1.

TITULO DEL PROYECTO DE TÉSIS

Determinación de la correlación del movimiento entre diferentes secciones de la
estructura de una proteína analizando las conformaciones por medio de resonancia
magnética nuclear.

2. LINEA DE INVESTIGACIÓN
 Ciencias Naturales.
 Física Atómica, Molecular y Quimica.

3. PALABRAS CLAVE
Correlación entre secciones, Estructura de las proteínas, RMN, Dinámica molecular,
cuaterniones.

4. RESUMEN DEL PROYECTO

Estudiar la evolución dinámica de la estructura de proteínas intrínsecamente
desordenadas usando dinámica molecular clásica y una descripción de las
fluctuaciones de la estructura por medio de cuaterniones y métodos de aprendizaje de
máquinas.

5. ANTECEDENTES DEL PROYECTO/ ESTADO DEL ARTE

Las proteínas son macromoléculas más abundantes en los sistemas vivos y realizan
una gran cantidad de funciones vitales para los organismos. [1] Está bien establecido
que la función biológica de una proteína es definida por la estructura terciara en su
estado nativo que a su vez está determinado por la secuencia de aminoácidos que la
forman. [2] Sin embargo cada vez existe más evidencia sobre la existencia de proteínas
que no adoptan una estructura definida a condiciones fisiológicas, ya sea en su
totalidad o solo en una sección de su estructura, pero que llevan a cabo alguna función
biológica. [1-4] Este tipo de proteínas son conocidas como intrínsecamente
desordenadas (PID). Estudios basados en la espectroscopia por resonancia magnética
nuclear y/o la imposibilidad de determinar la densidad electrónica en ciertas porciones
de la proteínas por medio de rayos X, han mostrado que las PID se encuentran en
todos los organismos vivos y que el tamaño de las secciones desordenadas se
incrementa proporcionalmente a la complejidad de los organismos. [2, 5, 6] Parece ser
que las zonas desordenadas de las PID están íntimamente relacionadas con la
peculiaridad de la secuencias de aminoácidos que las forman.[2] Así como se ha
establecido que ciertos aminoácidos inducen orden estructural (Trp, Cys, Tyr, Ile, Phe,
Val, Asn and Leu), también se ha determinado aquellos que promueven desorden (Arg,
Pro, Gln, Gly, Ser, Ala, and Lys. [7-9] La función de las proteínas está
inextricablemente conectado a su dinámica estructural, esto es, a la evolución dinámica
de la estructura de una proteína en el tiempo. [10] El movimiento de las proteínas
sucede sobre un gran espectro de escalas temporales y una gran variedad de
conformaciones que pueden ser ya sea funcionalmente competente (activa) o
incompetente (inactiva). [10] Estudios teóricos y experimentales han mostrado
fehacientemente que el movimiento de las proteínas es crucial para su función. [11]
Para el caso de las PID, nuestro entendimiento de la relación entre la dinámica
estructural y la función es escasa. [12] No es claro si la dinámica estructural de las PID
también está codificada en su estructura primaria, así como su función. [2] En el
presente proyecto se pretende responder al cuestionamiento anterior, lo cual nos
permitiría corroborar o desechar uno de los paradigmas centrales de las bio-ciencias. El
determinar si existe correlación entre la dinámica estructural de las zonas
desordenadas y ordenadas de una proteína sería de gran importancia para entender
los procesos donde estas proteínas se ven involucradas como en el de formación de

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 fibras amiloides, [13-15] cuya presencia se asocia a enfermedades como el Alzheimer,
Parkinson y diabetes tipo 2, entre otras.

6. JUSTIFICACIÓN
El paradigma central de las bio-ciencias (biofísica y bioquímica) es que la función
biológica de las macromoléculas como las proteínas está regulada por su estructura, la
cual, a su vez, está determinada por la secuencia de los aminoácidos que la conforman
(estructura primaria). Por otro lado, también se ha establecido que la función de las
proteínas está inextricablemente conectado a su dinámica estructural, esto es, a la
evolución dinámica de la estructura de una proteína en el tiempo. Los dos paradigmas
anteriores implican que la dinámica estructural de las proteínas también está codificada
en su estructura primaria. Entender esa codificación es por tanto un problema central
de las bio-ciencias. Aunque descubrimiento de proteínas biológicamente funcionales y
que son intrínsecamente desordenadas en su estructura, ya sea completamente o solo
en ciertas porciones de su secuencia, cuestionó seriamente los paradigmas centrales
de las bio-ciencias, en la actualidad se piensa que las regiones intrínsecamente
desordenadas también están determinadas por la estructura primaria de las proteínas.
Lo que aún no está del todo esclarecido es si la dinámica estructural intrínseca a esas
regiones desordenadas, es única y está determinada por la estructura primaria de las
proteínas intrínsecamente desordenadas. En el presente proyecto se pretende
responder al cuestionamiento anterior, lo cual nos permitiría corroborar o desechar uno
de los paradigmas centrales de las bio-ciencias. El determinar si existe correlación
entre la dinámica estructural de las zonas desordenadas y ordenadas de una proteína
sería de gran importancia para entender los procesos donde estas proteínas se ven
involucradas como en el de formación de fibras amiloides, cuya presencia se asocia a
enfermedades como el Alzheimer, Parkinson y diabetes tipo 2, entre otras.

7. PROBLEMA IDENTIFICADO

Aún no está del todo esclarecido es si la dinámica estructural intrínseca a las regiones
desordenadas de las proteínas llamadas intrínsecamente desordenadas, es única y
está determinada por la estructura primaria. Tampoco se sabe si la dinámica estructural
de las regiones intrínsecamente desordenadas está correlacionada con la dinámica de
las zonas ordenadas de dicho tipo de proteínas. Para poder determinar lo anterior
primero se debe de establecer una metodología, que de forma no ambigua, nos permita
identificar la correlación del movimiento entre diferentes secciones de la estructura de
una proteína.

8. HIPÓTESIS
La hipótesis central del presente proyecto es que el movimiento de algunos de los
residuos en las zonas desordenadas de las PID se encuentra correlacionado ya sea
con el movimiento de alguno de los residuos en las zonas de los PID, y/o con algunos
residuos también pertenecientes a las zonas desordenada, de esta forma se podría
entender la evidencia experimental que indica que la función y la dinámica de las PID
está determinada por la estructura primaria de las mismas, por ellos se analizara si
existe correlacion entre distintas secciones de las PID.

9. OBJETIVO GENERAL
Estudiar la evolución dinámica de la estructura de proteínas intrínsecamente
desordenadas para determinar si su dinámica es única (no aleatoria) y si dicha
dinámica está correlacionada con la dinámica estructural de las porciones ordenadas
de las proteínas. Lo anterior probaría que las proteínas intrínsecamente desordenaras
también siguen los paradigmas centrales de las bio-ciencias.

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10. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

-Estudio de dinámicas no – lineales

-Estudiar tecnicas de dinamica no - lineal para la correlación
-Estudiar los comandos del programa GROMACS

-Crear series temporales de la dinámica de una proteína haciendo uso del programa
GROMACS

-Analizar los cuaterniones de las series temporales con dinámica no lineal

11. METODOLOGÍA O PLAN EXPERIMENTAL

Para probar la hipótesis anterior se estudiará la evolución temporal de la estructura de

PIDs, analizando las diferentes conformaciones para una proteína obtenidas por medio
de la técnica de resonancia magnética nuclear y depositadas en la base de datos de
proteínas (PDB del inglés protein data bank). Para esas mismas proteínas se llevará a
cabo un estudio por medio de dinámica molécular clásica tratando de obtener un
muestreo amplio de las diferentes conformaciones que las secciones desordenadas de
las PID adoptan. Para lo anterior se utilizará el código computacional gromacs
(software libre) y las computadoras disponibles en el laboratorio de energía solar. Para
aseguran un muestreo amplio de las diferentes conformaciones de aplicará la técnica
basada en los modelos del estado de Morkov. [10] La evolución dinámica de la
estructura de las proteínas se realizará describiendo las conformaciones de las
proteínas por medio de cuaterniones [16-19] y midiendo la distancia entre los mismos.
De esta forma obtendremos series temporales de la evolución de los parámetros
estructurales que se investigaran con técnicas de aprendizaje de máquinas como las
Técnicas No Lineales para determinar la correlación del movimiento entre las diferentes
partes de la proteína, estas son el Error de Predicción y la Dimensión de
Empotramiento[20], Entropía de Aproximación[21] entre otras . Las proteínas que se
pretenden estudiar son las siguientes (de acuerdo con su código en el PDB) 6ES5,
6ES6, 6ES7, 2MX4, 5XE4, 2N2C y 2LJL.

12. RESULTADOS ESPERADOS

01 artículo en revista indexada en base SCOPUS o Web of Science

01 ponencia en evento nacional

13. IMPACTO DE LOS RESULTADOS

El determinar si existe correlación entre la dinámica estructural de las zonas

desordenadas y ordenadas de una proteína sería de gran importancia para entender
los procesos donde estas proteínas se ven involucradas como en el de formación de
fibras amiloides, cuya presencia se asocia a enfermedades como el Alzheimer,
Parkinson y diabetes tipo 2, entre otras. Éste conocimiento puede entonces ser co-
adyuvante en el desarrollo de estrategias para evitar la agregación proteica y por
ende en el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas. Por otro lado, el
conocimiento generado al desarrollar este proyecto se pretende publicar en al menos
dos artículos en revistas indexadas de circulación internacional. Además al realizar
este proyecto se promoverá la formación de un grupo de investigación en física

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 computacional en la UNSA y seis alumnos de la licenciatura en física realizarán su
trabajo de tesis. Con este proyecto se dotaría de un sistema de emergencia al
computador de alto desempeño INKARI con un grupo electrógeno de 12 kW para los
corte de energia (luz)

14. CRONOGRAMA DE TRABAJO

Semanas
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Estudio de dinámicas no
– lineales x x x
Estudiar tecnicas de
dinamica no - lineal para
la correlación x x x x x

Estudiar los comandos

del programa GROMACS x x x x

Crear series temporales

de la dinámica de una
proteína haciendo uso del
programa GROMACS x x x x x x x x x x x x

Analizar los cuaterniones

de las series temporales
con dinámica no lineal x x x x x x x x x

15. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] F. Bemporad, J. Gsponer, H. I. Hopearuoho, G. Plakoutsi, G. Stati, M. Stefano, N.

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887X

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