HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Y SU RELACIÓN CON LA DIABETES

MELLITUS TIPO 2 Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCUALRES: UNA

EPIDEMIA INMINENTE
(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and its relation to Diabetes Mellitus type 2 and
Cardiovascular Diseases: An imminent epidemic)

Othny Barboza1,2,3, Nathaly Parra1,2 y Milagro Pineda1,2

1
Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo -
Venezuela.
2
Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”. Comunidad
Estudiantil de Investigaciones Clínicas. Facultad de Medicina, Universidad del
Zulia. Maracaibo - Venezuela.
3
Red de Investigación Estudiantil de la Universidad del Zulia. Maracaibo -
Venezuela.
milagropineda15@gmail.com

RESUMEN

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad caracterizada por la

acumulación de ácidos grasos libres (AGL) y triacilglicéridos en el citoplasma de
los hepatocitos, en pacientes sin un consumo tóxico de alcohol y no asociado a
otras enfermedades hepáticas. Esta patología se ha convertido en la enfermedad
hepática crónica más frecuente a nivel mundial, al tener una prevalencia estimada
del 25-30% en la población. Gracias al constante estudio se ha podido comprobar
que los pacientes con HGNA experimentan mayor riesgo de desarrollar
complicaciones, como Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y Enfermedades
Cardiovasculares (ECV). Por lo antes expuesto, el siguiente trabajo tuvo como
objetivo principal describir la relación que existe entre el HGNA con la DM2 y las
ECV en pacientes adultos obesos. Debido a ello se llevó a cabo una investigación
con diseño documental, para la cual se usaron artículos completos y de revisión
sobre la EHGNA y su asociación con la ECV y la DM2, con un período de tiempo
que abarca desde el año 2016 hasta la actualidad. El HGNA comparte varios
mecanismos fisiopatológicos con las ECV y la DM2, entre los que resalta la
Resistencia a la Insulina (RI) periférica, que origina un aumento en el flujo de AGL
al hígado y la RI hepática, provocada por la acumulación de lípidos en el hígado
que puede contribuir a la patogénesis de la DM2, y que se asocia con la
producción de citocinas proinflamatorias y de moléculas proaterogénicas que
participan en la fisiopatología de la aterosclerosis. Se concluyó que, la presencia
de adiposidad visceral junto a la RI son mecanismos fundamentales que
interactúan entre sí y conectan a las ECV y la DM2; además, se determinó que la
complicación más frecuente del HGNA es la DM2, mientras que las que tienen
mayor morbimortalidad son las ECV.

Palabras claves: hígado graso no alcohólico; diabetes mellitus tipo 2; enfermedad

cardiovascular; resistencia a la insulina; ácidos grasos libres.
 HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Y SU RELACIÓN CON LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2 Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCUALRES: UNA
EPIDEMIA INMINENTE.

CAPÍTULO I. EL PROBLEMA:

1.- Introducción:

En los últimos años el hígado graso no alcohólico se ha convertido en la

enfermedad hepática crónica más frecuente en el ámbito mundial, posicionándose
como un problema de salud pública al tener una prevalencia estimada del 25-30%
en la población, considerándose como la próxima epidemia en hepatopatología 1.
Siendo esta una enfermedad que se caracteriza por la acumulación de ácidos
grasos libres y triacilglicéridos en el citoplasma de los hepatocitos, usualmente en
forma de grandes vacuolas de grasa, en pacientes sin un consumo tóxico de
alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas. Esta patología comprende
un amplio espectro de lesiones hepáticas, que van desde la esteatosis simple
hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que puede evolucionar a cirrosis
hepática o hepatocarcinoma2.

A causa de su alta prevalencia a nivel mundial se ha venido profundizando el

estudio de esta enfermedad, y gracias a ello se ha podido comprobar que los
pacientes con HGNA experimentan mayor riesgo de desarrollar otras patologías,
como la Diabetes Mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares o insuficiencia
renal crónica. Así mismo, se ha demostrado que, la prevalencia de HGNA es
aproximadamente del 80-90% entre adultos obesos, el 60% en pacientes con
hiperlipidemia y el 70% en aquellos con DM2 2.
Entre las complicaciones más resaltantes se encuentra la DM2, sobre todo cuando
el HGNA se presenta en combinación con obesidad y síndrome metabólico.
Sumado a esto, múltiples pruebas asocian la patología con un mayor riesgo de
enfermedades cardiovasculares, que constituyen su principal causa de muerte 3.

A pesar de lo anteriormente expuesto, el HGNA tiene un arsenal diagnóstico y

terapéutico aún limitado, lo cual se hace evidente al reconocer la heterogeneidad
de la enfermedad, siendo necesario continuar buscando nuevas direcciones de
investigación para la comprensión de esta patología 1.

Por lo antes expuesto, el presente trabajo tiene como enfoque principal describir la
relación que existe entre el HGNA con la DM2 y las enfermedades
cardiovasculares en pacientes adultos obesos, a través de la respuesta de las
siguientes incógnitas: ¿cuál es la fisiopatología del hígado graso no alcohólico?,
¿cómo se desarrollan a nivel molecular la Diabetes Mellitus tipo 2 y las
enfermedades cardiovasculares a partir del hígado graso no alcohólico? Y ¿cuál
es la complicación más común y relevante del hígado graso no alcohólico?

2.- Objetivos de la investigación:

 Objetivo general:

- Describir la relación que existe entre el hígado graso no alcohólico con la

Diabetes Mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares en pacientes adultos
obesos.

 Objetivo específicos:
- Describir la fisiopatología del hígado graso no alcohólico.

- Determinar a nivel molecular el desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 2 y las

enfermedades cardiovasculares como complicaciones del hígado graso no
alcohólico.

- Establecer la complicación más relevante del hígado graso no alcohólico.

3.- Limitaciones:

La presente investigación está limitada por la falta de actualización de datos

estadísticos acerca de las patologías asociadas por parte de los entes públicos
correspondientes, lo que impide ampliar los conocimientos y obtener datos más
específicos y detallados como el impacto a nivel regional, nacional y la
especificidad del grupo etario que puede verse mayormente afectado. Así mismo,
supone una limitación que las publicaciones actualizadas tiendan a ser por
suscripción, lo que dificulta su adquisición.
CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO O REFERENCIAL:

1.- Antecedentes:

Llorenç Caballería Rovira (2015), en su trabajo titulado “Diabetes mellitus e

hígado graso no alcohólico”, publicado en el Institut Universitari d’Investigació en
Atenció Primària Jordi Gol de Barcelona, España; expone que los factores
etiológicos que se asocian a la presencia de HGNA están relacionados con los
diferentes componentes del síndrome metabólico (obesidad, DM2, dislipemia e
HTA). También hace referencia sobre la relación tan estrecha que existe entre el
HGNA y el síndrome de resistencia a la insulina, y las afecciones relacionadas con
esta. Donde concluyó, que el HGNA es una patología benigna que está
cambiando rápidamente, la cual se asocia a un mayor riesgo de desarrollar DM2,
a un mal control glucémico y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares 4.

Brea, Pintó y cols (2016), en su trabajo llamado “Enfermedad del hígado graso
no alcohólico y su asociación con la enfermedad cardiovascular”, publicado en la
Universitat Autònoma de Barcelona, España; expone que el HGNA se asocia con
un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, la cual constituye su principal
causa de mortalidad. Mediante ello, pudo concluir que durante la última década se
ha observado que el HGNA da lugar a un incremento del riesgo cardiovascular con
aceleración de la arteriosclerosis y de los eventos vinculados a ella, y que en
efecto es su principal causa de morbimortalidad 3.

2.- Bases teóricas:

2.1.- Definiciones:
 Esteatohepatitis no alcohólica: patología que cursa con inflamación e injuria
celular, debido a la infiltración de grasa hepática, mayor al 5% de los
hepatocitos de un corte de una muestra obtenida mediante biopsia hepática.
Se clasifica como leve cuando compromete 5-33%, moderada cuando
compromete 34 a 66% y severa más de un 66% 5.

 Cirrosis hepática: condición patológica hepática progresiva caracterizada por la

fibrosis del parénquima, así como una evidencia de actividad regenerativa
nodular, que altera la arquitectura normal del parénquima. Es la fase avanzada
de un gran número de padecimientos inflamatorios crónicos que afectan al
hígado6.

 Citoquinas: pequeñas proteínas cruciales para controlar el crecimiento y la

actividad de otras células del sistema inmune y las células sanguíneas 7.

 Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-): citosina que producen varias células
del sistema inmune principalmente macrófagos y monocitos, cuando se
produce un daño tisular el TNF desarrolla una acción proinflamatoria tanto por
sí mismo como a través de otros mediadores inflamatorios 8.

 Diabetes Mellitus Tipo 2: grupo de alteraciones metabólicas que se caracteriza

por hiperglucemia crónica, debida a un defecto en la secreción de la insulina, a
un defecto en la acción de la misma, o a ambas. Además de la hiperglucemia,
coexisten alteraciones en el metabolismo de las grasas y de las proteínas. La
hiperglucemia sostenida en el tiempo se asocia con daño, disfunción y falla de
varios órganos y sistemas, especialmente riñones, ojos, nervios, corazón y
vasos sanguíneos9.

 Enfermedad cardiovascular: grupo de desórdenes del corazón y de los vasos

sanguíneos, entre los que se incluyen: la enfermedad coronaria (infarto de
 miocardio, angina de pecho y muerte súbita cardiaca), la enfermedad
cerebrovascular (ICTUS e isquemia cerebral transitoria, independientemente
del origen aterotrombótico o hemorrágico), la enfermedad arterial periférica y el
fallo cardiaco congestivo, bajo el que subyace habitualmente la ateromatosis,
que se desarrolla silenciosamente a lo largo de años y que suele estar
avanzada cuando aparecen los síntomas10.

2.2.- Conceptos:

 Manifestaciones clínicas de la enfermedad por hígado no alcohólico:

Por lo general, los pacientes son asintomáticos y no suelen tener hallazgos al

examen físico hasta que desarrollan estigmas de enfermedad hepática avanzada
y/o signos o síntomas de descompensación hepática. Pero, el motivo de consulta
es habitualmente hipertransaminasemia asintomática, hiperecogenicidad hepática
por ecografía o sospechas de síndrome metabólico 1.

El paciente habitual tiene sobrepeso u obesidad y adiposidad visceral con

circunferencia de cintura aumentada. Los pacientes con IMC normal son
infrecuentes1.

En el laboratorio pueden presentar elevación moderada de aspartato

aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT), con ALT
característicamente mayor a AST. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes
con EHNA e incluso con cirrosis pueden tener transaminasas normales. Por lo
tanto, la determinación aislada de transaminasas tiene una pobre correlación con
la intensidad y el riesgo de progresión de la enfermedad. Elevaciones de la
gamma glutamil traspeptidasa (GGT) son frecuentes y se han asociado a mayor
fibrosis, mortalidad hepática y global. Es habitual evidenciar resistencia a la
insulina, hiperglucemia, hipertrigliceridemia y descenso de colesterol HDL en el
perfil lipídico, lo que se conoce como dislipemia aterogénica, y que tendría un rol
central en el desarrollo de enfermedad cardiovascular 1.

Los anticuerpos factor antinuclear y antimúsculo liso pueden estar presentes en

hasta un 30% de los pacientes, en títulos bajos, y en algunas oportunidades es un
desafío el diagnóstico diferencial con enfermedades autoinmunes 1.

Así mismo, se puede evidenciar con frecuencia la elevación de ferritina. El HGNA

es la causa más frecuente de hiperferritinemia. Los valores de ferritina en HGNA
son < 1000 mg/L, con ferremia y saturación de transferrina normales. Este
aumento de ferritina no siempre se correlaciona con una sobrecarga de hierro. El
35-50% de los pacientes presentan síndrome de sobrecarga de hierro
dismetabólico, caracterizado por sobrecarga de hierro hepática y en otros
depósitos corporales asociado con componentes del SM, en ausencia de otras
causas identificables de exceso de hierro1.

 Fisiopatología de la enfermedad por hígado graso no alcohólico:

La fisiopatología del HGNA es aún incierta y está asociada con múltiples

mecanismos que pueden causar progresión a cirrosis. La complejidad del
problema es evidente dado que existen diferentes mecanismos que promueven
esteatosis hepática, esteatohepatitis (EH) y fibrosis. Por ejemplo, de los pacientes
que tienen esteatosis, solamente un 20% a 30% desarrolla EH, mientras que
menos del 10% desarrolla fibrosis avanzada o cirrosis; aun en aquellos de alto
riesgo con obesidad y DM21. Los mecanismos antes mencionados son:

- Esteatosis hepática e insulino-resistencia:

A pesar de los múltiples mecanismos posibles, existe consenso acerca de que la
IR y la lipotoxicidad están interrelacionadas, y ambas son prominentes en
pacientes con EH y/o fibrosis. La IR es esencial en el desarrollo de la esteatosis
observada en pacientes con obesidad, prediabetes o DM2, pero también en el
desarrollo de EHNA en pacientes no-obesos1.

La insulina promueve la utilización de glucosa en músculo e hígado. También en

tejido adiposo juega un rol clave, regulando la lipogénesis y la lipólisis, y
determinando así los niveles de ácidos grasos no esterificados (AGNEs).
Entonces, se puede decir que la IR en tejido adiposo es por definición una
disminución de la respuesta a la insulina para suprimir lipólisis, lo que lleva a un
aumento crónico de los niveles plasmáticos de AGNEs, que se depositan en forma
ectópica en el hígado, promoviendo la esteatosis 1.

Además, la IR, en el tejido adiposo, muscular y hepático, promueve la

hipersecreción de insulina y disminuye su degradación hepática, causando
hiperinsulinemia que activa la síntesis hepática de triacilglicéridos, y contribuye de
esta manera aún más a la esteatosis. Este exceso de triglicéridos en el hepatocito
promueve la acumulación de lípidos considerados tóxicos, como las ceramidas y
los diacilgliceroles, los cuales exacerban la IR y estimulan los mecanismos
inflamatorios1.

- Inflamación lobulillar y “balonización”:

La inflamación crónica en la EHNA tiene una estrecha vinculación con la

disfunción mitocondrial, aunque los mecanismos son posiblemente múltiples, e
incluyen la disfunción del retículo endoplásmico, estrés oxidativo y activación de
múltiples vías inflamatorias, como fue descripto en una reciente revisión. El
deterioro mitocondrial lleva a un colapso de las vías de oxidación mitocondrial de
ácidos grasos y contribuye a la acumulación de lípidos considerados tóxicos. Esto
lleva a la necrosis (balonización) del hepatocito, inflamación lobulillar, activación y
reclutamiento de las células de Kupffer y aumento de la secreción de colágeno por
parte de las células estrelladas1.

- Mecanismos de fibrosis hepática:

La inflamación crónica en la EHNA conduce mediante diversos mecanismos a la

apoptosis del hepatocito con liberación de citoquinas tales como las IL 1, 2 y 18 y
TNF-α y-β. Existen estímulos proinflamatorios en el contexto de IR que promueven
la lipotoxicidad. Otros estímulos, como la hiperglucemia en DM2, promueven de
forma coordinada tanto la fibrogénesis como la disminución de la degradación
fisiológica del tejido conectivo que causa el desarrollo paulatino de cirrosis en
pacientes con EHNA1. La proteína C reactiva de alta sensibilidad (Hs-CRP) está
elevada en pacientes con EHGNA, incluso en edades jóvenes. La elevación de
Hs-CRP desempeña un papel principal en la fisiopatología de la aterosclerosis 11.

También existen factores genéticos, como alteraciones de las membranas que

determinan la transferencia de lípidos intracelulares, como la variante rs738409
del gen PNPLA3, también tienen un rol directo en el funcionamiento y activación
de las células hepáticas estrelladas1.

Desde una perspectiva clínica, los factores asociados con progresión de fibrosis y
cirrosis en general son el aumento de peso y la obesidad, la presencia de DM2 y
la severidad de la fibrosis hepática al momento de diagnóstico 1.
CAPÍTULO III. MARCO METODOLÓGICO:

Para la elaboración de este artículo de revisión, se llevó a cabo una investigación

con diseño documental, para la cual se empleó recolección bibliográfica de un solo
tipo de fuente.

Se procedió a una pesquisa de artículos científicos en la base de datos electrónica

“Google Scholar”, con un período de tiempo que abarca desde el año 2016 hasta
la actualidad. Para tal recolección de información se emplearon las siguientes
palabras: “Enfermedad por hígado graso no alcohólico”, “Diabetes Mellitus tipo 2 y
EHGNA”, “EHGNA y Enfermedades Cardiovasculares”. Luego, se utilizó la
abreviatura “EHGNA”, que se combinó con otros términos como: “Dislipidemia”,
“Ateroesclerosis”, “Diabetes” y “Resistencia a la insulina”.

 Filtros utilizados para la búsqueda de información:

- Rango de tiempo para la búsqueda de información de 4 con respecto a la fecha

del artículo, para así obtener la información más actualizada.

- Artículos completos y de libre acceso “Full Free Text” y artículos de revisión

sobre la EHGNA y su asociación con la enfermedad cardiovascular y sobre la
Diabetes Mellitus e hígado graso no alcohólico.

- En español.

De la fuente citada anteriormente se pudo recolectar información relevante y

actualizada con las palabras “Enfermedad por hígado graso no alcohólico”,
resultando 192 artículos publicados desde el año 2016 hasta el 2020, de los
cuales se excluyeron 10 por no estar vinculados directamente con el HGNA, y se
seleccionaron 8 por tener la información más actualizada y precisa sobre el tema.
Así mismo, con las palabras “Diabetes Mellitus e hígado graso no alcohólico” se
encontraron un total de 2 artículos, de los cuales se seleccionó 1 por tener
información actualizada del tema y por proporcionar pautas para la descripción de
la variable de estudio. Posteriormente, al colocar las palabras “Enfermedades
Cardiovasculares e Hígado Graso no Alcohólico” se encontraron 5 artículos, de los
cuales se seleccionaron 2 por tener la teoría necesaria para la comprensión del
desarrollo de la investigación y por tener información actualizada del tema.
También, se consultó información en páginas web especializadas. Todos los
artículos son de acceso abierto y la versión completa fue descargada a través de
la respectiva base de datos.

Para finalizar, al tratarse de un tema tan extenso, se procedió a pesquisar la

información más imprescindible para el estudio de la EHGNA y su asociación con
la Diabetes Mellitus tipo 2 y las Enfermedades Cardiovasculares.
CAPÍTULO IV. DESARROLLO Y CONCLUSIONES:

1.- Desarrollo:

HGNA tiene varios mecanismos, entre los que resalta la RI. La RI periférica origina
un aumento en el flujo de ácidos grasos libres al hígado, a través de la reducción
del efecto supresor de la insulina sobre la lipólisis en el tejido adiposo, mientras
que la RI hepática provocada por la acumulación de lípidos en el hígado favorece
la esteatosis y su progresión a EHNA 3. Además, la EHNA puede contribuir a la
patogénesis de la DM2 al exacerbar la RI, posiblemente a través de la liberación
de algunas proteínas secretadas por el hígado con propiedades diabetogénicas,
tales como la fetoína-A, el factor 21 de crecimiento de fibroblastos y la proteína
unida a retinol 44.

En el hígado, la insulina promueve la lipogénesis de novo y la gliceroneogénesis,

procesos que están aumentados en el HGNA, lo que contribuiría a la síntesis
hepática de triglicéridos y al desarrollo de esteatosis. Además, como
consecuencia, la RI hepática asociada con el HGNA produce un aumento de la
gluconeogénesis y la glucogenólisis, y de esta manera provoca la producción de
glucosa hepática, lo que, junto con la menor captación de glucosa periférica,
acentúa la hiperglucemia y estimula la secreción pancreática de insulina, con lo
que aumenta todavía más la lipogénesis hepática. Por su parte, se ha descrito que
la insulina podría estimular la fibrogénesis hepática en el contexto de RI 3.

Así mismo, la RI hepática se ve agravada por la alteración en el metabolismo de la

glucosa y la disminución de la oxidación de ácidos grasos libres acumulados en el
hígado, lo cual es provocado por la adiposidad visceral presente en la obesidad. A
su vez, esta se asocia con la producción de citocinas proinflamatorias, como el
factor de necrosis tumor alfa (TNF-) y la interleucina 6 (IL-6), adipocinas e
infiltración de macrófagos, resultando en inflamación sistémica y,
consecuentemente, en la producción hepática de moléculas proaterogénicas,
como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (Hs-CRP), el inhibidor del
plasminógeno activado 1 y el fibrinógeno, provocando finalmente disfunción
endotelial y aterosclerosis5.

La elevación de Hs-CRP desempeña un papel principal en la fisiopatología de la

aterosclerosis. Este estado inflamatorio de los pacientes con EHGNA condiciona
mayor riesgo de desarrollo de aterosclerosis y disfunción endotelial, lo que está
asociado a un incremento de ECV. Además, existe evidencia clínica de que los
pacientes con EHGNA tienen mayor riesgo de desarrollar hipertensión, dada por la
retención de sodio ocasionada por la activación sistema renina angiotensina-
aldosterona (SRAA) por parte de la RI5.

Sin embargo, la relación entre HGNA y RI es compleja, y queda por dilucidar si el

HGNA inicia la RI hepática o viceversa, ya que, aunque una acumulación excesiva
de lípidos en el hígado puede interferir con la ruta de señalización de la insulina, la
existencia de RI es también un factor de riesgo establecido para la progresión de
enfermedades hepáticas2.

En el mismo orden de ideas, en un estudio realizado por Ekstedt y cols. en

pacientes con EHGNA con seguimiento durante 13.7 años, se demostró que el
20% de estos desarrolló glucosa alterada en ayunas (GAA) y el 78% desarrolló
DMT2. Por lo anterior se debe considerar que la EHGNA es un estado que
condiciona a la aparición de RI y desarrollo de GAA y DMT2 5.

2.- Conclusiones:
La EHGNA se asocia a un mayor riesgo de desarrollar DM2, a un mal control
glucémico y un mayor riesgo de ECV. Esto se debe a que los diferentes
mecanismos fisiopatológicos que contribuyen en la EHGNA interactúan entre sí y
hacen que un individuo pueda presentar diferentes complicaciones. La presencia
de adiposidad visceral junto a la RI son mecanismos fundamentales que conectan
a la ECV y la DM2. A raíz de esto, se pudo determinar que la complicación más
frecuente del HGNA es la Diabetes Mellitus tipo 2, y las que tienen mayor
morbimortalidad son las Enfermedades Cardiovasculares.
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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