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17/8/2019 Variabilidad interindividual en las enzimas metabolizadoras de xenobióticos: implicaciones para el envejecimiento humano y la long…
Genes (Basilea) . 2019 mayo; 10 (5): 403. PMCID: PMC6562959

Publicado en línea el 27 de mayo de 2019. PMID: 31137904
doi: 10.3390 / genes10050403
Variabilidad interindividual en las enzimas metabolizadoras de

xenobióticos: implicaciones para el envejecimiento humano y la
longevidad
Paolina Crocco , † Alberto Montesanto , † Serena Dato , † Silvana Geracitano , Francesca Iannone , Giuseppe
Passarino , * y Giuseppina Rose *
Department of Biology, Ecology and Earth Sciences, University of Calabria, 87036 Rende, Italy;
crocco.paola@gmail.com (P.C.); alberto.montesanto@unical.it (A.M.); serena.dato@unical.it (S.D.);
silvana.geracitano@unical.it (S.G.); francescaiannonebio@gmail.com (F.I.)
*Correspondence: giuseppe.passarino@unical.it (G.P.); pina.rose@unical.it (G.R.); Tel.: +39-0984-492932
(G.P.); +39-0984-492931 (G.R.)

†These authors equally contributed.
Received 2019 Apr 29; Accepted 2019 May 23.
Copyright © 2019 by the authors.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and
conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Resumen
Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos (XME) median la respuesta del cuerpo a compuestos
potencialmente dañinos de origen exógeno / endógeno a los que los individuos están expuestos durante
su vida. El envejecimiento afecta negativamente tales respuestas, haciendo que los ancianos sean más
susceptibles a los tóxicos. Es de destacar que se encontró que la variabilidad genética de XME afecta la
capacidad de hacer frente a los xenobióticos y, en consecuencia, la predisposición a la enfermedad.
Presumimos que la variabilidad de estos genes que influyen en la interacción con el exposoma podría
afectar la posibilidad individual de ser longeva. Probamos esta hipótesis mediante el cribado de una
cohorte de 1112 individuos de 20 a 108 años de edad para 35 variantes en 23 genes XME. Cuatro
variantes en diferentes genes ( CYP2B6 / rs3745274-G / T, CYP3A5 / rs776746-G / A, COMT/ rs4680-
G / A y ABCC2 / rs2273697-G / A) tuvieron un impacto diferente en el fenotipo de longevidad. En
particular, el mayor impacto se observó en el grupo de edad de 65 a 89 años, conocido por tener la
mayor incidencia de enfermedades relacionadas con la edad. De hecho, la variabilidad genética de
estos genes descubrió que representa el 7.7% de la posibilidad de sobrevivir más allá de la edad de 89
años. Los resultados presentados en este documento confirman que los genes XME, al mediar las
interacciones dinámicas y complejas entre el gen y el ambiente, pueden afectar la posibilidad de
alcanzar edades avanzadas, señalándolos como genes novedosos para futuros estudios sobre
determinantes genéticos para rasgos relacionados con la edad.
Palabras clave: envejecimiento, longevidad, supervivencia, SNP, polimorfismo, enzimas

metabolizantes de xenobióticos, xenobióticos.
1. Introducción
El envejecimiento es un fenotipo complejo que responde a una gran cantidad de factores en los que los
factores genéticos, conductuales y ambientales interactúan entre sí. Esto se puede conceptualizar en
términos de exposición, es decir, la totalidad de las exposiciones a las que se ve sometido un individuo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6562959/ 1/15
a lo largo de la vida y cómo esas exposiciones afectan la salud [ 1 ].
El exposoma incluye básicamente una amplia variedad de compuestos tóxicos o potencialmente

dañinos de origen exógeno (contaminantes ambientales, compuestos dietéticos, medicamentos) o
endógenos (subproductos metabólicos como los resultantes de inflamación o peroxidación lipídica,
estrés oxidativo, infecciones, flora intestinal) y respuestas biológicas relacionadas durante el curso de la
vida [ 2 ].
La capacidad individual para hacer frente adecuadamente al estrés xenobiótico puede influir en la
susceptibilidad a las enfermedades y, por lo tanto, en la calidad y la tasa de envejecimiento, fenotipos
que ciertamente resultan de las experiencias acumulativas a lo largo de la vida. Además, en todas las
diferentes teorías propuestas para explicar el proceso de envejecimiento, un denominador común sigue
siendo la disminución progresiva de la capacidad de lidiar con los estresores ambientales a los que el
cuerpo humano está constantemente expuesto.
En este escenario, la actividad coordinada de los mecanismos celulares evolucionados puede

desempeñar un papel crucial para reducir la toxicidad de los compuestos endógenos y xenobióticos a
los que están expuestos los humanos. Estos mecanismos comprenden una amplia gama de reacciones
de desintoxicación que hacen que los compuestos nocivos sean menos tóxicos, más hidrófilos y más
fáciles de excretar. Los principales efectores de estos mecanismos son una gran cantidad de enzimas y
transportadores, denominados colectivamente enzimas metabolizadoras de xenobióticos (XME) o
enzimas metabolizadoras de fármacos (DMEs). Este proceso ocurre en tres fases. Las enzimas de fase
I, como el citocromo P450 (CYP), las carboxilesterasas y las monooxigenasas de flavina, agregan
grupos reactivos a la toxina; en la fase II, glutatión S-transferasas (GST), UDP-glucuronosiltransferasas
(UGT), catecol- O-metiltransferasas (COMT) y N- acetiltransferasas (NAT) conjugan grupos solubles
en agua en la molécula; en la fase III, las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC)
facilitan la exportación del conjugado fuera de las células, así como la importación y el flujo de salida
de una amplia gama de sustratos [ 3 ].
Con el envejecimiento, hay una disminución en la capacidad de montar una respuesta robusta a los
insultos xenobióticos. Esto se atribuye en cierta medida a la reducción de la masa hepática relacionada
con la edad, lo que puede dar como resultado una reducción de las tasas de metabolismo y la
disminución de los flujos sanguíneos del riñón y el hígado, lo que puede reducir la excreción y
eliminación del xenobiótico y sus metabolitos [ 4 ]. Además, varios autores han informado de una
reducción en la actividad de las enzimas de fase I y II y la consiguiente disminución de la capacidad de
biotransformación tanto en animales viejos como en humanos [ 5 , 6 , 7] Como el envejecimiento se
caracteriza por una mayor prevalencia de afecciones crónicas que requieren el uso de múltiples
medicamentos, estos cambios tienen una relevancia particular desde un punto de vista clínico, lo que
afecta la eficacia y la toxicidad del fármaco [ 8 ]. Además, el perfil transcripcional ha revelado la
regulación al alza de los genes metabolizadores de xenobióticos en mutantes de larga vida en diversos
organismos modelo [ 9 , 10 , 11 ], lo que sugiere que la capacidad individual de modular las respuestas
xenobióticas puede conducir a un mayor riesgo de enfermedades y muerte o favorecer la longevidad.
También se sabe que la actividad de las proteínas XME se ve afectada por la variabilidad de los genes
correspondientes, cuyos polimorfismos pueden explicar la variabilidad interindividual tanto en la
respuesta / toxicidad xenobiótica como en la predisposición a la enfermedad. En este sentido, se
encontraron asociaciones significativas de alelos en estos genes (especialmente en los genes de fase II)
con muchas formas de cáncer [ 12 , 13 ] o enfermedad coronaria [ 14 ]. Además, al probar una muestra
de individuos de diferentes edades, Ketelslegers et al. [ 15 ] encontraron que la prevalencia de alelos de
riesgo en los genes XME disminuye con la edad, lo que sugiere que las personas que tienen un mayor
número de alelos de riesgo muestran un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedades
crónicas.
Basado en todo lo anterior, razonamos que las variantes genéticas de los genes XME podrían afectar la
posibilidad de vivir una vida larga. Para probar esta hipótesis, seleccionamos un conjunto de 35 SNP en
23 genes XME y su asociación con el envejecimiento y la supervivencia en una cohorte de 1112
individuos de 20 a 108 años, realizando análisis de cohorte prospectivo y prospectivo.
2. Materiales y métodos
2.1. Población de estudio

El conjunto de datos inicial incluyó a 1112 individuos no relacionados (497 hombres y 615 mujeres)
cuyas edades oscilaban entre 20 y 108 años. Todos los sujetos nacieron en Calabria (sur de Italia), y su
ascendencia calabriana se determinó hasta la tercera generación. Las muestras se recogieron en el
marco de varias y apropiadas campañas de reclutamiento llevadas a cabo para controlar la calidad del
envejecimiento en toda Calabria, como se informó anteriormente [ 16].] En resumen, se reclutaron
sujetos más jóvenes de estudiantes y personal de la Universidad de Calabria; los sujetos de edad
avanzada provenían de personas que visitaban baños termales, la Academia de Ancianos, o contactados
a través de médicos generales. Se seleccionaron sujetos muy antiguos a través de los registros de
población y luego se contactó e invitó a unirse al estudio. Los sujetos antiguos y muy antiguos se
sometieron a una evaluación geriátrica multidimensional con el objetivo de recopilar la historia clínica,
las medidas antropométricas, el funcionamiento cognitivo, la actividad funcional y el rendimiento
físico.
Los glóbulos blancos (WBC) de las capas leucocitarias se usaron como fuentes de ADN, mientras que
el plasma / suero se usó para análisis de laboratorio de rutina.
Para los análisis, la muestra se dividió en tres clases de edad específicas basadas en dos umbrales de
edad, 65 y 89 años, después de lo cual se produce un cambio negativo significativo en la pendiente de
la curva de supervivencia de la población italiana [ 17 ]. Por lo tanto, los sujetos se clasificaron como
adultos más jóvenes (clase de edad S1, 20-64 años; n = 330), ancianos (clase de edad S2, 65-89 años; n
= 433) y sujetos muy viejos (clase de edad S3, ≥90 años; n = 349).
Para los sujetos del grupo de 65 a 89 años de edad, se rastreó el estado vital después de un tiempo
medio de seguimiento de aproximadamente 10 años a través de los registros de población de los
municipios donde vivían los encuestados.
2.2. Declaración ética

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Calabria (Rende, Italia, el 9 de
septiembre de 2004). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con
los requisitos institucionales y los principios de la Declaración de Helsinki.
2.3. Evaluaciones cognitivas y físicas

El estado cognitivo se evaluó mediante un Mini Examen del Estado Mental (MMSE) ajustado por edad
y educación [ 18 ]. El puntaje varía de 0 a 30, y un puntaje de 23 puntos o menos generalmente se
considera que indica deterioro cognitivo. La fuerza de agarre de la mano (HG) se evaluó utilizando un
dinamómetro de mano (dinamómetro SMEDLEY TTM) mientras el sujeto estaba sentado con el brazo
cerca del cuerpo. Se realizaron tres mediciones consecutivas con la mano más fuerte, y el valor
máximo se usó para el análisis de datos. El desempeño de las actividades de la vida diaria (AVD)
(bañarse, vestirse, ir al baño, trasladarse de la cama a la silla y alimentarse) se evaluó mediante una
modificación del Índice de Katz [ 19].] Las puntuaciones se dicotomizaron como 1 si el sujeto era
capaz de realizar todas las actividades y como 0 en caso contrario. Los síntomas depresivos se
evaluaron utilizando la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) de 15 ítems [ 20 ]. Los sujetos con
puntajes de GDS mayores o iguales a 5 se consideraron afectados por síntomas depresivos.
2.4. Selección de SNP y diseño de cebador para el ensayo iPLEX TM

Se seleccionó un panel de 35 polimorfismos candidatos según las consecuencias funcionales conocidas
(regiones exónicas, reguladoras) o asociaciones previas con el riesgo de enfermedad, la patología o la
respuesta al fármaco. Los SNP se eligieron entre 23 genes implicados en las vías relacionadas con la
desintoxicación de sustancias xenobióticas. La tabla complementaria S1 informa la lista completa de
SNP analizados y sus características básicas. En resumen, seleccionamos 6 SNP en 5 genes de fase I,
11 SNP en 7 genes de fase II y 13 SNP en 7 genes de fase III. Cuatro genes XME no canónicos
(indicados como otros en la Tabla S1) y los polimorfismos relativos (4 SNP) se seleccionaron porque
se han estudiado profundamente en relación con la respuesta al fármaco y, por lo tanto, es probable que
afecten el riesgo o la evolución clínica de varias enfermedades. Todos los SNP tienen una frecuencia de
alelo menor reportada de> 0.05 en los europeos. Para cada polimorfismo, los cebadores de PCR y
extensión se diseñaron usando el software Sequenom MassARRAY Assay Designer 3.0 (Sequenom,
San Diego, CA, EE. UU.), Lo que resultó en un 22 plex y un 13 plex.
2.5. Sequenom Genotipado de espectrometría de masas

En primer lugar, 2 l de ADN genómico (5 ng / uL) se amplificó por PCR en una reacción de 5 l que
contiene 0,8 l HPLC agua de grado, 0,5 l de 10 x tampón de PCR con 20 mM MgCl 2 , 0,4 l de 25 mM
MgCl 2 , 0.1 µL de mezcla de dNTP 25 mM, 1 µL de mezcla de cebador 0.5 µM, y 0.2 µL de enzima
PCR Sequenom. Las condiciones de PCR fueron: un ciclo inicial a 94 ° C durante 2 min, 45 ciclos a 95
° C durante 30 s, 56 ° C durante 30 s, 72 ° C durante 60 s, y un paso final a 72 ° C durante 5 min. .
Los dNTP no incorporados en los productos de amplificación se desfosforilaron agregando 2 µL de la

mezcla de fosfatasa alcalina de camarones (SAP, Sequenom) que consta de 1,53 µL de agua de grado
HPLC, 0,17 µL de tampón SAP y 0,3 µL (0,5 U) de enzima SAP (Sequenom ) Cada reacción se incubó
a 37 ° C durante 40 min, y SAP se inactivó por calor a 85 ° C durante 5 min.
Después del tratamiento con SAP, se realizó una reacción de extensión de un solo par de bases usando
la química iPLEX Gold de Sequenom, donde se añadieron 2 µL de la mezcla de reacción iPLEX a las
muestras. La mezcla de reacción consistió en 0.62 µL de agua de grado HPLC, 0.2 µL de tampón iPlex,
0. 2 µL de mezcla de terminación iPlex, 0.94 µL de mezcla de cebador y 0.04 µL de enzima iPlex. Las
condiciones de ciclo térmico incluyeron un ciclo inicial a 94 ° C durante 30 s; 40 ciclos a 94 ° C
durante 5 s, [52 ° C durante 5 sy 80 ° C durante 5 s (repetir 5 veces por ciclo)]; y un paso final a 72 ° C
durante 3 min. Luego, las muestras se trataron con resina y se detectaron en un SpectroCHIP usando el
nanodispensador MassARRAY (Sequenom) y se analizaron usando el espectrómetro de masas de
desorción / ionización por láser de tiempo de vuelo Massarray Compact System (MALDI-TOF)
(Sequenom). Los genotipos se asignaron en tiempo real utilizando el software MassARRAY
SpectroTYPER RT v3.4 (Sequenom) basado en los picos de masa presentes. Todos los resultados se
inspeccionaron manualmente utilizando el software MassARRAY TyperAnalyzer v3.3 (Sequenom).
2.6. Control de calidad

Después del genotipado, las muestras se sometieron a una batería de pruebas de control de calidad
(QC). A nivel de muestra, los sujetos con una proporción de genotipos faltantes superior al 10% fueron
eliminados del análisis. A nivel de SNP, los SNP se excluyeron si tenían una desviación significativa
del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE, p <0.05) en los subgrupos más jóvenes, una frecuencia
faltante (MiF) superior al 20% y una menor frecuencia de alelo (MAF) menor del 1% Consulte la Tabla
S1 para más detalles.
2.7. Análisis estadístico

Para cada SNP, se estimaron las frecuencias de alelos y genotipos mediante el recuento de genes a
partir de los genotipos observados. HWE fue probado por la prueba exacta de Fisher. Se utilizaron
modelos de regresión logística para evaluar el efecto de los genotipos (variables independientes) sobre
la probabilidad de pertenecer a diferentes grupos de edad (variable dependiente). Las diferencias entre
los grupos de edad se probaron comparando dos de ellos a la vez. Los datos genéticos se codificaron
con respecto a un modelo de herencia dominante, recesivo y aditivo. Luego, para cada SNP, el modelo
genético más probable se estimó sobre la base del nivel mínimo de significación estadística (prueba de
Wald p-valor). En tales modelos, el sexo se utilizó como covariable. Para capturar los efectos
dependientes del sexo de las variantes genéticas analizadas, también se incluyó un término de
interacción adicional. Finalmente, para probar si las combinaciones de SNP podrían diferenciar mejor
entre los diferentes grupos de edad, también se ajustó un modelo multivariado que incluye los SNP
asociados. El índice de Nagelkerke se utilizó para comparar los modelos obtenidos.
Se aplicaron modelos de regresión lineal y logística para estimar el impacto de la variabilidad genética
en los parámetros del rendimiento cognitivo (MMSE, GDS) y físico (HG, ADL), incluidas la edad, el
sexo y la altura como covariables. Las variables continuas y categóricas se compararon utilizando las
muestras independientes t -test y el Χ 2prueba según corresponda. Para evaluar si el efecto de los
polimorfismos en el fenotipo de longevidad también afectó los patrones de supervivencia de los
diferentes genotipos, realizamos un estudio longitudinal después de 10 años desde la visita inicial. El
análisis de supervivencia univariante se realizó mediante el enfoque de Kaplan-Meier, y las curvas de
supervivencia se compararon mediante la prueba de log-rank. Los sujetos se consideraron censurados si
estaban vivos después del tiempo de seguimiento, y esta vez se utilizó como datos de censura en los
análisis de supervivencia. Además, las razones de riesgo (HR) y el IC del 95% se estimaron mediante
modelos de riesgo proporcional de Cox utilizando la edad y el género como variables de confusión.
Como se trataba de un estudio basado en hipótesis, se consideró un nivel de significación p -value =

0.05 para cada prueba de asociación sin corrección post hoc de Bonferroni para comparaciones
múltiples.
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando paquetes SNPassoc y surv de R ( http://www.R-

project.org/ ).
3. Resultados
Después de las verificaciones de control de calidad, hubo datos de genotipado en 27 SNP en una
cohorte de 981 individuos de 20 a 108 años. Las características demográficas para la cohorte del
estudio según los grupos de edad definidos en la sección Materiales y métodos se presentan en la
Tabla 1 .
tabla 1
Características demográficas de la cohorte analizada según la pertenencia al grupo de edad.
Clase de edad S1 Clase de edad S2 Clase de edad S3

norte 287 379 315
Masculino% 43,6 49,1 35,9
Rango de edad (años) 20-64 65–89 90-108
(media, SE) 42.7 (0.89) 73,5 (0,31) 97.8 (0.75)
ADL (% deshabilitado) - 43,0 69,5
GDS (% deprimido) - 32,3 26,2
HG (Kg; media, SE) - 22,2 (0,62) 13,1 (0,43)
MMSE <23 (%) - 9.5 66,5
ADL, actividad de la vida diaria; GDS, Escala de depresión geriátrica; HG, empuñadura; MMSE, Mini examen
del estado mental; SE, error estándar.
Cuatro SNP demostraron una asociación nominalmente significativa ( valor de p <0.05) en al menos
una comparación (ver Tabla 2 ).
Tabla 2
Análisis logístico multinomial para asociaciones genéticas univariantes.
* Comparación 1 Comparación 2 Comparación 3

(Clase de edad 2 versus Clase (Clase de edad 3 versus (Clase de edad 3 versus
de edad 1) Clase de edad 1) Clase de edad 2)
65–89 años vs. <65
90+ vs. <65 años 90+ vs. 65–89 años
años
O (IC del p-
Gene O (IC del 95%) p -Valor O (IC del 95%) p -Valor
95%) Valor
rs3745274- 0,97 (0,67–

CYP2B6 0,88 0,54 (0,37–0,80) 0.002 0.56 (0.39–0.80) 0.005
G/T 1,40)
rs776746-G 1.20 (0.65–
CYP3A5 0,57 1,97 (1,08–3,56) 0,022 1.66 (0.99–2.79) 0,054
/A 2.22)
rs4680-G / 1.67 (1.10–
COMT 0,016 2,43 (1,58–3,73) <0.001 1.47 (1.10–2.15) 0,046
A 2.54)
rs2273697- 0.87 (0.61–
ABCC2 0,44 1.26 (0.89–1.79) 0,18 1,45 (1,03–2,05) 0,030
G/A 1.23)
* En cada comparación, el grupo más joven se consideró como la categoría de referencia. Para ambas
comparaciones 1 y 2 (ambas utilizando el grupo más joven como categoría de referencia), se obtuvieron
relaciones impares (OR) directamente de las ecuaciones incluidas en los modelos; para la comparación 3 (más de
90 años frente a <65 años), los OR se obtuvieron por diferencia de ecuaciones incluidas en los modelos.
Dos de ellos (rs3745274-G / T y rs776746-G / A) pertenecían a genes para enzimas de fase I ( CYP2B6
y CYP3A5 , respectivamente), uno (rs4680-G / A) estaba dentro del gen COMT de fase II , y uno (
rs2273697-G / A) estaba dentro del gen de fase III ABCC2 . El modelo genético que mejor se ajustó
para tres de ellos fue dominante, mientras que rs4680-G / A se ajustó mejor a un modelo genético
recesivo. Como muestra la Figura 1 , estas variantes tenían diferentes trayectorias de frecuencia de
genes durante los tres intervalos de edad examinados.
Figura 1
Frecuencias genéticas en las tres clases de edad S1 (20–64 años), S2 (65–89 años) y S3 (90–108 años) de:
( A ) portadores de alelos T de rs3745274 en CYP2B6 ; ( B ) un portador de alelos de rs776746 en
CYP3A5 ; ( C ) portadores AA de rs4680 en COMT ; ( D ) Un portador de alelos de rs2273697 en ABCC2
.
Encontramos una disminución significativa en la proporción de portadores del alelo CYP2B6

rs3745274-T en la muestra más antigua (grupo S3) con respecto a los más jóvenes S1 y S2 [odds ratio
(OR) = 0.547 IC 95% 0.373–0.803, p - valor = 0.002 para la comparación 2; OR = 0.563 IC 95%
0.395–0.803, valor p = 0.005 para la comparación 3), consistente con un efecto perjudicial de este alelo
en la longevidad ( Tabla 2 y Figura 1 A). Se observó un efecto opuesto para rs776746, siendo
portadores del alelo A sobrerrepresentados significativamente en el grupo S3 en comparación con S1
(OR = 1.97 IC 95% 1.08-3.56; p-valor = 0.022) y grupo S2. En este último caso, sin embargo, solo se
detectó una tendencia hacia la significancia (OR = 1.66 IC 95% 0.99–2.79; valor de p = 0.054) (
Tabla 2 y Figura 1 B). Para ambos SNP, no encontramos diferencias entre los grupos de edad en la
comparación 1, lo que indica que llevar los alelos anteriores confiere un efecto desventajoso o
ventajoso en la esperanza de vida solo en la última parte de la vida. Se observó una trayectoria
diferente para la variante COMT rs4680 ( Figura 1 C). De hecho, en todas las comparaciones,
encontramos que la proporción de individuos homocigotos AA siempre fue significativamente mayor
en los sujetos más viejos que en los más jóvenes (OR = 1.67 IC 95% 1.10–2.54, p-valor = 0.016 para la
comparación 1; OR = 2.43 IC 95% 1.58–3.73, valor p <0.001 para la comparación 2; OR = 1.47CI 95%
1.10–2.15, valor p = 0.046 para la comparación 3), consistente con una tendencia lineal hacia un efecto
positivo del genotipo rs4680-AA en la longevidad. En cuanto a la variante rs2273697 en ABCC2 , una
prevalencia significativamente mayor de portadores del alelo menor A en sujetos que pertenecen al
grupo S3 en comparación con el grupo de edad más joven S2 (comparación 3) (OR = 1.459 IC 95%
1.038–2.051; p -valor = 0.030) ( Figura 1 D), lo que indica un impacto beneficioso de este alelo para
alcanzar la longevidad. No se observaron pruebas estadísticamente significativas de las interacciones
genotipo por sexo.
Luego, para evaluar el efecto general del modelo multivariado sobre la varianza fenotípica total,
estimamos los índices de Nagelkerke para las comparaciones 1 y 3; encontramos que la varianza
explicada por los datos genéticos combinados fue de 0.7% en la comparación 1 y 7.7% en la
comparación 3. Finalmente, evaluamos el efecto combinado de la variabilidad de los genes enumerados
en la Tabla 2 a diferentes edades. Como la tabla S2muestra, detectamos un tamaño de efecto
aproximadamente similar al observado en el análisis univariado, lo que sugiere un efecto independiente
de cada SNP. En la comparación 3, tres de los cuatro SNP incluidos en el perfil genético permanecieron
sustancialmente asociados con el fenotipo y significativamente asociados con la pertenencia al grupo
de edad (rs3745274-G / T, rs776746-G / A, rs4680-G / A), por lo tanto discriminando
significativamente a los sujetos de mayor edad (90+) de los adultos mayores más jóvenes (65-89 años).
Dado que el peso de los factores genéticos aumenta a partir de los 65 años de edad, investigamos la
asociación de las variantes anteriores con biomarcadores de cambios asociados a la edad en las
capacidades físicas (HG y ADL) y cognitivas (MMSE y GDS). Se encontró una asociación
significativa entre COMT rs4680 y el rendimiento de ADL ( valor p = 0.03) con sujetos homocigotos
para el alelo A que muestran una probabilidad significativamente menor de ser discapacitados que
aquellos que tienen al menos un alelo G (60.7% de AA entre los no discapacitados vs. 39.3% de AA
entre los discapacitados). Además, encontramos que la misma variante influyó significativamente en el
rendimiento de GDS en las mujeres. Los sujetos con el genotipo AA estaban más representados entre
las personas no deprimidas que las deprimidas (78,9% frente a 51,6%; p-valor = 0.017). No se observó
ninguna otra asociación significativa entre estos SNP y los parámetros geriátricos.
Finalmente, mediante el uso de datos de supervivencia de seguimiento a 10 años, evaluamos si las

variantes que encontramos asociadas con el fenotipo de longevidad también influyeron en la
supervivencia de la cohorte de ancianos (edad 65-89 años). El análisis de supervivencia de Kaplan-
Meier mostró una tendencia a una asociación positiva con la supervivencia de los portadores del alelo
menor (A) de rs2273697 en ABCC2 ( valor p = 0.054; ver Figura 2 ), un resultado consistente con el
efecto positivo sobre la longevidad. Sin embargo, la asociación no tuvo importancia cuando se realizó
un análisis de regresión de riesgos proporcionales multivariados de Cox (HR = 0,63; IC del 95%: 0,35–
1,16; valor de p = 0,143).
Figura 2
Funciones de supervivencia de Kaplan-Meier en relación con los portadores del alelo menor A (negro)
frente a los no portadores (gris) de la variante ABCC2 rs2273697. El tiempo se expresa en meses, donde
cero se considera el tiempo de reclutamiento, y cada individuo es seguido por el estado de supervivencia
hasta la muerte.
4. Discusión
En este estudio, mostramos que las variantes genéticas de los genes relacionados con el metabolismo
xenobiótico, como las de las fases I-III, influyen en la posibilidad de alcanzar edades antiguas y muy
antiguas más allá de los 100 años. Entre las 27 variantes genéticas analizadas, cuatro (rs3745274,
rs776746, rs4680 y rs2273697) han demostrado ejercer efectos significativamente diferentes y
específicos de la edad sobre la longevidad, con cambios en las frecuencias genéticas siguiendo
trayectorias lineales o no lineales. En particular, a excepción de rs4680, que mostró un cambio lineal
significativo a través de las clases de edad, observamos cambios de frecuencia importantes en los otros
SNP al pasar del rango de edad 65-89 a 90-108. De hecho, la variabilidad genética de estos genes
demostró representar el 7.7% de la posibilidad de sobrevivir más allá de la edad de 89 años.
Los efectos de genes específicos por edad ya se han informado en la literatura sobre variantes genéticas
en otros genes que se cree que dan forma a la dinámica y las complejas interacciones gen-ambiente,
que cambian profundamente durante la vida humana [ 21 ]. Los genes que codifican las enzimas
metabolizadoras xenobióticas seguramente tienen estas características.
Se observaron efectos completamente opuestos sobre la longevidad para los portadores rs3745274-T
(efecto negativo) y rs776746-A (efecto positivo) ubicados respectivamente en los genes CYP2B6 y
CYP3A5 que funcionan en las reacciones de biotransformación (fase I). Los sustratos para ambas
isoenzimas incluyen no solo fármacos usados clínicamente sino también una gran cantidad de químicos
tóxicos y cancerígenos ambientales (contaminantes, pesticidas), así como compuestos endógenos como
hormonas esteroides y ácidos grasos [ 22 , 23 ].
La proteína CYP2B6 constituye aproximadamente del 2 al 6% del contenido total de CYP en el hígado
[ 24 ]. Hay una notable variabilidad interindividual en su expresión, en parte debido a la regulación
transcripcional y las variaciones genéticas [ 22 ]. El rs3745274-G / T, que se encuentra aquí afecta la
probabilidad de ser longevo, es una variante sin sentido (Gly516His) en el exón 4. Un estudio de
Hofmann et al. [ 25 ] reportaron evidencia de que el alelo T es responsable del empalme aberrante, lo
que resulta en una variante más corta que carece de exón 4, 5 y 6 y una disminución de la expresión y
actividad enzimática. En particular, los estudios relevantes han establecido un vínculo entre esta
variante y un mayor riesgo de cáncer múltiple [ 26 , 27 , 28.] Por lo tanto, es probable que las personas
que portan el alelo T, debido a una menor capacidad de desintoxicación, tengan una mayor
susceptibilidad al cáncer en comparación con los no portadores y, por lo tanto, una menor probabilidad
de alcanzar edades avanzadas.
La evidencia emergente también sugiere que la variante rs776746-G / A en el intrón 3 del gen CYP3A5
puede afectar el riesgo del individuo de desarrollar cáncer. La presencia del alelo G crea un sitio de
empalme críptico que determina una proteína no funcional truncada. Por lo tanto, los sujetos que portan
el genotipo GG se consideran no expresadores del CYP3A5 [ 29 ]. Muy interesante, la frecuencia del
alelo rs776746-G varía notablemente entre los grupos étnicos, que van desde aproximadamente el 18%
en africanos hasta el 94% en europeos (datos del genoma 1000) y se correlaciona significativamente
con la distancia de la población desde el ecuador [ 30], lo que sugiere una interacción considerable
entre el genotipo y el medio ambiente. En particular, la literatura actual respalda una relación entre el
alelo G y el riesgo de cáncer [ 31 , 32 ], lo que sugiere que un efecto protector del alelo A expresor
puede permitir a las personas hacer frente mejor a los compuestos peligrosos que potencialmente
promueven el desarrollo del cáncer. Constantemente, encontramos que los sujetos de edad avanzada
que portan el rs776746-A tienen una mayor probabilidad de ser longevos que los que no lo llevan.
Curiosamente, tanto para rs3745274 como para rs776746, los cambios en las frecuencias genéticas
comienzan a ocurrir en el grupo de mediana edad (S2), es decir, el que se caracteriza por una mayor
incidencia de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la edad.
Además, el polimorfismo rs2273697-G / A parecía modular la probabilidad de obtener longevidad

actuando principalmente en el grupo de edad de 65 a 89 años. Esta es una variante sin sentido
(Val417Ile) en el exón 10 del gen ABCC2 , que codifica para la proteína 2 asociada a la resistencia a
múltiples fármacos (MRP2), un miembro de la superfamilia transportadora ABC. Esta proteína de fase
III, que se expresa en hepatocitos, células tubulares proximales renales y enterocitos, está involucrada
en la eliminación de muchos químicos tóxicos, nutracéuticos, medicamentos y sus conjugados, así
como también compuestos endógenos (por ejemplo, bilirrubina-glucurónidos) [ 33 ] Un hallazgo
reciente de Wei y sus colegas proporcionó evidencia directa de que el alelo rs2273697-A aumenta la
ATPasa y la actividad de salida de la proteína MRP2 [ 34] Nuestro análisis de supervivencia mostró
que la presencia del alelo A disminuye el riesgo de muerte en sujetos de 65 a 89 años, y que los
portadores de este alelo están más representados en la cohorte de más de 90 años. Con base en la
evidencia anterior, parece plausible que rs2273697-A promueva una mayor supervivencia a la vejez a
través de una mayor capacidad de salida de MRP2, lo que probablemente resulte en una mejor
protección contra los efectos citotóxicos de los compuestos tóxicos.
Finalmente, observamos un aumento lineal significativo en la frecuencia del genotipo COMT rs4680-
AA en los diferentes grupos de edad, lo que sugiere un efecto positivo en la supervivencia tanto en la
vejez como en la vejez. El polimorfismo rs4680 se encuentra en el exón 4 y determina una valina (Val;
alelo G) o una metionina (Met; alelo A) en el aminoácido 158. Se ha informado que este SNP afecta
significativamente la actividad enzimática; por ejemplo, el alelo Val tiene una actividad enzimática
cuatro veces mayor que el alelo Met [ 35 ]. COMT es una importante enzima de fase II, que, por
metilación, inactiva catecoles biológicamente activos (es decir, catecolaminas, catecolestrógenos) y
moléculas tóxicas a base de catecol [ 36].] En los últimos años, COMT se ha estudiado intensamente,
en gran parte debido a su papel en la regulación del nivel de dopamina en el cerebro. En los caucásicos,
se informa que el alelo Met está asociado con una mejor función cognitiva [ 37 ], mientras que los
portadores de Val tienden a tener una mayor probabilidad de deprimirse [ 38 ]. Es bien sabido que la
depresión y el deterioro cognitivo representan los principales factores de riesgo de discapacidad, a
menudo asociados con peores resultados de salud y un mayor riesgo de muerte, especialmente en la
edad adulta [ 39 ]. Todo lo anterior está en línea con nuestros datos que muestran un efecto positivo
sobre la longevidad del alelo A (Met), además, confirmado por la asociación del mismo alelo con un
estado depresivo más bajo y un mejor rendimiento físico en sujetos de edad avanzada.
En general, las diferentes tendencias en las frecuencias de genes XME que observamos en la edad de la
población una vez más resaltan la complejidad en las asociaciones de genes y longevidad. De hecho,
encontramos dos SNP asociados que se comportan como variantes pro-longevidad (rs776746-A y
rs4680-AA), uno como una variante mortal (rs3745274-T), mientras que el alelo rs2273697-A mostró
una curva de frecuencia tipo U que fue mayor en edades más tempranas, disminuyó en edad temprana y
luego aumentó en edad excepcional. Tal comportamiento es típico de una variante amortiguada, de
acuerdo con el mecanismo de amortiguación en la hipótesis de envejecimiento sugerida por Bergman [
40 ], que establece que una variante perjudicial puede ser neutralizada por el efecto protector de los
genes pro-longevidad.
5. Conclusiones
El presente estudio, el primero que conocemos para investigar la asociación entre los SNP en los genes
XME y la longevidad humana, descubrió que su variabilidad condiciona la posibilidad de alcanzar una
edad muy avanzada al afectar la supervivencia de una manera específica para la edad. Este es un
hallazgo novedoso considerando que la variabilidad de los genes XME ha sido ampliamente
investigada en relación con el metabolismo de los medicamentos y la respuesta al tratamiento. Sin
embargo, los medicamentos son solo un tipo limitado de sustrato que las proteínas XME pueden
metabolizar; su función de desintoxicación podría modular más bien la respuesta biológica dinámica y
compleja a la exposición, lo que representa un determinante potencial de la longevidad. Somos
conscientes de que el estudio no es concluyente y merece futuras investigaciones. Debido a que la
variabilidad genética de todos los genes XME analizados aquí muestra especificidad de población,
Podría ser muy interesante probar la asociación con la longevidad en otros grupos étnicos. Además, un
tiempo de seguimiento más prolongado y el conocimiento de causas específicas de muerte podrían
respaldar aún más nuestras conclusiones, permitiéndonos comprender mejor el fenotipo patológico
específico afectado por las variantes analizadas en este estudio. Sin embargo, las asociaciones aquí
reportadas pueden contribuir a nuestra comprensión de los determinantes genéticos de la longevidad
humana, respaldando futuros estudios sobre el papel del metabolismo xenobiótico en la calidad del
envejecimiento y la supervivencia extrema. lo que nos permite comprender mejor el fenotipo
patológico específico afectado por las variantes analizadas en este estudio. Sin embargo, las
asociaciones aquí reportadas pueden contribuir a nuestra comprensión de los determinantes genéticos
de la longevidad humana, respaldando futuros estudios sobre el papel del metabolismo xenobiótico en
la calidad del envejecimiento y la supervivencia extrema. lo que nos permite comprender mejor el
fenotipo patológico específico afectado por las variantes analizadas en este estudio. Sin embargo, las
asociaciones aquí reportadas pueden contribuir a nuestra comprensión de los determinantes genéticos
de la longevidad humana, respaldando futuros estudios sobre el papel del metabolismo xenobiótico en
la calidad del envejecimiento y la supervivencia extrema.
Expresiones de gratitud
El trabajo ha sido posible gracias a la colaboración con Gruppo Baffa (Sadel Spa, Sadel San Teodoro
srl, Sadel CS srl, Casa di Cura Madonna dello Scoglio, AGI srl, Casa di Cura Villa del Rosario srl,
Savelli Hospital srl, Casa di Cura Villa Ermelinda).
Materiales complementarios
Los siguientes están disponibles en línea en https://www.mdpi.com/2073-4425/10/5/403/s1 , Tabla S1:
Lista de genes y SNP considerados en el presente estudio. Tabla S2. Análisis logístico multinomial para
asociaciones genéticas multivariantes.
Haga clic aquí para obtener un archivo de datos adicional. (218K, pdf)
Contribuciones de autor
Conceptualización, GR, AM, PC y SD; metodología, PC, SG y FI; análisis formal, AM; curación de
datos, AM y SG; escritura: preparación del borrador original, GR; redacción: revisión y edición, GR,
SD, GP, PC y AM; adquisición de fondos, GR
Fondos
Esta investigación fue financiada por el Ministerio de Investigación y Universidad de Italia (PRIN:
Progetti di Ricerca di rilevante Interesse Nazionale — 2015, Prot. 20157ATSLF) a GR
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Los artículos de Genes se proporcionan aquí por cortesía del Instituto de Publicación Digital
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17/8/2019 Variabilidad interindividual en las enzimas metabolizadoras de xenobióticos: implicaciones para el envejecimiento humano y la long…

Genes (Basilea) . 2019 mayo; 10 (5): 403. PMCID: PMC6562959

Variabilidad interindividual en las enzimas metabolizadoras de

(G.P.); +39-0984-492931 (G.R.)

Received 2019 Apr 29; Accepted 2019 May 23.

Copyright © 2019 by the authors.

Palabras clave: envejecimiento, longevidad, supervivencia, SNP, polimorfismo, enzimas

a lo largo de la vida y cómo esas exposiciones afectan la salud [ 1 ].

El exposoma incluye básicamente una amplia variedad de compuestos tóxicos o potencialmente

En este escenario, la actividad coordinada de los mecanismos celulares evolucionados puede

2.1. Población de estudio

2.2. Declaración ética

2.3. Evaluaciones cognitivas y físicas

2.4. Selección de SNP y diseño de cebador para el ensayo iPLEX TM

2.5. Sequenom Genotipado de espectrometría de masas

Los dNTP no incorporados en los productos de amplificación se desfosforilaron agregando 2 µL de la

2.6. Control de calidad

2.7. Análisis estadístico

Como se trataba de un estudio basado en hipótesis, se consideró un nivel de significación p -value =

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando paquetes SNPassoc y surv de R ( http://www.R-

Clase de edad S1 Clase de edad S2 Clase de edad S3

* Comparación 1 Comparación 2 Comparación 3

rs3745274- 0,97 (0,67–

Encontramos una disminución significativa en la proporción de portadores del alelo CYP2B6

Finalmente, mediante el uso de datos de supervivencia de seguimiento a 10 años, evaluamos si las

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