ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS (BENZODIAZEPINAS)

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES

El núcleo de las benzodiazepinas (BDZ) está formado por un anillo de benceno fusionado al anillo diacepínico
de 7 lados (todas las BDZ poseen un segundo anillo de benceno unido al carbono 5 del anillo diazepínico).

Las BDZ son el grupo farmacológico más representativo indicado para reducir y controlar los síntomas de
ansiedad. Además de su efecto ansiolítico, poseen efectos de relajación muscular, inducción del sueño y
control de las crisis convulsivas.

EFICACIA E INDICACIONES

Su indicación primaria es el tratamiento de los trastornos primarios de ansiedad (ansiedad generalizada,

trastorno de pánico, fobias, trastornos de estrés agudo y estrés postraumático), aunque también se emplean
en los trastornos secundarios de ansiedad.

Los casos de dependencia farmacológica son mínimos y éstos ocurren en ptes. con tendencia a generar
fenómenos de dependencia.

*Trastorno de pánico: El tx. de primera línea son los antidepresivos ISRS (por lo que se recomienda utilizar
BDZ sólo si hay fallo terapéutico tras su uso). Las BDZ de primera línea en estos casos son el alprazolam (de 1-
4 hasta 8-10 mg/día) y el clonazepam (1-4 mg/día), éstas se pueden administrar junto a un antidepresivo
durante 2 meses y luego suspenderse poco a poco; como segunda línea está el lorazepam. A partir de la
primera semana de tx (ó en 4-5 veces su vida media) se comienzan a alcanzar niveles séricos terapéuticos
estables.

-ESTÁN CONTRAINDICADAS EN PTES. CON ANTECEDENTES DE ABUSO O DEPENDENCIA A ALCOHOL O

SUSTANCIAS.

*Trastorno de ansiedad generalizada: El tx. de primera línea son los antidepresivos ISRS y los
inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y serotonina (ISRNS ó duales). Pueden emplearse
BDZ para controlar rápidamente los síntomas mientras los antidepresivos inician su acción (para ello se
recomienda el uso de BDZ de vida media intermedia en dosis divididas).

-La suspensión abrupta del tx. puede generar ansiedad de rebote (25-44% de casos) ó síndrome de
abstinencia a BDZ (que se caracteriza por ansiedad, agitación, insomnio y alteraciones sensoriales; en casos
graves puede ocasionar crisis convulsivas, especialmente con BDZ de vida media corta como alprazolam). Por

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lo que es necesario disminuir 25% de la dosis cada 1-2 semanas, cambiarla a otra de vida media más larga o
administrar carbamazepina o valproato dos semanas antes de suspenderlas.

BDZ con inicio de acción rápido: lorazepam y alprazolam.

BDZ con inicio de acción lento: clonazepam, diazepam y alprazolam.

*Trastorno de ansiedad social (fobia social): El tx. de primera línea en estos casos son los
antidepresivos ISRS, mientras que el tx. de segunda línea vendrían a ser las BDZ como el clonazepam (0.5-4
mg/día en dosis fraccionadas, iniciando con 0.25 mg; evidenciando un 78% de respuesta, especialmente en la
angustia de ejecución), el bromazepam y el alprazolam (evidenciando solo un 38% de respuesta).

*Fobias específicas: Existe evidencia de la utilidad del clonazepam para las fobias a la sangre y las
inyecciones.

*Trastornos de ansiedad debidos a enfermedades médicas: El tx. de primera línea son los
antidepresivos ISRS y los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y serotonina (ISRNS ó
duales). Las BDZ pueden utilizarse durante las primeras semanas para obtener una mejoría rápida, pero están
CONTRAINDICADAS en aquellos pacientes con uso previo o actual de alcohol o sustancias, enfermedades
respiratorias avanzadas como EPOC, en casos de apnea del sueño y déficit cognitivo.

*Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC): El tx. de primera línea son los antidepresivos ISRS. En estos
casos, se ha evidenciado cierto beneficio al adicionar una BDZ como el clonazepam ó un antipsicótico atípico
como risperidona.

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*Trastorno por estrés postraumático: El tx. de primera línea son los antidepresivos ISRS, si no hay
mejoría se debe intentar con otro antidepresivo de primera línea y combinarlo con una BDZ como el
clonazepam o alprazolam para controlar el insomnio y la ansiedad.

FARMACOCINÉTICA

La vía PO es la forma más común de administración, por lo

que su absorción en el tracto GI es casi completa (se
absorben con rapidez y logran concentraciones máximas al
cabo de 1 hora). Tienen una alta unión a las proteínas
plasmáticas y debido a su elevada liposolubilidad
atraviesan rápidamente la barrera hematoencefálica.

Su metabolismo hepático se da por 2 mecanismos

principales: 1) mediante reacciones de fase II (conjugación
con un sustrato polar; tal es el caso del lorazepam;
considerada de primera línea en ptes. con deficiencias
hepáticas como es el caso de adultos mayores y cirróticos)
y 2) mediante de reacciones de fase I (oxidación a través
de los sistemas enzimáticos CYP3A4 y CYP2C19).

Todas las BDZ se eliminan por la orina y casi el 80% lo hace

en forma de metabolitos inactivos; una mínima cantidad se
excreta por las heces (10-15%).

FARMACODINÁMICA

Las BDZ tienen una actividad miorrelajante, anticonvulsiva, ansiolítica y sedante-hipnótica. Sus propiedades
ansiolíticas se deben a su efecto en el sistema límbico, mientras que los efectos anticonvulsivos son
primordialmente corticales.

El mecanismo de acción implica al sistema GABA (principal inhibidor de las funciones neurotransmisoras en
la corteza y el tálamo del SNC).

Para ejercer su acción es necesaria la presencia del neurotransmisor GABA unido al sitio receptor (una
proteína tipo canal que modula el cloro en la neurona ); luego de la fijación del fármaco al sitio receptor de
BDZ (distinto al de GABA), el canal iónico de cloro aumenta su frecuencia de apertura y permite que el interior
de las neuronas se hiperpolarice, disminuyendo así la tasa de potenciales de acción por unidad de tiempo.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

-Los inhibidores de las enzimas CYP3A4 (por ej. antifúngicos

como ketoconazol, antihistamínicos como cimetidina,
algunos macrólidos, antidepresivos como fluvoxamina) y
CYP2C19, incrementan las concentraciones de las BDZ,
aumentando sus efectos de sedación e incoordinación
motora.

-Los inductores de estas mismas enzimas (por ej.

anticonvulsivantes como carbamazepina, fenitoína y
pentobarbital) disminuyen sus concentraciones y por tanto
reducen su efecto terapéutico.

-Ciertos compuestos sedantes (por ej. alcohol, barbitúricos,

opioides y antihistamínicos) producen un incremento de la
somnolencia y en el peor caso, depresión respiratoria.

Un medicamento distinto a las BDZ que tiene un importante efecto ansiolítico en adultos y que en algunos
casos es una alternativa a éstas, es la pregabalina (su mecanismo de acción es inhibir la neurotransmisión
excitadora del SNC a través de su unión a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes de
voltaje).

EFECTOS ADVERSOS

-A nivel de SNC: Mareo, somnolencia, sedación, desorientación, enlentecimiento, ataxia, disartria, problemas
de memoria (amnesia anterógrada aguda si se usan dosis elevadas o se administra vía IV) y de atención.

Debe EVITARSE su uso en pacientes con EPOC y apnea del sueño.

Algunos estudios asocian teratogenicidad tras su uso en el primer trimestre del embarazo (labio leporino y
paladar hendido).

Las BDZ cruzan fácilmente la barrera placentaria, por lo que pueden provocar síndrome de abstinencia en
el recién nacido y síndrome de floppy baby (este último se caracteriza por hipotonía, dificultad para respirar
y succionar). En casos donde esté indicado su uso, deben considerarse BDZ de vida media corta y sin
metabolitos activos.

NO se recomienda su uso durante la lactancia.

En caso de toxicidad debe hacerse lavado gástrico y administrarse flumazenil (antagonista de los receptores
de BDZ).
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