suprimir la metástasis hepática del carcinoma de colon, el carcinoma de pulmón de Lewis y el melanoma en ratones (Kimura
et al. 2016 ). Curiosamente, Dectin-2 parece controlar selectivamente la metástasis hepática, pero no la metástasis pulmonar
o el crecimiento del tumor primario. El speci fi La supresión de la ciudad de la metástasis hepática por Dectin-2 se ha
atribuido en gran parte a la actividad fagocítica de las células de Kupffer, que son los fagocitos especializados residentes en
el hígado que internalizan directamente las células tumorales vivas. Dectin-2-de fi Las células de Kupffer actuales muestran
una absorción reducida de las células tumorales, aunque la Dectin-2 no parece unirse directamente a las células tumorales.
Además, la fagocitosis de células tumorales mediada por Dectin-2 sólo se limita a las células de Kupffer, porque la fi La
eficiencia de Dectin-2 en macrófagos derivados de la médula ósea o macrófagos alveolares no muestra ninguna
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defecto en la captación de células tumorales. Similar a la especificación de neutrófilos mencionada anteriormente fi c

cooperación entre Dectin-1 y Mac-1, es concebible que Dectin-2 podría funcionar como un co-receptor fagocítico para un
aún por identificar fi receptor ed que se une directamente a las células tumorales vivas.

3.3 Mincle y MCL

Mincle (lectina de tipo C inducible por macrófagos, CLEC4E) es, como Dectin-2, un receptor con una cola
citoplasmática muy corta que carece de los motivos asociados a inmunorreceptores clásicos para la señalización
intracelular. También se cree que se basa en el acoplamiento al FcR que contiene el motivo ITAM C para señalizar
tras la reticulación y activación del receptor. El receptor de Mincle es expresado principalmente por células fagocíticas
en respuesta a diferentes fl señales amatorias (Matsumoto et al. 1999 ). Trehalosa-6,6-dimiolato (TDM, también
conocido como factor de cordón), que se encuentra en las paredes celulares de algunas especies de micobacterias,
ha sido identi fi ed como el ligando exógeno de Mincle (Ishikawa et al.

2009 ). De acuerdo con la identidad de su ligando, se ha demostrado que Mincle desempeña un papel importante
en la respuesta inmune contra Mycobacterium bovis bacilo de Calmette - Infección de Guerin (BCG) in vivo (Behler
et al. 2012 ). También se ha demostrado que Mincle reconoce la un- resto de manosa, pero no manano, en la
superficie del hongo patógeno Malassezia ( Yamasaki y col. 2009 ). Además, Mincle es capaz de detectar la
proteína 130 asociada al corte y empalme (SAP130) liberada de forma endógena por las células necróticas y, por
lo tanto, se considera un PRR sensible a DAMP. En consecuencia, Minclede fi Los ratones cientificos muestran un
deterioro en fl respuesta inflamatoria al daño celular inducido por irradiación (Yamasaki et al. 2008 ).

Otro CLR estrechamente relacionado, llamado MCL (lectina de tipo C de macrófagos, Dectin-3,
CLEC4D), se ha considerado un receptor auxiliar tanto para Mincle como para Dectin-2 y forma heterodímeros
con cualquiera de los receptores (Lobato-Pascual et al. 2013 ; Zhu y col. 2013 ). Alguna evidencia sugiere que
MCL podría unirse directamente a ambos TDM (ligando de Mincle) (Miyake et al. 2013 ) y un- manano (ligando
Dectin-2) (Zhu et al.
2013 ), mejorando sinérgicamente la respuesta de ambos receptores. Curiosamente, MCL también puede mejorar
la expresión superficial de Mincle, mientras que de fi La eficacia de MCL no parece afectar la expresión superficial
de Dectin-2.
Cuando se expresan individualmente en células 293T, tanto Mincle como MCL pueden mediar en la
captación de perlas recubiertas con anticuerpos contra el receptor correspondiente (Lobato-Pascual et al. 2013
). Las actividades fagocíticas de estos receptores aumentan aún más cuando el FcR C El adaptador se
coexpresa con los receptores. Además, la coexpresión de Mincle y MCL en células 293T tiene un efecto
sinérgico sobre la captación de perlas que se recubren con anticuerpos contra Mincle o MCL. Estos datos
implican que Mincle y MCL son verdaderos receptores fagocíticos. Como Mincle o MCL pueden inducir la
absorción de partículas en ausencia del FcR que contiene ITAM C adaptador, aunque en menor grado, plantea
algunas preguntas sobre si la fagocitosis inducida por Mincle depende de un motivo ITAM y Syk.
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 9

3.4 DC-SIGN y DC-SIGNR

DC-SIGN (especificación de células dendríticas fi c Nonintegrina que agarra ICAM-3, CLEC4L) es un solo CLR que
contiene CTLD, y inicialmente se pensó que su expresión estaba restringida a células dendríticas, de ahí el nombre.
Originalmente identi fi ed como una molécula de unión de la glicoproteína gp120 del VIH-1 en DC que transporta el virus
del VIH-1 a los órganos linfoides secundarios para potenciar la trans-infección (Geijtenbeek et al. 2000a , segundo ),
Desde entonces se ha informado que DC-SIGN se une directamente a una amplia gama de patógenos, incluidos virus
(VHC, virus del Ébola, virus del dengue, virus del sarampión), hongos ( Candida albicans, Aspergillus fumigatus), bacterias
(micobacterias o no patógenas E. coli) o nematodos Schistosoma mansoni) ( Cambi y col. 2003 ; de Witte y col. 2006 ;
Geijtenbeek y col.

2003 ; Lozach y col. 2003 ; Serrano-G ó mez et al. 2004 ; Tassaneetrithep y col. 2003 ). Como mínimo, DC-SIGN
reconoce oligosacáridos altos en manosa y glicanos fucosilados (van Liempt et al. 2006 ). DC-SIGNR es una
lectina de tipo C que muestra un 73% de identidad con DC-SIGN a nivel de ADN. En términos de unión de
ligando, DC-SIGNR se superpone en gran medida con DC-SIGN al ser capaz de unirse a restos ricos en
manosa (Park et al. 2001 ).

El dominio intracelular de DC-SIGN contiene tres motivos putativos (agrupaciones de di-leucina y

triácidos, hemITAM) que están implicados en interacciones con proteínas intracelulares y el citoesqueleto.
Dado que el dominio extracelular de DC-SIGN puede unirse directamente a patógenos con tamaños
fagocitables, es concebible que este receptor pueda mediar la fagocitosis. De hecho, varias líneas de
evidencia apoyan el potencial fagocítico de este receptor. Hay al menos cuatro estudios que utilizaron células
K562 que expresan ectópicamente DC-SIGN como modelo para evaluar las funciones fagocíticas de
DC-SIGN en respuesta a Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Mycobacterium tuberculosis o perlas
recubiertas con Man-LAM (el principal ligando micobacteriano de DC-SIGN), respectivamente (Azad et al. 2008
; Cambi y col. 2003 ; Geijtenbeek y col.

2003 ; Serrano-G ó mez et al. 2004 ). Todos estos estudios demostraron que las células K562 no fagocíticas
pueden engullir partículas cuando se transfectan para expresar DC-SIGN. Además, un estudio mostró que las
células K562 que expresan un mutante DC-SIGN que carece del grupo triácido muestran una fagocitosis
marcadamente reducida de perlas recubiertas de Man-LAM (Azad et al. 2008 ). Enfoques similares también han
empleado células HeLa, donde la expresión ectópica de DC-SIGN permite que las células HeLa se adhieran e
internalicen las células no patógenas. E. coli ( Zhang 2006 ). Además de los modelos de líneas celulares, el papel
potencial de DC-SIGN en la fagocitosis también se ha probado en células primarias. En células dendríticas
derivadas de monocitos, fagocitadas Aspergillus fumigatus, Candida albicans y las micobacterias se colocalizan
con DC-SIGN en los fagosomas. Además, un anticuerpo bloqueante contra DC-SIGN inhibe la unión (o
internalización) de Aspergillus fumigatus, Candida albicans y micobacterias a células dendríticas primarias.

En particular, la capacidad fagocítica del homólogo murino DC-SIGNR, llamado DC-SIGNR1 ( CLEC4M),
También se ha estudiado (Taylor et al. 2004 ).
NIH3T3 transducido por DC-SIGNR1 fi Los broblastos adquieren la capacidad de unir partículas de zimosano y mueren por

calor. Candida albicans. Sin embargo, a diferencia de Dectin-1-transduced

10 K. Li y DM Underhill

Las células NIH3T3 transducidas con NIH3T3, DC-SIGNR1 no pueden internalizar las partículas fúngicas
unidas, lo que implica que DC-SIGNR facilita la fagocitosis al aumentar la unión de partículas, pero requiere
otros receptores, como Dectin-1, para completar la fagocitosis.

3,5 LSECtin

LSECtin (Lectina de tipo C de células endoteliales sinusoidales de hígado y ganglio linfático, CLEC4G)

es una pequeña proteína transmembrana de tipo II codificada por un gen dentro del
" Clúster DC-SIGN. " Se expresa principalmente en células endoteliales sinusoidales de hígado y ganglios linfáticos,
y macrófagos residentes en tejidos. El dominio CTLD de LSECtin contiene sitios de unión a calcio, así como un
motivo EPN asociado con la unión a manosa / N-acetilglucosamina. Por tanto, se predice que es un CLR de unión
a carbohidratos dependiente de calcio. De hecho, se ha informado que la manosa es un ligando de monosacárido
para LSEctina (Liu et al. 2004 ). Además, el análisis de matriz de glucanos muestra que LSECtin puede especificar fi unir
glicoproteínas con GlcNAc segundo 1-2 Man termini (Powlesland et al. 2008 ). En consonancia con el hecho de que
tales restos de glucano están presentes en la glucoproteína del virus del Ébola, se ha demostrado que la LSECtin
se une a las partículas del virus del Ébola y media la infección por el virus del Ébola inducida en fl respuestas
amatorias (Zhao et al. 2016 ). Además de ligandos exógenos, también se ha informado que LSECtin se une a
células apoptóticas. La naturaleza precisa del ligando LSECtin presente en las células muertas aún no se ha
determinado, aunque se ha excluido la posibilidad de fosfatidilserina (Yang et al. 2018 ).

La función potencial de LSECtin en la fagocitosis se ha investigado en el contexto del aclaramiento de células

muertas. Li y col. han observado que LSECtin-de fi Los ratones pacientes muestran una recuperación del epitelio
intestinal alterada tras la ruptura de la barrera intestinal por el tratamiento con DSS (Yang et al. 2018 ). Atribuyeron esta
disfunción a la depuración defectuosa de las células muertas por los macrófagos. Los análisis detallados muestran que
los macrófagos peritoneales ex vivo o las células de Kupffer de LSECtin-de fi Los ratones cientificos exhiben una
captación reducida de timocitos apoptóticos, pero no perlas de látex o bacterias, lo que indica que LSECtin es
necesaria para la internalización óptima de las fi c partículas que contienen ligando. Además, la expresión ectópica de
LSECtin en células NIH3T3 no fagocíticas permite la internalización de timocitos apoptóticos, lo que respalda la idea
de que LSECtin solo es suficiente. fi cient para impulsar la fagocitosis de las células muertas. Sin embargo, se requieren
más estudios que utilicen líneas celulares alternativas no fagocíticas y ensayos de fagocitosis más robustos para
afirmar que LSECtin es un verdadero receptor fagocítico, ya que el NIH3T3 transducido por vector vacío también
internalizó una signi fi número máximo de células muertas en el estudio.
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 11

3.6 Lox-1

LOX-1 (receptor-1 de lipoproteínas de baja densidad oxidadas similares a lectinas, CLEC8A) se expresa
predominantemente en la superficie de células endoteliales, macrófagos y células de músculo liso en lesiones
ateroscleróticas de seres humanos. LOX-1 es el principal receptor de lipoproteínas de baja densidad oxidadas
(OxLDL) y se ha demostrado que se une a una amplia gama de ligandos endógenos y exógenos, incluidos
eritrocitos oxidados, células apoptóticas, plaquetas activadas y bacterias (Oka et al. 1998 ; Shimaoka y col.

2001 ).
OxLDL puede bloquear la absorción de células envejecidas y apoptóticas por las células endoteliales aórticas
bovinas (BAE). Dado que LOX-1 es el principal receptor de OxLDL en BAE, se predijo que mediaría la fagocitosis de
BAE. De acuerdo con esta hipótesis, las células CHO transformadas de manera estable para expresar LOX-1 bovino
obtienen la capacidad de unirse e internalizar glóbulos rojos envejecidos y células apoptóticas al reconocer la
fosfatidilserina (PS) expuesta en esas células. Como se sabe que el PS es procoagulante, se propone que el aumento
de OxLDL promueve la coagulación en la aterosclerosis al bloquear la eliminación rápida de las células que contienen
PS a través de LOX-1 (Oka et al. 1998 ).

3.7 DNGR-1

DNGR-1 ( CLEC9A) es un receptor de detección de peligro que especifica fi se une claramente a la F-actina expuesta por
células dañadas o necróticas (Zhang et al. 2012 ). La expresión de DNGR-1 está restringida a CD8 a + subconjunto de
células dendríticas. El rastreo genético del historial de expresión de DNGR-1 delinea las células del linaje DC. Por lo
tanto, DNGR-1 ahora se usa ampliamente como marcador de países en desarrollo (Schraml et al. 2013 ).

El dominio intracelular de DNGR-1 contiene un motivo basado en tirosina que se asemeja al hemITAM de
Dectin-1, que es importante para la fagocitosis desencadenada por Dectin-1. Para ver si DNGR-1 es capaz de
mediar la fagocitosis, Huysamen et al. construyó un receptor quimérico que contiene el dominio extracelular de
Dectin-1 acoplado a la parte intracelular de DNGR-1 (Huysamen et al. 2008 ). Si bien este receptor quimérico
puede mediar la unión al de fi ned zymosan ligando Dectin-1 cuando se expresa en NIH3T3 no fagocíticos fi broblastos,
no induce la absorción de partículas, lo que sugiere que el DNGR-1 no es un receptor fagocítico. Mientras tanto,
esto también implica que otros eventos biológicos durante la activación de Dectin-1, además de la agrupación
inducida por ligando de su dominio extracelular y la señalización mediada por hemITAM, también son necesarios
para la fagocitosis. Aunque no puede desencadenar la fagocitosis, se ha demostrado que el DNGR-1 tiene un
impacto en las consecuencias funcionales de la fagocitosis de células muertas al desviar la carga de células
necróticas para favorecer la presentación cruzada a las células T CD8 +, desempeñando un papel importante en
las respuestas CTL antivirales (Iborra et al. .

2012 ).
12 K. Li y DM Underhill

4 Lectina de tipo C adicional ligada a fagocitosis

Proteínas que contienen dominios

Podría decirse que no es del todo justo acreditar, como hemos hecho en la introducción de esta revisión, la " descubrimiento
" de la familia de CLR incluyendo Dectin-1 como un segundo ejemplo de PRR después de TLR o como un " descubrimiento
" del papel de los CLR en la fagocitosis. Creemos que es justo caracterizar cómo fueron introducidos y discutidos en el
scienti fi c comunidad en ese momento de esta manera. Sin embargo, es importante reconocer que los receptores que
contienen el dominio de lectina de tipo C y las proteínas solubles se habían implicado en la fagocitosis y el
reconocimiento de las paredes celulares microbianas mucho antes de que se identificara la familia CLR relacionada
con Dectina. fi ed.

4.1 El receptor de manosa

El receptor de manosa de macrófagos (CD206, MRC1) fue fi se caracterizó por primera vez a fines de la década de
1970 y fue clonado en la década de 1990 (Alan et al. 1990 ; Stahl y col. 1978 ). El receptor es una proteína
transmembrana de tipo I con una cola citoplasmática corta de 45 aminoácidos. El dominio extracelular del receptor
consta de ocho dominios de reconocimiento de carbohidratos de lectina de tipo C (CRD), que se unen un- mananos
que se encuentran en las paredes celulares de muchos microbios, una región corta aminoterminal rica en cisteína,
que se une a glicoproteínas que contienen azúcares sulfatados que terminan en N-acetil-Dgalactosaminas
sulfatadas, y una fi repetición de bronectina tipo II. El receptor se expresa ampliamente por los fagocitos mieloides y
está particularmente regulado positivamente en estas células durante la resolución de fl ammation. El MR actúa como
receptor homeostático al unirse y endocitosizar glicoproteínas no deseadas con alto contenido de manosa N unidas,
así como hormonas hipofisarias de la circulación (Allavena et al. 2004 ).

La RM se une directamente a una amplia variedad de microorganismos, incluidas bacterias, hongos, virus y
parásitos y parece suf fi cient para desencadenar la fagocitosis de microbios grandes. La expresión de los receptores de
manosa humana en células COS normalmente no fagocíticas es suficiente para mediar en la internalización de
zimosán. Es importante destacar que la expresión de una unión de zimosán mediada por el receptor de manosa
mutante sin cola, pero no la internalización (Alan et al. 1990 ), y la expresión de un receptor quimérico que consiste en
el dominio extracelular de Fc C El RI fusionado al dominio transmembrana e intracelular del receptor de manosa facilitó
la captación de partículas opsonizadas con IgG (Kruskal et al. 1992 ). Si bien estas observaciones sugirieron que las
señales iniciadas por la ligadura del receptor de manosa son suficientes fi Cientifica para inducir la internalización de
partículas, los mecanismos moleculares por los cuales los receptores de manosa activan señales posteriores para la
internalización de partículas hasta hace poco han permanecido en gran parte sin describir.

En 2017, una nueva evaluación de los mecanismos implicados en la participación del receptor de
manosa de Tuberculosis micobacteriana encontró que la expresión del receptor de manosa humano en la
superficie celular depende de la asociación con el FcR C- cadena (Rajaram et al. 2017 ). Normalmente, una
asociación de un receptor con
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 13

FcR C- La cadena requiere un aminoácido cargado en el receptor. ' s dominio transmembrana, y tal residuo está
presente en el receptor de manosa humano pero no en el ratón, lo que sugiere que puede haber diferencias
en cómo funciona el receptor en ratones y seres humanos. En células humanas, los investigadores
encontraron que la fosforilación de tirosina de la cola intracelular del receptor de manosa facilita el
reclutamiento inicial de Grb2 que facilita la activación del complejo Rac / Cdc42 / PAK que es esencial para la
fagocitosis. Posteriormente, Grb2 recluta SHP-1 en fagosomas recién formados, y esto hace que los
fagosomas maduren más lentamente. Si o cómo el FcR C- La cadena contribuye a la señalización en este
contexto aún no está claro.

4.2 Colectivos

Las colectinas, lectinas de tipo C con regiones colágenas, son moléculas solubles y no receptores transmembrana,
que son generalmente el foco de esta revisión (Casals et al. 2019 ). Sin embargo, son proteínas de reconocimiento
de patrones secretadas que se unen directamente a los microbios a través de sus dominios de lectina de tipo C y
mejoran la fagocitosis. Las colectinas reconocen los carbohidratos en la superficie de los microorganismos
(principalmente manosa y N-acetilglucosamina), mientras que generalmente no detectan los carbohidratos que están
expuestos en las glucoproteínas típicas de los mamíferos, como la galactosa y el ácido siálico.

Quizás la colectina más conocida es la lectina fijadora de manosa (MBL), una proteína sérica
producida en el hígado. La proteína MBL (también llamada a veces proteína de unión a manano (MBP))
consta de un par de dominios de tipo colágeno amino-terminales, una región de cuello corto y un dominio
de lectina de tipo C carboxi-terminal, y la proteína ensamblada es una ramo de tres a seis trímeros
(Casals et al.
2019 ). Se une a los carbohidratos que incluyen manosa, N-acetilmanosamina, N-acetilglucosamina, glucosa y fucosa
en las paredes celulares de muchos tipos de microbios. Como multímero, la unión promueve fuertemente la
agregación de microbios objetivo. Las proteínas asociadas con las regiones colágenas activan la deposición del
complemento (la vía de la lectina) en los microbios, lo que provoca la muerte y opsonización para la fagocitosis por los
receptores del complemento. MBL también puede actuar directamente como receptor opsónico mediante la unión de
receptores de colectina (p. Ej., C1qR) que pueden desencadenar la fagocitosis (Van De Wetering et al. 2004 ).

Otras dos colectinas bien conocidas son las proteínas tensioactivas A (SPA) y D (SPD). SPA y SPD se
secretan en el pulmón junto con otros tensioactivos. Sin embargo, a diferencia de otros tensioactivos, las
funciones principales de SPA y SPD están en la defensa del huésped. Las proteínas se ensamblan como
multímeros, siendo el SPA maduro un octodecámero parecido a un ramo, y el SPD un cruciforme dodecamerico.
Como multímeros que presentan muchos sitios de unión a dominios de lectina, las proteínas son particularmente
eficaces para agregar dianas, incluidas bacterias, hongos y virus. SPA y SPD pueden promover la fagocitosis,
similar a MBL, a través de la interacción con los receptores de colectina.

Se ha demostrado que otra colectina, Collectin-12 (también conocida como colectina placenta 1), tiene una
forma unida a la membrana y una forma soluble secretada. Como una celda
14 K. Li y DM Underhill

receptor expresado en superficie, Collectin-12 a menudo se fi nido como una lectina de tipo C del receptor captador que se
encuentra principalmente en las células endoteliales vasculares y se expresa a un nivel particularmente alto en las células
endoteliales del cordón umbilical (Ohtani et al. 2001 ). Como muchos otros receptores de barrido, Collectin-12 puede
unirse a un amplio espectro de ligandos, que incluyen bacterias grampositivas y gramnegativas, levadura y OxLDL. En
particular, las células CHO y las células endoteliales de la arteria umbilical humana, que normalmente no son fagocíticas,
pueden ingerir partículas de zimosán cuando se transfectan para expresar Collectin-12 humana (Jang et al. 2009 ), lo que
indica que la hCollectina-12 es potencialmente un receptor fagocítico. Además de residir en la superficie celular,
Collectin-12 también se puede eliminar como una proteína soluble, que puede opsonizar microorganismos como Aspergillus
fumigatus

a través de su dominio CRD y activan la vía alternativa del complemento, similar a otras colectinas
solubles (Ma et al. 2015 ).

5. Conclusión

Se sabe que las lectinas de tipo C solubles son esenciales para la opsonización de patógenos y la posterior
fagocitosis por parte de las células inmunes durante más de medio siglo. Además, en las últimas dos décadas,
los CLR unidos a la membrana se han vuelto cada vez más reconocidos como una clase importante de PRR
que son importantes en las respuestas inmunitarias innatas, involucradas en el reconocimiento de patógenos,
fagocitosis, en fl señalización ammatoria y procesamiento de antígenos. Aunque el potencial fagocítico de los
CLR se ha reconocido desde el establecimiento de la fi campo, datos sobre el especi fi c Las contribuciones de
todos los diferentes CLR a la fagocitosis y los procesos relacionados con la fagocitosis están dispersas y a
menudo difieren fi culto a interpretar y comparar. Hay muchos más CLR de los que hemos discutido aquí, pero
sus posibles funciones en la fagocitosis aún no están claras. Proponemos que se necesitan investigaciones
sistemáticas sobre los siguientes aspectos de la fagocitosis mediada por CLR en estudios futuros: (A) La
capacidad de CLR para facilitar la unión a la superficie (el af fi nidad y avidez de la interacción ligando-CLR) y
evaluación de cómo la unión del ligando contribuye a todo el proceso de fagocitosis (p. ej., al generar receptores
quiméricos con el dominio extracelular de unión al ligando fusionado a la parte transmembrana e intracelular de
un bona fi de CLR fagocítico como Dectin-1). (B) El suf fi eficacia de los CLR para dirigir la fagocitosis (p. ej.,
determinando la capacidad fagocítica en líneas celulares no fagocíticas que expresan ectópicamente el CLR en
cuestión). (C) La contribución de CLR a las consecuencias funcionales de la fagocitosis después de la
internalización de partículas (por ejemplo, producción de ROS y procesamiento de antígenos). Creemos que
este marco proporcionaría enfoques claros para comparar las funciones y mecanismos de los CLR en la
fagocitosis y las interacciones huésped-patógeno.
Receptores de lectina tipo C en fagocitosis 15

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