FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

El campo de investigación para comprender la patogénesis de la EA y diseñar terapias eficaces es

muy amplio. La EA es una enfermedad neurodegenerativa muy compleja y progresiva. (1)

Las características histopatológicas de la EA son los agregados extracelulares de placas de Aβ y los

agregados intracelulares de ovillos neurofibrilares (NFT), compuestos por τ hiperfosforilado
asociado a los microtúbulos. (1)

La hipótesis colinérgica revolucionó el campo de la investigación de la enfermedad de Alzheimer al

transportarla desde el ámbito de la neuropatología descriptiva al concepto moderno de
neurotransmisión sináptica. Se basa en tres hitos: el descubrimiento de marcadores colinérgicos
presinápticos agotados en la corteza cerebral, el descubrimiento de que el núcleo basal de
Meynert (NBM) en el cerebro anterior basal es la fuente de la inervación colinérgica cortical que
sufre una grave neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer y la demostración de que los
antagonistas colinérgicos deterioran la memoria mientras que los agonistas tienen el efecto
contrario. (2)

PLACAS DE Y OVILLOS NEUROFIBRILARES

La patogénesis del amiloide comienza con la escisión alterada de la proteína precursora del
amiloide (APP), una proteína integral de la membrana plasmática, por parte de las β-secretasas
(BACE1) y las γ-secretasas para producir fibrillas de Aβ insolubles. A continuación, el Aβ se
oligomera, difunde en las hendiduras sinápticas e interfiere en la señalización sináptica.11,12 En
consecuencia, se polimeriza en fibrillas amiloides insolubles que se agregan en placas. Esta
polimerización conduce a la activación de las quinasas, lo que lleva a la hiperfosforilación de la
proteína τ asociada a los microtúbulos, y a su polimerización en NFTs insolubles. A la agregación de
placas y ovillos le sigue el reclutamiento de microglía alrededor de las placas. Esto promueve la
activación microglial y la respuesta inflamatoria local, y contribuye a la neurotoxicidad. (1)

La EA también se caracteriza por la presencia de ovillos neurofibrilares (NFT). Estos ovillos son el
resultado de la hiperfosforilación de la proteína τ asociada a los microtúbulos. (1)

Los NFT son fragmentos de filamentos proteicos emparejados y enrollados helicoidalmente en el

citoplasma celular de las neuronas y también en sus procesos. La proteína τ tiene un dominio de
unión a microtúbulos y se coensambla con la tubulina para formar microtúbulos maduros y
estables. Tiene la capacidad de estabilizar éstos y formar puentes de interconexión entre
microtúbulos contiguos para formar una red estable de éstos y mantenerlos unidos. (1)

Cuando la proteína τ entra en contacto con las quinasas liberadas, debido a la abundancia de Aβ
en el entorno, se hiperfosforila. Su hiperfosforilación conduce a su oligomerización. El túbulo se
vuelve inestable, debido a la disociación de las subunidades del túbulo, que se separan y luego se
convierten en grandes trozos de filamentos τ, que se agregan además en NFTs. Estos son parches
rectos, fibrilares y altamente insolubles en el citoplasma y los procesos neuronales, lo que conduce
a una pérdida anormal de la comunicación entre las neuronas y del procesamiento de señales y,
finalmente, a la apoptosis en las neuronas. (1)
Se ha informado de que el Aβ soluble controla la escisión y la fosforilación de τ para la generación
de NFT. (1)

Además, la fosforilación de τ está regulada por varias quinasas, incluyendo la glucógeno sintasa
quinasa 3 (GSK3β) y la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) activadas por el Aβ extracelular.
Aunque GSK3β y CDK5 son las principales quinasas responsables de la hiperfosforilación de τ, otras
quinasas como la proteína quinasa C, la proteína quinasa A, ERK2, una serina/treonina quinasa, la
caspasa y la caspasa también tienen papeles destacados, que pueden ser activados por Aβ. (1)

HIPOTESIS COLINÉRGICA

La acetilcolina es un neurotransmisor importante en el cerebro, con actividad en toda la corteza,

los ganglios basales y el cerebro anterior basal. (2)

Los estudios en humanos que evalúan el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad de

Alzheimer han demostrado que la lesión colinérgica, que surge ya en las fases asintomáticas o
prodrómicas de la enfermedad, es principalmente presináptica y no postsináptica. En otras
palabras, la pérdida colinérgica se basa en la degeneración de las neuronas colinérgicas NBM y de
los axones que proyectan a la corteza cerebral. (2)

Como parte de la lesión colinérgica, los receptores nicotínicos (ionotrópicos) y muscarínicos

(metabotrópicos) de la corteza cerebral también sufren cambios. La mayoría de los estudios
muestran una pérdida de receptores nicotínicos en la corteza cerebral. Por ejemplo, hay una
disminución de los receptores nicotínicos postsinápticos en las neuronas corticales. Sin embargo,
también puede haber un componente presináptico igualmente importante basado en la pérdida
de receptores nicotínicos localizados en los axones colinérgicos degenerados procedentes del
NBM. (2)

Con respecto a los receptores muscarínicos de la corteza cerebral, es interesante que los
receptores muscarínicos (M)1 (mayoritariamente postsinápticos) no están disminuidos mientras
que los M2 (mayoritariamente presinápticos) sí lo están. Sin embargo, hay pruebas de que los
receptores M1 postsinápticos restantes de la corteza cerebral pueden ser disfuncionales. (2)

Por lo tanto, una pérdida progresiva de neuronas colinérgicas basales representa un evento
neuroquímico clave con una posterior desaferenciación colinérgica cortical anterógrada, de la
corteza cerebral, el hipocampo y la amígdala.

Como se ha señalado anteriormente, en contraste con los receptores M1, que se conservan en su
mayoría, hay una pérdida de receptores nicotínicos corticales. El receptor nicotínico α7
postsináptico aumenta las tasas de disparo neuronal que contribuyen a la potenciación a largo
plazo del hipocampo, un componente a nivel neuronal del aprendizaje y la memoria.

Por lo tanto, es probable que los patrones alterados de la distribución de los receptores nicotínicos
y muscarínicos en la enfermedad de Alzheimer influyan en muchas funciones de la corteza
cerebral y las áreas límbicas a través de las perturbaciones de la fisiología sináptica. Se ha
demostrado una regulación al alza de la expresión neuronal de la colina acetiltransferasa cortical
en los pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica, lo que sugiere que tales eventos
neuroquímicos pueden compensar el agotamiento de las neuronas colinérgicas basales. (2)
Además, se ha demostrado que los pacientes de la enfermedad de Alzheimer tienen niveles más
altos de expresión del gen α7 nicotínico en comparación con los controles sanos. La influencia de
estos cambios dinámicos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer está aún por dilucidar.
(2)

Además de alterar la transmisión sináptica en el córtex y las áreas límbicas, la lesión colinérgica de
la enfermedad de Alzheimer puede interferir también en múltiples aspectos de la neuroplasticidad
y en los procesos hemodinámicos cerebrales. (2)
BIBLIOGRAFIA

1. Tiwari S, Atluri V, Kaushik A, Yndart A, Nair M. Alzheimer's disease: pathogenesis,

diagnostics, and therapeutics. Int J Nanomedicine. 2019 Jul 19;14:5541-5554. doi:
10.2147/IJN.S200490. PMID: 31410002; PMCID: PMC6650620.
2. Hampel H, Mesulam MM, Cuello AC, Farlow MR, Giacobini E, Grossberg GT, Khachaturian
AS, Vergallo A, Cavedo E, Snyder PJ, Khachaturian ZS. The cholinergic system in the
pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease. Brain. 2018 Jul 1;141(7):1917-1933.
doi: 10.1093/brain/awy132. PMID: 29850777; PMCID: PMC6022632.