Farmacocinética clínica (2020) 59: 1273–1290

https://doi.org/10.1007/s40262-020-00888-w

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN ORIGINAL

Perfil farmacocinético de Gilteritinib: un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa FLT-3

Angela Joubert James 1 · Catherine C. Smith 2 · Mark Litzow 3 · Alexander E. Perl 4 · Jessica K. Altman 5 · Dale Shepard 6 · Takeshi Kadokura 7 · Kinya
Souda 7 · Melanie Patton 1 · Zheng Lu 1 · Chaofeng Liu 1 · Selina Moy 1 · Mark J. Levis 8 · Erkut Bahceci 1

Publicado en línea: 18 de abril de 2020 © El

autor (es) 2020

Resumen
Antecedentes y objetivo Gilteritinib es un inhibidor de la tirosina quinasa novedoso y altamente selectivo aprobado en EE. UU., Canadá, Europa, Brasil, Corea y
Japón para el tratamiento de FLT3 leucemia mieloide aguda con mutación positiva. Este artículo describe el perfil farmacocinético clínico de gilteritinib.

Métodos El perfil farmacocinético de gilteritinib se evaluó a partir de cinco estudios clínicos.

Resultados Se observó una farmacocinética proporcional a la dosis después de la administración de gilteritinib una vez al día (rango de dosis de 20 a 450
mg). La concentración máxima media se alcanzó a las 2-6 h después de una dosis única y repetida de gilteritinib; la vida media de eliminación media fue de
113 h. La eliminación fue principalmente a través de las heces. La exposición a gilteritinib fue comparable en condiciones de ayuno y alimentación.
Gilteritinib se metaboliza principalmente a través del citocromo P450 (CYP) 3A4; La coadministración de gilteritinib con itraconazol (un inhibidor potente de
la glucoproteína P e inhibidor del CYP3A4) o rifampicina (un inductor potente de la glucoproteína P y un inductor del CYP3A) afectó significativamente el
perfil farmacocinético de gilteritinib. No se observaron interacciones clínicamente relevantes cuando gilteritinib se coadministró con midazolam (un sustrato
de CYP3A4) o cefalexina (un sustrato de extrusión 1 de múltiples fármacos y toxinas).

Conclusiones Gilteritinib muestra un perfil farmacocinético proporcional a la dosis en sujetos sanos y en pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante / refractaria.
La exposición a gilteritinib no se ve afectada significativamente por los alimentos. Los inhibidores de CYP3A de moderados a fuertes demostraron un efecto significativo
sobre la exposición a gilteritinib. La coadministración de gilteritinib con CYP3A4 o sustratos de extrusión 1 de múltiples fármacos y toxinas no afectó las concentraciones
de sustrato. El gilteritinib libre fue comparable entre sujetos con insuficiencia hepática y función hepática normal; No se justifica el ajuste de la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática.

Registro de ensayos clínicos NCT02014558, NCT02456883, NCT02571816.

1. Introducción
Más del 90% de los casos de leucemia se diagnostican en adultos de 20
años o más, entre los cuales los tipos más comunes son la leucemia
linfocítica crónica (37%) y la leucemia mieloide aguda (LMA; 32%). [ 1 ] Se
estimó que 19.520 pacientes
Material complementario electrónico La versión en línea de este
artículo https://doi.org/10.1007/s40262-020-00888-w ) contiene material
complementario, que está disponible para usuarios autorizados.
* Angela Joubert James
angela.james@astellas. com
(10,380 hombres y 9140 mujeres) serían diagnosticados con AML y 10,670
morirían de la enfermedad en 2018 en los EE. UU. [ 1 ].
FLT3, un miembro de la familia de receptores de tirosina quinasas de clase III,
y su ligando juegan un papel importante en la proliferación, supervivencia y
diferenciación de células madre multipotentes. FLT3 está sobreexpresado en la
mayoría de los casos de AML. FLT3 activado con duplicaciones internas en
tándem (FLT3-ITD) en y alrededor del dominio de yuxtamembrana, y mutaciones
del dominio de tirosina quinasa en el residuo de ácido aspártico en la posición 835
(D835), conducen a la activación constitutiva de FLT3. Las mutaciones
oncogénicas FLT3-ITD y D835 ocurren en aproximadamente 28 a 34% y 11 a
14% de los pacientes con LMA, respectivamente, y se relacionan con una alta
tasa de recaída

Información ampliada sobre el autor disponible en la última página del artículo.

Vol.:(0123456789)
1274
Puntos clave
Se observó una farmacocinética proporcional a la dosis después de la
administración de gilteritinib una vez al día (rango de dosis de 20 a 450 mg).
Las concentraciones de gilteritinib alcanzaron su punto máximo a las 2-6 h
después de una dosis única y repetida entre 20 y 450 mg y la exposición
cuando se administraron 40 mg fue comparable en condiciones de ayuno y
alimentación.
La coadministración de gilteritinib con itraconazol (un inhibidor potente de la
glucoproteína P e inhibidor del citocromo P450 [CYP] 3A4) o rifampicina (un
inductor potente de la glucoproteína P e inductor del CYP3A) afectó
significativamente el perfil farmacocinético de gilteritinib; El CYP3A4 o los sustratos
de extrusión 1 de múltiples fármacos y toxinas no presentaron interacciones
fármaco-fármaco clínicamente relevantes cuando se administraron conjuntamente
con gilteritinib.
El gilteritinib libre fue comparable entre sujetos con insuficiencia
hepática y función hepática normal, por lo que no se justifican ajustes
de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
y una duración más corta de la supervivencia [ 2 ]. El receptor tirosina quinasa,
AXL, también tiene propiedades transformadoras y está involucrado en la
activación de FLT3 [ 3 , 4 ]. La inhibición de AXL evita su interacción con FLT3,
que a su vez bloquea la proliferación de FLT3- mutante y FLT3- células de AML
de tipo salvaje [ 3 , 4 ]. Se demostró que la inhibición in vivo de AXL suprime la
carga leucémica de FLT3- LMA con ITD positiva en modelos de ratón con
injerto de leucemia y xenoinjerto subcutáneo [ 4 ].
Las terapias efectivas que se dirigen a FLT3 han sido un foco del desarrollo de
fármacos contra la AML durante muchos años. Los inhibidores de FLT3 de primera
generación son inhibidores de múltiples quinasas que demuestran una eficacia
limitada cuando se administran como agentes únicos; Los inhibidores de FLT3 de
segunda generación son más específicos y muestran una mayor potencia que los
inhibidores de FLT3 de primera generación. Entre los inhibidores emergentes de FLT3
de segunda generación, quizartinib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas FLT3 / c-Kit /, mostró efectos antitumorales en las líneas
celulares de LMA y actividad antileucémica en pacientes con recaída / refractaria (R /
R ) AML [ 5 - 7 ]. Sin embargo, la sensibilidad a la inhibición de la quinasa varió de
acuerdo con la isoforma de quinasa mutante expresada, con FLT3-
Las líneas celulares mutantes TKD D835V y c-KIT D816 son mucho menos
sensibles a quizartinib [ 6 ]. Además, dado que c-Kit es esencial para la
hematopoyesis normal, la inhibición potente simultánea de FLT3 y c-Kit
probablemente contribuyó a la mielosupresión observada en pacientes
tratados con quizartinib [ 8 , 9 ].
AJ James y col.
Gilteritinib (anteriormente conocido como ASP2215) es un nuevo inhibidor
oral de FLT3 de molécula pequeña, de segunda generación, aprobado
recientemente en EE. UU., Canadá, Europa, Brasil, Corea y Japón para el
tratamiento de pacientes con recaída o refractarios. FLT3 LMA R / R con
mutación positiva. Además, en octubre de 2019, la Comisión Europea aprobó
gilteritinib como agente único para el tratamiento de pacientes con
FLT3 LMA R / R con mutación positiva. Gilteritinib fue descubierto por Astellas
Pharma, Inc. en colaboración con Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Las
evaluaciones preclínicas de gilteritinib mostraron que era altamente selectivo
para FLT3 con actividad débil contra c-Kit [ 10 ]. Gilteritinib demostró una
inhibición potente altamente específica de los receptores FLT3 con mutaciones
ITD y D835 y una actividad débil contra los receptores FLT3 que expresan la
mutación gatekeeper F691L [ 10 , 11 ].
In vivo, gilteritinib inhibió el crecimiento tumoral e indujo la regresión tumoral
en ratones xenoinjertados con células de AML MV4-11 [ 10 ]. Un estudio de fase I /
II de aumento / expansión de dosis (estudio CHRYSALIS; NCT02014558) evaluó
la seguridad / tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la actividad antileucémica de
gilteritinib una vez al día (QD) como agente único en dosis de 20 a 450 mg en
pacientes con LMA R / R [ 12 ]. Gilteritinib fue bien tolerado con una dosis máxima
tolerada de 300 mg / día. Se observó una potente inhibición de FLT3 y una
farmacocinética proporcional a la dosis en todas las dosis [ 12 ]. Las dosis de ≥ 80
mg / día se asociaron con una inhibición máxima (> 90%) de FLT3, así como una
tasa de respuesta global del 52% y una duración media de supervivencia global
de 31 semanas [ 12 ].
Dado que la evidencia clínica con respecto a la terapia con gilteritinib continúa
acumulándose, el perfil farmacocinético, las interacciones farmacológicas, los efectos de
los alimentos y la insuficiencia hepática se han investigado en varios estudios clínicos de
fase I. Aquí se presenta una descripción general del perfil farmacocinético de gilteritinib
en sujetos sanos, pacientes con LMA y otras poblaciones especiales.
2 métodos
2.1 Poblaciones de estudio
El perfil farmacocinético de gilteritinib se evaluó en cinco estudios clínicos (tabla 1
), incluido un estudio CHRYSALIS de fase I de aumento / expansión de dosis
(NCT02014558) en pacientes con LMA R / R ( n = 252) [ 12 ]. En un estudio
separado, se evaluó la absorción, el metabolismo y la excreción de gilteritinib en
pacientes con tumores sólidos avanzados ( n = 6). Tres estudios evaluaron la
farmacocinética clínica de gilteritinib en sujetos sanos ( n = 121) y un estudio
evaluó la farmacocinética clínica de gilteritinib en sujetos con insuficiencia
hepática ( n = dieciséis). Todos los estudios se realizaron de acuerdo con la
Declaración de Helsinki y con la aprobación de los comités de ética locales
correspondientes. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos
antes de ingresar al estudio.
Perfil farmacocinético de Gilteritinib
2.2 Diseños de estudio
2.2.1 Estudio CHRYSALIS
En este estudio de fase I / II, un total de 252 pacientes recibieron gilteritinib en
una de las siete cohortes de dosis (20–450 mg; n = 23, escalada de dosis; n = 229, 2.2.2 Estudio de balance de masa y biotransformación
expansión de dosis). Como objetivo secundario, CHRYSALIS caracterizó los
perfiles farmacocinéticos de dosis única y múltiple de gilteritinib en pacientes
con LMA R / R y evaluó las posibles interacciones fármaco-fármaco (DDI) de
gilteritinib con inhibidores concomitantes del citocromo P450 (CYP) 3A (p. Ej.,
voriconazol, posaconazol y fluconazol) y CYP3A4 y sustratos de extrusión 1 de
múltiples fármacos y toxinas (MATE1) (p. ej., midazolam y cefalexina).
Para las evaluaciones de dosis única y de dosis múltiples, se recopilaron perfiles
farmacocinéticos completos de gilteritinib de 23 y 19 pacientes, respectivamente. Para la
evaluación de dosis única, los pacientes recibieron una dosis inicial de gilteritinib oral
seguida de un período de observación y análisis farmacocinético de 48 h (día 2); Se
extrajeron muestras de sangre antes de la dosis (0 h) y a los 30 min, y 1, 2, 4, 6, 24 y 48
h después de la dosis.
La administración de gilteritinib una vez al día comenzó después del período de
observación de 48 h utilizado en la evaluación de dosis única (ciclo 1 día 1, ciclos de 28
días). La farmacocinética de dosis múltiples se investigó el día 15; Se extrajeron
muestras de sangre el día 15 del ciclo 1 antes de la dosis (0 h) y a los 30 min, y 1, 4, 6
y 24 h después de la dosis. Además, se recolectaron muestras de sangre de todos los
sujetos inscritos en las cohortes de aumento de dosis y expansión de dosis antes de la
dosis (0 h) y 2 h después de la dosis en el Ciclo 1 Día 1, Ciclo 1 Día 8, en el Ciclo 1 Día
22, y antes de la dosis el Día 1 de cada ciclo comenzando en el Ciclo 2. La
proporcionalidad de la dosis se evaluó utilizando el modelo de potencia en el área bajo
la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta
24 h después de la dosis (AUC 24) y concentración plasmática máxima
( C máx.) después de una dosis única (día 2) y después de dosis múltiples (día 15). El
estado estacionario se determinó mediante inspección visual
de la concentración valle media de gilteritinib ( C canal) desde el día 2 hasta el día 1
del ciclo 5 (excluyendo los datos de concentración
para pacientes con modificaciones de dosis durante este período de tiempo).
Evaluar el potencial fármaco-fármaco de gilteritinib en
pacientes con LMA, concentración mínima de gilteritinib ( C canal)
datos recopilados para los 252 pacientes del estudio CHRYSALIS
se clasificaron según el uso de medicamentos concomitantes que eran
inhibidores de CYP3A4: sin inhibidor de CYP3A4, inhibidor moderado de
CYP3A4 e inhibidor potente de CYP3A4. Los efectos inhibidores potenciales de
gilteritinib sobre el perfil farmacocinético de un sustrato de CYP3A4 (midazolam)
se evaluaron en una pequeña cohorte de 16 pacientes con LMA R / R. Los
pacientes recibieron dosis diarias de 300 mg de gilteritinib a partir del día 1 del
ciclo 1 y se administró una dosis oral única de midazolam (2 mg) el día 1 y el día
15 del ciclo. Además, se realizó un pequeño subestudio dentro del CHRYSALIS
más grande estudio para evaluar el efecto de gilteritinib en el perfil
farmacocinético de
1275
cefalexina, un sustrato de MATE1. En esta cohorte, 20 pacientes recibieron
dosis diarias de 200 mg de gilteritinib a partir del día 1 del ciclo 1 y una dosis
única de 500 mg de cefalexina administrada en el día 1 del ciclo 1 y el día 15 del
ciclo 1.
En este estudio abierto de fase I, los pacientes ( n = 6) con tumores sólidos
avanzados recibieron 120 mg de gilteritinib QD durante 2 semanas. El día 15 del
estudio, los pacientes recibieron una dosis única de 120 mg de gilteritinib (100 μCi
[ 14 C] -gilteritinib [1,84 o
1,68 mg / 100 μCi]) en solución. En los días de estudio 16 al
47, los pacientes recibieron nuevamente 120 mg de gilteritinib una vez al día. Se
recolectaron muestras de sangre, plasma, orina y heces hasta el día 47 para
evaluaciones de absorción, metabolismo y excreción. La vía metabólica de
gilteritinib se postula en base a los resultados de estudios de perfil metabólico in
vitro (microsomas hepáticos y hepatocitos) e in vivo, así como estudios de
identificación de CYP in vitro utilizando microsomas que expresan CYP humano
recombinante.
2.2.3 Estudio de insuficiencia hepática
Se realizó un estudio de fase I, abierto, de tres brazos para determinar los
efectos de la insuficiencia hepática leve y moderada sobre el perfil
farmacocinético de gilteritinib. Se inscribieron un total de 24 sujetos: sujetos
cada uno con leve ( n = 8) y moderado ( n = 8) insuficiencia hepática y sujetos con
función hepática normal ( n = 8). Los ocho sujetos sanos con función hepática
normal se emparejaron aproximadamente con sujetos con insuficiencia hepática
con respecto a la edad, el sexo y el índice de masa corporal. La función hepática
se categorizó mediante el sistema de clasificación de Child-Pugh, con la Clase A
(5-6 puntos) o la Clase B (7-9 puntos) que representan la gravedad leve o
moderada, respectivamente.
Cada sujeto recibió una única dosis oral de gilteritinib (10 mg) administrada
en ayunas. Se realizó un muestreo de sangre intensivo antes de la dosis desde el
día 1 hasta el día 21 después de la dosis para evaluar la farmacocinética
plasmática de gilteritinib. Se utilizó regresión lineal para analizar la relación entre
los índices de función hepática de los sujetos (concentración de albúmina sérica
basal, tiempo de protrombina y puntuación de Child-Pugh) y los parámetros
farmacocinéticos de gilteritinib (área bajo la curva de concentración-tiempo desde
el momento de la dosificación).
ing extrapolado al tiempo infinito [AUC inf] y C máx.) para el fármaco libre.
Estimaciones (pendiente e intersección) y su
Se proporcionan intervalos de confianza (IC) del 90% que responden para cada
grupo de función hepática. Se realizó un análisis de covarianza con grupo de
insuficiencia hepática como factor y sexo como covariable. Los parámetros de
interés fueron el log-
AUC transformado inf, área bajo la concentración-tiempo
curva desde el momento de la dosificación hasta 480 h después de la dosis, y C máx.
La media de mínimos cuadrados (LSM) de los parámetros primarios para

tabla 1 Estudios de farmacocinética clínica (PK) de gilteritinib Estudio
Poblaciones
Aumento / expansión de dosis (CHRYSA- Población general: 252 pacientes masculinos y
LIS) femeninos con LMA R / R, ~ 70% de los cuales
Fase I / II estaban recibiendo concomitante la subpoblación de
NCT02014558 sustrato de CYP3A4 (midazolam) fuertes (voriconazol
o posaconazol) o moderados (fluconazol) de
CYP3A4:
16 pacientes con subestudio R / R
AML MATE1:
20 pacientes con AML R / R
Balance de masa y biotransformación Fase I Seis pacientes masculinos y femeninos con tumores sólidos
NCT02456883
Deterioro hepático 24 sujetos masculinos y femeninos: ocho sujetos
Fase I con insuficiencia hepática leve, ocho con
NCT02571816 insuficiencia hepática moderada y ocho sujetos
sanos con función hepática normal
Interacción fármaco-fármaco CYP3A4 81 hombres y mujeres sanos: 21 pacientes en la
Fase I Cohorte 1 y 20 pacientes en las Cohortes 2-4, cada
uno
Efecto de la comida 32 hombres y mujeres sanos: 16 por cohorte
Fase I
AML leucemia mieloide aguda, OFERTA dos veces al día, IMC índice de masa corporal, CYP citocromo P450, FLCZ fluconazol, ITCZ itraconazol, ITD duplicación interna en tándem, COMPAÑERO extrusión de múltiples fármacos y toxinas, QD una vez al día, R / R recaída / refractaria, RIF rifampicina
1276
Previamente Elegibilidad clave Dosis
publicado PK
resultados
Si [ 12 , 22 ] ≥18 años con LMA R / R con Escalada de dosis: gilteritinib 20, 40, 80,
FLT3 mutación (ITD y / o mutación puntual 120, 200, 300 y 450 mg administrados una vez al día
activante)
Sustrato de CYP3A4 (midazolam): se administró
midazolam (2 mg de jarabe) como una dosis oral única
en los días -1 y 15 del ciclo 1 del estudio; Se administró
gilteritinib (300 mg) una vez al día a partir del día 1 del
ciclo 1
Subestudio MATE1: se administró gilteritinib con
cefalexina (tableta o cápsula oral de 500 mg) como
una dosis oral única el día 1 y el día 15 del ciclo 1
No Edad ≥ 18 años con diagnóstico confirmado de tumor Gilteritinib 120 mg una vez al día los días 1-14 y
sólido avanzado para el que no se disponía de 16-47; [ 14 C] Gilteritinib 120 mg (100 μCi) dosis
tratamiento estándar única en ayunas el día 15
No De 18 a 75 años, rango de IMC de Dosis única de gilteritinib 10 mg en ayunas
18,5–34,0 kg / m 2, los criterios para la insuficiencia
hepática leve a moderada se basaron en la
clasificación de Child-Pugh
No De 18 a 55 años, rango de IMC de Cohorte 1: dosis única de gilteritinib 10 mg (día 1)
18,5–34,0 kg / m 2, y pesaba ≥ 50 kg en la
selección Cohorte 2: 200 mg de ITCZ BID el día 1 y 200 mg QD
los días 2 a 28, con una dosis única de gilteritinib 10
mg administrada el día 6
Cohorte 3: 400 mg de FLCZ el día 1 y 200 mg una vez al día
los días 2 a 28, con una dosis única de gilteritinib 10 mg
administrada el día 6 Cohorte 4: 600 mg de RIF una vez al
día los días 1 a 21, con gilteritinib 20 mg administrados el
día 8
No De 18 a 55 años, rango de IMC de Dosis única de 40 mg de gilteritinib en condiciones de ayuno o
18,5–34,0 kg / m 2, y pesaba ≥ 50 kg en la alimentación (desayuno rico en grasas)
selección
AJ James y col.
Perfil farmacocinético de Gilteritinib
se calculó cada grupo de deterioro y el IC del 90% se construyó alrededor
de la diferencia entre el LSM de cada grupo de deterioro y el grupo de
función hepática normal. Tanto la diferencia entre el LSM como los IC del
90% se transformaron de nuevo a la escala original y se expresaron
como porcentajes.
2.2.4 Estudio de interacción fármaco-fármaco del citocromo P450 3A4
En un estudio de fase I DDI, 81 sujetos sanos fueron asignados aleatoriamente
1: 1: 1: 1 a una de cuatro cohortes: Cohorte 1: gilteritinib 10 mg solo el día 1 ( n
= 21); Cohorte 2: gilteritinib 10 mg (día 6) más itraconazol (un inhibidor potente
de CYP3A4 y P-glicoproteína [P-gp]) administrado 200 mg dos veces al día (día
1) y 200 mg QD (días 2 a 28) [ n = 20]; Cohorte 3: gilteritinib 10 mg (día 6) más
fluconazol (un inhibidor moderado de CYP3A4) administrado 400 mg (día 1) y 200
mg dos veces al día (días 2 a 28) [n = 20]; Cohorte 4: gilteritinib 20 mg (día 8) más
rifampicina (un inductor potente de CYP3A4) 600 mg (días 1 a 21) [ n = 20]. Se
recolectaron muestras de plasma hasta 24 días después de la administración de
gilteritinib en la cohorte 1, 29 días después de la administración de gilteritinib en las
cohortes 2 y 3 y 22 días después de la administración de gilteritinib en la cohorte 4.
En las cohortes 2 y 3, las muestras de plasma también se recolectaron antes a la
dosis diaria de itraconazol o fluconazol, respectivamente, los días 7, 10, 13, 15 y
22, y 24 h después de la dosis el día 29. En la cohorte 4, se recolectaron muestras
de plasma antes de la dosis diaria de rifampicina los días 8, 10, 13 y 15, y 24 h
después de la dosis el día 22.
Para evaluar el potencial DDI de gilteritinib, se utilizaron IC del 90%
estimados para las proporciones geométricas de LSM (GLSM): itraconazol
(combinación / gilteritinib solo), fluconazol (combinación / gilteritinib solo) y
rifampicina (combinación / gilteritinib solo) ) para evaluar el efecto de cada
fármaco en el perfil farmacocinético de gilteritinib, o midazolam (combinación /
midazolam solo) y cefalexina (combinación / cefalexina sola) para evaluar el
efecto de gilteritinib en sus perfiles farmacocinéticos. Para evaluar el potencial
DDI de gilteritinib, un estudio de efectos mixtos
El modelo se ajustó en logaritmo natural transformado C max, área bajo la curva
concentración-tiempo desde el momento de la dosificación
hasta la última concentración medible (AUC último), y AUC inf,
con tratamiento como efecto fijo y sujeto como aleatorio
efecto; para cada parámetro PK, se construyó un IC del 90% para la
proporción GLSM de gilteritinib más itraconazol, fluconazol o rifampicina
(prueba) a gilteritinib solo (referencia).
2.2.5 Estudio del efecto de los alimentos
Se realizó un estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dosis única, de diseño
paralelo, sobre los efectos de los alimentos en sujetos sanos. Un total de 32 sujetos
fueron aleatorizados (1: 1) para recibir 40 mg de gilteritinib después de un ayuno
nocturno de al menos 10 ho se les administró el desayuno estándar alto en grasas y
calorías de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Sangre
1277
las muestras se recolectaron antes de la dosis (0 h) y después de la dosis hasta el
día 23; se realizó un muestreo intensivo el día 1. Para evaluar el efecto de los
alimentos en el perfil farmacocinético de gilteritinib, se ajustó un modelo de análisis
de varianza con efectos fijos para el tratamiento (alimentado o en ayunas) en el
logaritmo natural
C max, AUC último, área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la
dosificación hasta 72 h después de la dosis (AUC 72), y
AUC inf. Dentro del análisis de varianza, las diferencias de LSM entre alimentados y en
ayunas, junto con el 90% de IC en las diferencias
ences, fueron estimados. El LSM para C max, AUC último, AUC 72,
y AUC inf fueron transformados de nuevo para producir el GLSM y se presentaron
con el número de sujetos para cada tratamiento
ment. La relación GLSM y sus IC del 90% correspondientes para cada parámetro
PK se presentan mediante transformación inversa y se expresan como
porcentajes.
2.3 Métodos bioanalíticos
Se recolectaron muestras de plasma para evaluaciones PK y se analizaron con
métodos bioanalíticos validados basados en cromatografía líquida de alta
resolución con espectrometría de masas en tándem utilizando un estándar
interno. El rango de calibración del método analítico tanto para plasma como para
orina es de 0,1 a 50 ng / ml o de 10 a 5000 ng / ml y de 0,5 a 250 ng / ml,
respectivamente.
El itraconazol y su principal metabolito, el 2-hidroxitraconazol,
así como las concentraciones plasmáticas de fluconazol y
rifampicina, se analizaron utilizando cromatografía líquida de alta
resolución validada con métodos de espectrometría de masas en
tándem. El rango de calibración fue de 0.500 a 500 ng / mL para
itraconazol y 2-hidroxiconazol, 20 a 10,000 ng / mL para fluconazol
y 100 a 10,000 ng / mL para rifampicina. También se incluyeron en
el desarrollo del ensayo muestras de control de calidad para
evaluar la exactitud y precisión de una dilución de diez veces para
itraconazol y una dilución de dos veces para fluconazol. No se
utilizaron muestras de dilución de control de calidad para
rifampicina. Los metabolitos plasmáticos circulantes predominantes
(AS3397391 [M17], AS3322943 [M16],
2.4 Análisis farmacocinético
Los parámetros farmacocinéticos se estimaron mediante análisis no
compartimentales utilizando Phoenix WinNonlin (versión 6.3 o
mayor). Los parámetros PK estimados incluidos C max, hora de
C max ( T max), concentración plasmática previa a la dosis, área bajo la curva
concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito, término
la vida media final t 1/2), aclaramiento aparente y volumen aparente de
distribución. Aclaramiento aparente y volumen aparente de
la distribución se calculó mediante un análisis farmacocinético poblacional; Los
resultados de este análisis se informarán en un manuscrito.
1278 AJ James y col.

que se encuentra actualmente en desarrollo. La proporcionalidad de la dosis se evaluó

Alimentado ( n = 16) Ayuno ( n = dieciséis)

mediante el modelo de potencia que implica la regresión del área transformada

81,6 (11,6)

26,5 (2,8)
logarítmicamente bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el

AME absorción, metabolismo y excreción, IMC índice de masa corporal, CYP citocromo P450, DDI interacción fármaco-fármaco, FLCZ fluconazol, GIL gilteritinib, ITCZ itraconazol, RIF rifampicina Datos presentados como n (%) a menos que se indique lo contrario
14 (88)
2 (12)

9 (56)
7 (44)
39 (26–54) 38 (29–51)
infinito frente a la dosis.

Efectos de los alimentos

78,1 (8,7)

25,9 (2,5)
3 resultados

14 (88)

10 (62)
2 (12)

6 (38)
3.1 Participantes del estudio

31,5 (22–49)
Las características demográficas y basales de sujetos sanos y pacientes

RIF + GIL

76,4 (9,5)

25,2 (1,9)
( n = 20)
con tumores sólidos avanzados o LMA R / R se detallan en la Tabla 2 .

18 (90)

12 (60)
2 (10)

8 (40)
3.2 Estudio de escalada / expansión de dosis

40,5 (20–54)
FLCZ + GIL

79,6 (10,5)
(CRISÁLIDA)

25,7 (2,8)
( n = 20)

19 (95)

13 (65)
7 (35)
15)
Gilteritinib mostró una farmacocinética proporcional a la dosis en pacientes
con LMA R / R a dosis de 20 a 450 mg administrados QD (Fig. 1 , Fig. 1 y
Tabla 1 del Material complementario electrónico [ESM]). Después de la

Interacción fármaco-fármaco CYP3A4

32 (22–55)
80,7 (11,0)
administración oral

( n = 20)

20 (100)

11 (55)
9 (45)

25,97 (3,02) 25,6 (2,6)

ción de gilteritinib, concentraciones máximas de gilteritinib ( C máx.)

Normal ( n = 8) GIL ( n = 21) ITCZ + GIL

0
se observaron entre 2 y 6 h después de una sola y repetida
dosificación; t 1/2 y T max no pareció depender de la dosis. El estado

33 (22–53)
80,2 (12,2)
estacionario parece lograrse para el día 15 según

19 (91)

12 (57)
9 (43)
gilteritinib C el canal Higo. 2 ). A 120 mg, el recomendado

2 (9)
dosis de fase II, la mediana C max y AUC 24 fueron 282 ng / mL y 6180 ng · h / mL,

respectivamente, después de la administración de dosis múltiples

istración. El estimado t 1/2 fue de 45 a 159 hy hasta diez veces la

54 (48–58)
74,4 (17,5)

27,2 (4,2)
acumulación según el índice de acumulación
8 (100)
5 (63)
3 (37)

(Mesa 3 ).
0
A dosis ≥ 80 mg, gilteritinib en estado estacionario C canal se asoció con un
mayor efecto terapéutico. Compuesto compuesto
76,5 (15,1)

28,0 (4,5)
La respuesta completa, definida como la suma de pacientes que lograron una respuesta
58,5 (55–65) 53,5 (48–65)
( n = 8)

8 (100)
5 (63)
3 (37)
Leve ( n = 8) Moderado

completa, una respuesta completa con una recuperación hematológica incompleta o una
0
Deterioro hepático

respuesta completa con una recuperación plaquetaria incompleta, ocurrió con mayor

frecuencia en pacientes con

73,9 (14,6)

gilteritinib en estado estacionario C canal ≥100 ng / ml (fig. 3 ), que se puede

27,0 (5,6)
5 (63)
3 (37)

7 (88)
1 (12)

lograr con dosis de gilteritinib QD de 80 mg o más.

Los efectos de los inhibidores de CYP3A4 también se evaluaron en pacientes
con LMA R / R en el estudio CHRYSALIS. Dosis-
gilteritinib normalizado C canal de los pacientes se resumen en la Fig. 2 .
Balance de masa

59 (49–75)
88,2 (34,0)

32,8 (9,7)
formación

Aunque los datos indican una tendencia a aumentar

Tabla 2 Características demográficas y basales

6 (100)
ción / expansión y biotrans-

Datos presentados como media (desviación estándar)

( n = 6)

3 (50)
3 (50)

Exposición a gilteritinib cuando se administró gilteritinib con un inhibidor moderado

0

o fuerte de CYP3A4 en comparación con pacientes que no usan un inhibidor de

CYP3A4, el aumento observado es menos del doble. Esta magnitud de exposición
Datos presentados como mediana (rango)
Escala de dosis

aumentada no se considera clínicamente significativa y sugiere que gilteritinib es

62 (21–90)
75,3 (18,1)
( n = 252)

129 (51)

123 (49)

213 (85)

moderadamente sensible a la inhibición de CYP3A4.

39 (15)

IMC, kg / m 2b 26,1 (5,6)

En el estudio CHRYSALIS, se evaluaron los posibles efectos inhibidores de

Años de edad un

gilteritinib sobre la farmacocinética de un sustrato de CYP3A4 (midazolam) en

Peso, kg segundo
Masculino

Hembra

Blanco

una pequeña cohorte de 16 pacientes con LMA R / R. Gilteritinib se administró

Otro
Raza

segundo
Sexo

QD comenzando
un
Perfil farmacocinético de Gilteritinib 1279

UN 1000 segundo 10000

100 1000
Concentración plasmática media (ng / mL)

10 100

20 mg / día 200 mg / día

40 mg / día 300 mg / día

80 mg / día 450 mg / día

120 mg / día
1 10

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas) Tiempo (horas)

Figura 1 Concentraciones plasmáticas medias de gilteritinib después de dosis orales crecientes en curva ( segundo). Dosis única (ciclo 1 día-2), 20 mg: n = 5; 40–450 mg:
pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). Curva concentración-tiempo de dosis única ( un) y n = 3. Estado estacionario (ciclo 1 día 15), 20 mg: n = 4; 40 mg, 80 mg, 120 mg, 300 mg: n
concentración-tiempo de dosis múltiples = 3; 200 mg: n = 2; 450 mg: n = 1

en el día 1 del ciclo 1. En relación con la administración de midazolam solo, la también se incrementaron en aproximadamente un 23% y 50%, respectivamente.
coadministración de gilteritinib con midazolam resultó en un aumento del 10%
(no significativo) en midazolam En un subestudio de 20 pacientes, la coadministración de gilteritinib con
C max y AUC 24 ( Higo. 4 , Mesa 4 ). Ambos C max y AUC 24 cefalexina no resultó en una exposición a cefalexina o excreción urinaria
del principal metabolito del midazolam, 1-hidroximidazolam, marcadamente diferente en comparación con la

8
Sin uso de inhibidor de CYP3A4
Uso moderado del inhibidor de CYP3A4 Completamente fuerte Uso

7 del inhibidor de CYP3A4 completamente

6
Concentración plasmática (ng / mL / mg)
Dosis mediana normalizada

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Día nominal

Figura 2 Mediana de dosis normalizada de gilteritinib a través de los perfiles de concentración plasmática mínima y tiempo mediante el uso de un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A en pacientes con leucemia mieloide
aguda (LMA) en recaída o refractaria
1280 AJ James y col.

Tabla 3 Parámetros farmacocinéticos de gilteritinib después de administraciones únicas (día 2) y múltiples (día 15), CRISALIS dosis única

Parámetro 20 mg ( n = 5) 40 mg ( n = 3) 80 mg ( n = 3) 120 mg ( n = 3) 200 mg ( n = 3) 300 mg ( n = 3) 450 mg ( n = 3) un

C max ( ng / mL)
Media (DE) 28,1 (21,5) 25,0 (14,6) 75,3 (25,2) 137 (94,4) 168 (45,3) 204 (136) 208 (51,8)

Mediana (rango) 23,7 (7,5–64,5) 16,99 (16,3– 71,5 (52,2–102) 85,7 (78,9–246) 149 (136–220) 137 (115–361) 216 (152-255)
41,8)

AUC 24 ( ng · h / mL)

Media (DE) 302 (207) 360 (223,5) 1216 (473) 2480 (1972) 3022 (844) 4163 (3178) 3324 (221,1)

Mediana 262 (98,5–642) 315 (163–603) 995 (895–1759) 1393 (1291– 2538 (2533– 2446 (2214– 3324 (3168–
(rango) 4756) 3997) 7830) 3480)

T max ( h)
Mediana 2,0 (0,50–4,0) 5,98 (3,97–24,0) 4,0 (4,0–4,1) 2,1 (2,0–3,8) 5,2 (4,0–5,97) 6,1 (4,1–24,1) 5,8 (4,1–5,92)
(rango)

Dosificación múltiple

Parámetro 20 mg ( n = 4) segundo 40 mg ( n = 3) C 80 mg ( n = 3) 120 mg ( n = 3) 200 mg ( n = 2) 300 mg ( n = 3) 450 mg ( n = 1)

C max ( ng / mL)
Media (DE) 64,6 (48,8) 108 (31,92) 376 (150,5) 374 (190) 1462 (815) 1525 (665) 1528

Mediana 45,6 (30,5–137) 106 (76,7–140) 396,3 (217–516) 282 (248–593) 1462 (886– 1257 (1036–
(rango) 2038) 2282)

AUC 24 ( ng ∙ h / mL)

Media (DE) 1299 (1006) 2482 (33,3) 6958 (3273) 6943 (3221) 31,428 (21,412) 31,005 (10,068) 34,768
Mediana 917,0 (540– 2482 (2458– 6234 (4108– 6180 (4171– 31,428 (16,288– 28,711 (22,282–
(rango) 2440) 2505) 10,532) 10,477) 46,568) 42.022)

T max ( h)
Mediana 4.0 (4.0–6.0) 3,9 (0,50–6,0) 4,3 (4,0–4,4) 2,2 (1,95–5,75) 6,0 (6,0–6,1) 6,1 (4,1–6,1) 5,93
(rango)

t ½ ( h)
Media (DE) 62,1 (17,9) 152 (129,2) 86,1 (24,1) 45,9 (18,83) 142 (61,5) 142 (55,0) CAROLINA DEL NORTE

Mediana 54,46 (49,4– 151,8 (60,5– 91,03 (60,0– 44,93 (27,5– 142 (98,4-185) 159 (80,7-187)
(rango) 82,6) 243) 107) 65,1)

R C.A

Media (DE) 4,3 (1,069) 9,6 (7,8) 5,7 (1,4) 3,3 (1,2) 9,0 (3,7) 9,1 (3,3) CAROLINA DEL NORTE

Mediana 3,8 (3,5–5,5) 9,6 (4,2-15,1) 6,0 (4,1–6,97) 3,2 (2,2–4,4) 9,0 (6,4-11,7) 10,1 (5,4-11,7)
(rango)

C el canal ng / mL) n = 11 n = 12 n = 20 n = 61 n = 79 n = 15 n=1

Media (DE) 43,5 (23,5) 72,9 (40,1) 165 (88,0) 367 (253) 816 (557) 1242 (723) 1170

Mediana 43,4 (13,6–37,5) 66,6 (26,7–166) 110 (78,6–339) 292 (77,1–1173) 668 (90,5–2925) 1085 (470–
(rango) 2391)

AUC 24 área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta 24 h después de la dosis, C max concentración plasmática máxima, C canal canal
concentración, CAROLINA DEL NORTE no calculado, R C.A índice de acumulación, Dakota del Sur Desviación Estándar, t ½ índice de eliminación (calculado a partir de R C.A), T mamá X tiempo para alcanzar la concentración máxima

un n = 2 para AUC 24

segundo n = 3 para AUC 24, t ½, y R ac c n = 2

para AUC 24, t ½, y R C.A

observado después de la administración de cefalexina sola, como
denciados por ratios GLSM: 91,5% para C max, 94,0% para AUC inf,
97,7% para AUC último, y 82,8% para aclaramiento renal (fig. 5 , Mesa 5 ). Estos
hallazgos sugieren que la coadministración de
No se espera que gilteritinib con un sustrato de MATE1 dé como resultado una DDI
clínicamente relevante.
3.3 Estudio de balance de masa y biotransformación
De los seis pacientes inscritos, cuatro pacientes fueron evaluables para el
balance de masa y la caracterización de gilteritinib y [ 14 C] -radioactividad PK y
cinco pacientes fueron evaluables para el perfil de metabolitos. Un paciente no
fue evaluable para masa
Perfil farmacocinético de Gilteritinib
100
80
70
12
60
Pacientes (%)
NR + NE
PR
18
CRc
40
5 11,7 a 23,8% en orina y heces, respectivamente.
20 66
2 en orina y heces, respectivamente, también incluyó otros metabolitos
0
<100 ng / ml (n) ≥100 ng / ml (n)
Fig. 3 Relación entre la concentración mínima de gilteritinib y la respuesta clínica. Los números
dentro de las barras representan el número ( norte) de pacientes que logran cada respuesta,
mientras que la proporción (%) de pacientes que logran cada respuesta se representa en la y eje.
Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio para los que se
disponía de suficientes datos de concentración plasmática para facilitar la derivación de al menos
un parámetro farmacocinético (PK), y para los que se conocía el momento de la dosificación el
día de la toma de muestras, fueron incluido en el análisis. CRc respuesta completa compuesta, norte
número de pacientes, nordeste no evaluable, NR ninguna respuesta, PR respuesta parcial
equilibrio debido a la dificultad para orinar, lo que resulta en una baja recuperación de la
dosis administrada. A otro paciente se le administró una dosis de gilteritinib no
radiomarcado antes de la recolección de la muestra de 24 h el día 16. Para este paciente,
los datos de concentración en plasma y sangre total a las 24 h después de la dosis se
excluyeron de las estadísticas descriptivas. de datos de concentración plasmática y
sanguínea y resumen de los parámetros farmacocinéticos.
La unión a proteínas plasmáticas in vivo en humanos es aproximadamente del 94%
y gilteritinib se une principalmente a la albúmina (datos en archivo). Proporciones
medias de sangre total a plasma del total
14 La radioactividad C tenía un rango de 0,8514 a 1,361, lo que indica una baja
partición de gilteritinib en sangre. Estos resultados son datos paralelos de estudios de
PK en roedores y caninos (datos en archivo, Astellas Pharma, Inc.).
Según los datos de metabolismo in vitro, gilteritinib se metaboliza principalmente a
través de CYP3A4. Los metabolitos cuantificados en humanos incluyen M17 (formado
a través de NORTE- desalquilación y oxidación), M16 y M10 (ambos formados a través
de NORTE- desalquilación); estos metabolitos también se observaron en animales
(datos en archivo). Ninguno de los tres metabolitos excedió el 10% de la exposición
total de los padres. Los esquemas metabólicos propuestos para gilteritinib en humanos
se proporcionan en la Fig. 6 .
Los datos demuestran que gilteritinib se excreta principalmente en las heces.
Después de una sola dosis oral de 14 C-gilteritinib, el 64,5% de la dosis total
administrada se recuperó en las heces. La excreción renal es una vía de eliminación
menor, con un 16,4% de la dosis total recuperada en la orina. Las concentraciones
plasmáticas de gilteritinib disminuyeron de manera biexponencial con un estimado
1281
semivida de 113 h basada en un análisis de PK poblacional (no mostrado).
En este estudio, se estima que la biodisponibilidad oral de gilteritinib es
superior al 61,2%, según la suma de los porcentajes de excreción del
gilteritinib original en la orina y los metabolitos en la orina (16,4%) y las
heces (64,5%), y El 80,9% de la dosis radiactiva total recuperada (fig. 2 y
mesa 2
del ESM). El gilteritinib inalterado (original) fue el pico radiactivo más
abundante, representando el 6,3-15,8% y
El pico correspondiente a M10 que representa 0,4 a 2,1% y 6,3 a 10,3%
menores. Las vías metabólicas postuladas implican al menos: (1) oxidación
de metilpiperazina (M6, M8 y M14), piperidina (M17), oxano (M9, M12 y
M15) y un resto no especificado (M1); (2) NORTE- desalquilación de
metilpiperazina (M2, M7 y M10) y piperidina (M16 y M17); (3) conjugación de
glutatión (M3, M5, M11 y M13); y (4) glucuronidación (M4). Las proporciones
de metabolito a padre de los tres metabolitos circulantes predominantes
identificados en el plasma (AS3397391 [M17], formado por oxidación,
AS3322943 [M16] y AS2651096 [M10], ambos formados por NORTE- desalquilación)
fueron cada uno menos del 10% de la exposición general de los padres.
3.4 Estudio de insuficiencia hepática
Una disminución en la exposición a gilteritinib (AUC inf y C máx.) se observó con un
aumento de la gravedad de la insuficiencia hepática.
Aunque las diferencias en total C max y el área bajo la curva de
concentración-tiempo (AUC) se observaron en sujetos con
insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos con función hepática
normal, estas diferencias no fueron aparentes cuando los parámetros de
exposición a gilteritinib se corrigieron por la unión a proteínas, lo que indica
que la exposición de gilteritinib libre en sujetos con insuficiencia hepática leve
o moderada es comparable a la observada en sujetos con función hepática
normal (Tabla 6 ). Como tal, la insuficiencia hepática leve (clase A de
Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh) no tiene un efecto
clínicamente significativo sobre el perfil farmacocinético de gilteritinib; no se
evaluó el efecto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) sobre
la farmacocinética de gilteritinib.
3.5 Estudio de interacción fármaco-fármaco del citocromo P450 3A4
El efecto de inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 y un inductor
potente de CYP3A4 sobre la PK de gilteritinib se evaluó en un estudio
abierto de grupos paralelos en 81 sujetos sanos. La coadministración de
itraconazol resultó en un aumento significativo (~ 2,2 veces) en la
exposición sistémica de gilteritinib (Fig. 7 ). Un aumento menor de gilteritinib
1282 AJ James y col.

UN 30 Perfiles de tiempo de concentración de plasma MDZ

MDZ 2 mg Día -1
MDZ 2 mg + Gilteritinib 300 mg Ciclo 1 Día 15

25
Concentración plasmática media (ng / mL)

20

15

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24
Tiempo (horas)

segundo 8 Perfiles de tiempo de concentración plasmática media de 1-OH

MDZ 2 mg Día -1
MDZ 2 mg + Gilteritinib 300 mg Ciclo 1 Día 15
7

6
Concentración plasmática media (ng / mL)

0
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24
Tiempo (horas)

Figura 4 Media de midazolam [MDZ] ( un) y 1-OH midazolam ( segundo) Perfiles de mL] se establecieron en cero. No se calculó la media si la concentración era BLQ para todos los sujetos
concentración plasmática-tiempo en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en una categoría determinada. Día 1, n = 15 a las 24 h; Ciclo
refractaria. Concentraciones por debajo del límite de cuantificación (BLQ) [límite inferior de 1, día 15, n = 8 a las 24 h. 1-OH 1-hidroximidazolam
cuantificación (LLOQ) = 0,1 ng /

Se observó exposición sistémica (~ 1,43 veces) después de la fueron menores que el límite inferior de cuantificación en la Tabla 7 , todos los sujetos, en

coadministración de gilteritinib con fluconazol. La administración concomitante todos los puntos temporales (Días 8, 10, 13, 15 y 22). Como resultado, no fue posible

de rifampicina redujo significativamente la exposición sistémica de gilteritinib confirmar la exposición a rifampicina durante el período de tratamiento.

en ~ 70%.
Las concentraciones plasmáticas de itraconazol y fluconazol antes de la dosis se Tomados en conjunto, la coadministración de gilteritinib con un inhibidor o inductor

mantuvieron en exposiciones que se demostró que inhiben el CYP3A4 [ 13 ]. potente de CYP3A4 puede resultar en una concentración sistémica de gilteritinib

Concentraciones de rifampicina antes de la dosis significativamente mayor o menor, respectivamente.

Perfil farmacocinético de Gilteritinib
Cuadro 4 Efecto de gilteritinib sobre la farmacocinética de midazolam, CHRYSALIS
Comparación Analito norte Parámetro
Midazolam + gilteritinib / MDZ 8 AUC 24 ( ng ∙ h / mL)
midazolam solo MDZ 9 C max ( ng / mL)
MDZ 1-OH 8 AUC 24 ( ng ∙ h / mL)
MDZ 1-OH 9 C max ( ng / mL)
MDZ 1-OH 1-hidroximidazolam, AUC 24 área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta 24 h después de la dosis, CI intervalo de confianza,
C max concentración máxima observada, GLSM media geométrica de mínimos cuadrados, MDZ midazolam
un El valor de 100 indica que no hay cambios
exposición. Como itraconazol también es un inhibidor de la P-gp, el aumento observado
de la exposición a gilteritinib puede deberse a la inhibición de la P-gp.
3.6 Estudio del efecto de los alimentos
En 32 sujetos sanos, la velocidad y el grado de absorción de gilteritinib disminuyeron
ligeramente, aunque no fueron estadísticamente significativas, cuando se
coadministraron con una comida rica en grasas.
como lo demuestran los índices de GLSM: 74,0% para C max, 91,0% para AUC 72, 93,8%
para AUC inf, y 94,6% para AUC último ( Mesa 8 ).
4. Discusión
Este informe proporciona una caracterización completa de la farmacocinética clínica de
gilteritinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) altamente selectivo que se utiliza en el
tratamiento del cáncer, y el efecto de los factores intrínsecos y extrínsecos del paciente.
Gilteritinib presenta una farmacocinética lineal proporcional a la dosis en pacientes con
LMA R / R en dosis en un rango de 20 a 450 mg. Gilteritinib se somete a
absorción rápida, con una mediana T max observado entre 2 y 6 h
después de la dosis única y múltiple, y se eliminó
nated lentamente con una t estimada 1/2 rango de 45-159 h; t 1/2
y T max no parecen depender de la dosis. Además, la administración de
gilteritinib con un desayuno rico en grasas no
afectar la exposición general (AUC inf, AUC último, y AUC 72) de gilteritinib, lo que
sugiere que se puede administrar gilteritinib
sin ninguna consideración relacionada con los alimentos.
En el estudio CHRYSALIS, los datos indicaron una tendencia de aumento de la
exposición a gilteritinib cuando se administró gilteritinib con un inhibidor moderado o
fuerte de CYP3A4 en relación con los pacientes que no usaron un inhibidor de
CYP3A4; el aumento observado fue menos del doble. Esta magnitud de exposición
aumentada no se considera clínicamente significativa. Una revisión de los eventos de
seguridad relacionados con el fármaco categorizados por el uso de inhibidores de
CYP3A4 no indicó diferencias en la incidencia de eventos de seguridad en pacientes
que coadministraron un inhibidor de CYP3A4 moderado o fuerte en comparación con
pacientes que no recibieron un inhibidor de CYP3A4. Cambios en la exposición a
gilteritinib que
1283
MDZ + gilteritinib Relación GLSM de MDZ solo un (%) IC del 90%
(GLSM) (GLSM)
59,4 54,3 109,5 49,8-240,5
16,0 14.3 111,6 69,5-179,3
17.0 11,3 149,9 74,9–300,1
4.3 3,5 123,5 72,4–210,5
son menos del doble (o 200%) no se consideran clínicamente relevantes según (a) la
definición de la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos
y Medicamentos de un sustrato sensible (es decir, el AUC plasmático se duplica o
más) y (b) si la magnitud del aumento de la exposición da lugar a efectos adversos
graves [ 14 ]. Como el gilteritinib no es un fármaco con un índice terapéutico estrecho [ 14
], no se espera que aumentos moderados en la exposición resulten en un aumento
significativo de eventos adversos, como lo demuestra la incidencia comparable de
eventos de seguridad relacionados con el fármaco en pacientes con LMA R / R a
quienes se les coadministraron inhibidores potentes del CYP3A y gilteritinib en
relación con pacientes que no recibieron inhibidores potentes del CYP3A durante el
tratamiento con gilteritinib.
Dicho esto, el aumento de 2,2 veces observado en la exposición a gilteritinib cuando
se coadministra con un inhibidor potente de CYP3A4 respalda el uso preventivo de
inhibidores potentes de CYP3A4 durante la terapia con gilteritinib. Se aconseja a los
médicos que utilicen terapias alternativas que no sean inhibidores potentes de CYP3A si
es posible. También se recomienda precaución al administrar gilteritinib, un sustrato de la
P-gp, con inhibidores potentes de la P-gp, la mayoría de los cuales también son
inhibidores potentes del CYP3A. La coadministración de gilteritinib y de inductores
combinados de P-gp y CYP3A está prohibida debido a la reducción significativa de la
exposición a gilteritinib. La coadministración de gilteritinib con midazolam o cefalexina no
resultó en exposiciones marcadamente diferentes a midazolam o cefalexina; por lo tanto,
la coadministración de sustratos de CYP3A4 y MATE1 con gilteritinib no está restringida.
Además, no se prevé una pérdida de eficacia en sujetos con insuficiencia hepática baja o
moderada (según la definición de Child-Pugh), ya que la exposición al gilteritinib libre en
sujetos con insuficiencia hepática fue comparable a la de sujetos con función hepática
normal. Por tanto, no se justifica el ajuste de la dosis de gilteritinib en pacientes con
insuficiencia hepática baja o moderada. Los estudios farmacocinéticos clínicos discutidos
anteriormente apoyan el uso de una sola dosis diaria, en la que prácticamente todos los
pacientes logran una concentración eficaz del fármaco. Además, gilteritinib se puede
tomar con o sin alimentos y, en pacientes con LMA, se puede utilizar en combinación con
algunos inhibidores de CYP3A de uso común. ya que la exposición a gilteritinib libre en
sujetos con insuficiencia hepática fue comparable a la de sujetos con función hepática
normal. Por tanto, no se justifica el ajuste de la dosis de gilteritinib en pacientes con
insuficiencia hepática baja o moderada. Los estudios farmacocinéticos clínicos discutidos
anteriormente apoyan el uso de una sola dosis diaria, en la que prácticamente todos los
pacientes logran una concentración eficaz del fármaco. Además, gilteritinib se puede
tomar con o sin alimentos y, en pacientes con LMA, se puede utilizar en combinación con algunos inhibidores
por ejemplo, antifúngicos azoles.
1284 AJ James y col.

UN 25000 Escala lineal

Gilteritinib 200 mg Día -1
Gilteritinib 200 mg Ciclo 1 Día 15

20000
Concentración plasmática media (ng / mL)

15000

10000

5000

0
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24
Tiempo (horas)

segundo 100000 Escala semi-logarítmica

Gilteritinib 200 mg Día -1
Gilteritinib 200 mg Ciclo 1 Día 15
Concentración plasmática media (ng / mL)

1000

100

10
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20 22 24
Tiempo (horas)

Figura 5 Efecto de gilteritinib sobre la farmacocinética de cefalexina en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria. Escala lineal ( un) y escala logarítmica ( segundo). Día 1, n = 20
a las 24 h; Ciclo 1, día 15, n = 16 a las 24 h

Con respecto a la farmacocinética proporcional a la dosis de gilteritinib en el
Estudio CHRYSALIS, rango y mediana T max fueron generalmente iguales en todas las
dosis, especialmente en el estado estacionario (ciclo 1
Día 15). Se observó más variabilidad después de la administración de una dosis
única, pero dado el pequeño tamaño de muestra de las cohortes de dosis ( n = 3-5
pacientes) y una población de pacientes con diversas comorbilidades y
medicamentos concomitantes, no es inesperada una alta variabilidad entre sujetos.
Aún así, la mediana
T max fue generalmente consistente en pacientes con LMA R / R y sujetos
sanos. Para caracterizar mejor las fuentes de
variabilidad en la FC, un análisis de población (resultados no mostrados) demostró
que aunque algunas covariables que reflejan rasgos intrínsecos y extrínsecos fueron
estadísticamente significativas, de modo que su inclusión en el modelo mejoró el
ajuste de los datos, su impacto en la exposición a gilteritinib no fue clínicamente
significativo.
Desde la aprobación del primer TKI, imatinib, en 2011, se han aprobado al
menos 23 TKI en los EE. UU. [ 15 ] y 14 en Europa [ dieciséis ], incluida la
midostaurina (RYDAPT), aprobada para el tratamiento de adultos con
diagnóstico reciente FLT3 LMA con mutación positiva, en combinación con
citarabina estándar
Perfil farmacocinético de Gilteritinib 1285

Cuadro 5 Efectos de gilteritinib sobre la

Parámetro PK norte Cefalexina sola Cefalexina y GMR (%) un IC del 90% un
farmacocinética de las cefalexinas
GLSM gilteritinib
después de la administración
GLSM
de cefalexina sola o
coadministrado con gilteritinib, AUC inf ( ng ∙ h / mL) 12 54.066 50,802 93,96 (75,29-117,26)
CHRYSALIS (subestudio)
AUC último ( ng ∙ h / mL) dieciséis 50,808 49,647 97,71 (74,19-128,70)
C max ( ng / mL) dieciséis 16,946 15,498 91,46 (74,60–112,12)

Ae (mg) 10 436,9 366,7 83,93 (46,53-151,39)

CLr (l / h) 6 10,67 8.842 82,84 (40,25-170,48)

Ae cantidad acumulada de fármaco inalterado excretado en la orina, AUC inf área bajo la concentración
curva de tiempo desde el momento de la dosificación extrapolada hasta el tiempo infinito, AUC último área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la
dosificación hasta la última concentración medible, CI intervalo de confianza, CLr claro renal
ance C max concentración máxima observada, GLSM media geométrica de mínimos cuadrados, PK farmacocinético
un La diferencia de una media de mínimos cuadrados de parámetros PK transformados logarítmicamente entre cefalexina sola y cefalexina y gilteritinib

y su IC del 90% se transforman de nuevo a la escala bruta y los valores se expresan como porcentajes

e inducción de daunorrubicina y consolidación de citarabina. La FC de estos TKI se estudio en pacientes con LMA R / R. En cambio, una exploración post hoc

ha caracterizado bien en la literatura [ 17 , 18 ]. Al igual que muchos de los inhibidores
de la tirosina quinasa aprobados, gilteritinib tiene una biodisponibilidad oral
moderada (estimada en
ser superior al 61,2%), se absorbe rápidamente (mediana T max
entre 2 y 6 h), moderadamente unido a proteínas plasmáticas
(94%), principalmente albúmina, y es un sustrato de CYP3A. Algunos atributos
distintivos de la farmacocinética de gilteritinib son su semivida prolongada (113 h), la
falta de efecto alimentario y la falta de interacción farmacológica clínicamente
significativa con inhibidores potentes y moderados del CYP3A. Por el contrario, la
midostaurina tiene una vida media más corta (21 h), su exposición aumenta en 1,6
análisis de historia comparando C canal en pacientes que estaban recibiendo un
inhibidor potente o moderado de CYP3A se realizó
en los datos. Aunque no es el enfoque estándar, el análisis actual se basa en datos
de concentración en estado estacionario en lugar de un estudio de dosis única y
refleja más el uso concomitante en el mundo real de inhibidores potentes del
CYP3A, muchos de los cuales son antifúngicos azólicos utilizados. para tratar la
infección en esta población de pacientes. También es importante tener en cuenta
que en el análisis actual no se consideró el momento relativo de administración de
los inhibidores de CYP3A a la administración de gilteritinib.

veces con una comida rica en grasas y tiene un aumento de 10,4 y 2,1 veces en la

exposición cuando se coadministra con ketoconazol o itra- conazol, respectivamente.
Gilteritinib tiene un gran volumen de distribución. Estos resultados son paralelos a
los datos de los estudios de PK en ratas y perros (datos no mostrados). La unión a
proteínas plasmáticas in vivo en humanos es aproximadamente del 90% y gilteritinib se
une principalmente a la albúmina. Proporciones medias de sangre total a plasma de [ 14 La
radioactividad C] medida en el estudio de biotransformación y balance de masa
humana tuvo un rango de 0,8514 a 1,361, lo que indica una asociación baja de
gilteritinib con componentes de células sanguíneas.
Las características farmacocinéticas de gilteritinib son bastante similares a las
observadas para otros inhibidores de la tirosina quinasa aprobados, todos los cuales
Otra limitación con respecto a la evaluación de las interacciones
farmacológicas con los inhibidores e inductores de CYP3A es que las sondas
utilizadas, itraconazol, fluconazol y rifampicina, también son inhibidores de la P-gp
(itraconazol, fluconazol) o inductores (rifampicina). Por tanto, no se puede discernir
la contribución de la inhibición o inducción de CYP3A o P-gp, respectivamente,
sobre el efecto observado. Sin embargo, esto permite estimar el cambio máximo en
la exposición a gilteritinib debido a efectos inhibidores o de inducción duales. Como
tal, el etiquetado del producto para gilteritinib incluye restricciones relacionadas con
el uso concomitante de “inductores combinados de P-gp e inductores potentes de
CYP3A” y el uso con precaución de inhibidores potentes de CYP3A / P-gp durante
el tratamiento con gilteritinib. Este lenguaje refleja la gran superposición de
fármacos que tienen efectos inhibidores dobles o inductores sobre CYP3A y P-gp.

son sustratos de CYP3A4. Además, la farmacocinética poblacional (resultados no

mostrados, manuscrito en desarrollo) se realizó con datos agrupados en estudios de

pacientes y sujetos sanos. Cuando se utiliza el tipo de sujeto como covariable, la vida
media estimada en la población en pacientes con LMA R / R (no mostrada) es 113 hy
es comparable a la observada en sujetos sanos.
Una limitación del análisis del efecto de los inhibidores del CYP3A sobre
la PK de gilteritinib en pacientes con LMA R / R
es que los parámetros de exposición característicos, es decir, C max y AUC, no
se pudo determinar para gilteritinib debido a
datos insuficientes en la cohorte DDI planificada en la fase I
En la interacción fármaco-fármaco con rifampicina, no hubo concentraciones
medibles de rifampicina debido a su corta vida media (3,5 h) [ 19 ] en relación con
el esquema de muestreo QD. Se requieren al menos 7 días de administración de
rifampicina (600 mg) para una inducción enzimática máxima antes de administrar
la dosis del fármaco "víctima" [ 20 ]. Para mantener la inducción enzimática,
especialmente en el caso de fármacos con semividas prolongadas, se debe
seguir administrando rifampicina durante al menos 11 a 14 días. Aunque no
pudimos medir la rifampicina
 1286

para gilteritinib
Figura 6 Vía metabólica propuesta

+O
H 2 norte HN norte norte

HN norte norte norte

O O O O
H 2 norte H 2 norte H 2 norte H 2 norte
norte norte norte norte norte norte norte norte
O O O O

O norte norte norte O norte norte norte O norte norte norte O norte norte norte
+O
H H H H H H H H

M7 (P, U, F) M10 (P, U, F) M9 (P, U, F)

M1 (P, U, F) M12 (P, U, F)

norte

O M15 (P, U, F)
H 2 norte norte
O O
HN2 H 2 norte
norte norte norte norte
norte norte + Gluc
O O

norte norte

O norte norte norte O norte norte norte

O O
H 2 norte H 2 norte
H H H H
norte norte norte norte
M2 (P, U, F) M14 (P, U, F) O O

norte
O norte norte norte O norte norte norte

S norte H H H H
O O O O
H O H 2 norte
norte norte
Gilteritinib (P, U, F)
SG: norte M4 (P, U, F)
HO norte OH O
H
NUEVA HAMPSHIRE 2 O norte
O norte norte norte
H H
norte

S HO O
M8 (P, U, F)
O H 2 norte
O
H 2 norte norte norte
CysGly: H O
norte norte norte O
O
H 2 norte OH O
H 2 norte
norte norte
O norte norte norte
O O
O norte norte norte H H + Cys
H H

COOH O norte norte norte M16 (P, U, F) M3 (U, F)

S
H H
O
Gluc: OH Cys: M17 (P, U, F) norte
OH
H 2 norte
OH norte
OH HN O
O H 2 norte

norte norte norte

O O O O
+O
P: Plasma HN2
norte norte
O norte norte O norte norte norte

U: orina H + Cys H + CysGly H H

+ SG
M5 (U, F)
O norte norte norte
F: heces M13 (P, U, F) M11 (P, U, F)
AJ James y col.

H H

M6 (U, F)
Perfil farmacocinético de Gilteritinib 1287

Tabla 6 Análisis estadístico de la insuficiencia hepática sobre el parámetro farmacocinético de gilteritinib total y libre

Función hepática norte GLSM un GMR (%) segundo IC del 90% segundo

Total Sin consolidar Total Sin consolidar Total Sin consolidar

AUC inf ( h ∙ ng / mL) Leve 8 433,3 27,53 78,88 88,42 (61,1-101,8) (65,9-118,6)
Moderar 8 337,4 27,54 61,43 88,48 (47,6–79,3) (66,0-118,7)
Normal 8 549,3 31.13 N/A N/A N/A N/A

AUC 480 ( h ∙ ng / mL) Leve 8 408,4 25,95 78,13 87,59 (60,8–100,4) (65,9-116,4)
Moderar 8 316,5 25,84 60,55 87,21 (47,1–77,8) (65,6-115,9)
Normal 8 522,7 29,62 N/A N/A N/A N/A

C max ( ng / mL) Leve 8 8.140 0.5171 106,59 119,49 (82,1-138,4) (91,3 156,5)

Moderar 8 6.242 0.5095 81,73 117,72 (63,0-106,1) (89,9-154,2)

Normal 8 7.637 0.4328 N/A N/A N/A N/A

AUC 480 área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta 480 h después de la dosis, AUC inf área bajo la curva concentración-tiempo
desde el momento de la dosificación extrapolado hasta el infinito, CI intervalo de confianza, C max concentración máxima observada, GLSM media geométrica de mínimos cuadrados, GMR relación de media
geométrica, N / A no aplica
un El valor exponenciado de la media de mínimos cuadrados basado en datos transformados logarítmicamente naturales

segundo La evaluación basada en un análisis de varianza con un efecto fijo para el grupo de función hepática se realizó en parámetros transformados logarítmicamente naturales. Las razones y los límites de confianza

se transforman de nuevo a unidades brutas exponenciando y los valores se expresan como porcentajes. La relación denota la estimación de GLSM del grupo de función hepática dividida por la estimación de GLSM

del grupo de función hepática normal

10 Escala semi-logarítmica
Concentración plasmática media de Gilteritinib (ng / mL)

0,1

0,01
Día 1, Gilteritinib solo
Día 6, Itraconazol + Gilteritinib Día 6,
Fluconazol + Gilteritinib Día 8, Rifampicina +
Gilteritinib

0,001
0 72 144 216 288 360 432 504 552
Tiempo (horas)

Figura 7 Efectos de los inhibidores e inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 sobre las [límite inferior de cuantificación (LLOQ) = 0,1 ng / ml] se establecieron en cero. No se calculó la media si
concentraciones plasmáticas medias de gilteritinib en sujetos adultos sanos. Concentraciones por la concentración era BLQ para todos los sujetos en una categoría determinada. N = 20 por cada brazo de
debajo del límite de cuantificación (BLQ) tratamiento

concentraciones, el período de dosificación de rifampicina (21 días) antes (7 días) asignaturas. Como gilteritinib tiene una acumulación marcada después de la
y después (14 días) de la administración del fármaco gilteritinib es similar al administración de dosis múltiples (lo que refleja su uso previsto), el estudio se
indicado en la literatura, que ha establecido el período de tiempo y la exposición a diseñó para que la absorción, el metabolismo y la eliminación pudieran evaluarse en
la rifampicina necesarios para una adecuada y sostenida inducción de CYP3A [ 21 ]. el estado estacionario. Por tanto, el estudio se realizó en pacientes con tumores
sólidos dada la potencial genotoxicidad del gilteritinib. Dada la larga vida media, el
También hubo algunos desafíos con respecto al estudio de período de recolección de la muestra fue de 28 días. Como paciente
balance de masa, que generalmente se realiza en
1288 AJ James y col.

Tabla 7 Efecto de inhibidores e inductores potentes del citocromo P450 3A4 sobre el perfil farmacocinético de gilteritinib en sujetos adultos sanos

Tratamiento Parámetro Gilteritinib + inductor / Gilteritinib solo GLSM IC del 90%

inhibidor (GLSM) (GLSM) proporción un (%)

Itraconazol + gilteritinib / gilteritinib solo AUC inf ( ng ∙ h / mL) 67,7 30,6 221,4 188,3–260,4

AUC último ( ng ∙ h / mL) 61,5 28,8 213,5 180,6-252,4

C max ( ng / mL) 0.593 0.495 119,8 100,1-143,4
Fluconazol + gilteritinib / gilteritinib solo AUC inf ( ng ∙ h / mL) 43,9 30,6 143,5 122,0–168,7

AUC último ( ng ∙ h / mL) 41,5 28,8 144,0 121,8-170,3

C max ( ng / mL) 0.573 0.495 115,7 96,7-138,5
Rifampicina + gilteritinib / gilteritinib solo AUC inf ( ng ∙ h / mL) 8,71 30,6 28,5 24,2–33,5

AUC último ( ng ∙ h / mL) 8.42 28,8 29,2 24,7–34,5

C max ( ng / mL) 0.364 0.495 73,4 61,4–87,9

AUC inf área bajo la curva concentración-tiempo desde el momento de la dosificación extrapolada hasta el tiempo infinito, AUC último área bajo la concentración-tiempo
curva desde el momento de la dosificación hasta la última concentración medible, CI intervalo de confianza, C max concentración máxima observada, GLSM media de mínimos cuadrados geométricos

un El valor de 100 indica que no hay cambios

Cuadro 8 Efectos de los alimentos sobre el perfil farmacocinético (PK) de gilteritinib prácticamente todos los pacientes alcanzan una concentración eficaz del fármaco.

Además, el gilteritinib se puede tomar independientemente de la comida y se puede

Parámetro PK norte alimentado GMR en ayunas (%) un IC del 90% un tomar concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A, muchos de los cuales son

GLSM GLSM agentes antifúngicos comúnmente utilizados para tratar infecciones en pacientes con

LMA R / R.
AUC inf ( ng ∙ h / mL) dieciséis1900 1780 93,8 81,2-108,4
AUC último ( ng ∙ h / mL) dieciséis1840 1740 94,6 81,8-109,3
Expresiones de gratitud Agradecemos a todos los pacientes y sujetos por su participación, así
AUC 72 ( ng ∙ h / mL) dieciséis951 865 91,0 78,2-105,9 como a los investigadores, coordinadores y personal del sitio involucrados en estos estudios. Los
C max ( ng / mL) dieciséis28,6 21,2 74,0 62,2–88,1 autores nombrados cumplen con los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas
Médicas para la autoría de este manuscrito, asumen la responsabilidad de la integridad del
horaa de
AUC 72 área bajo la curva concentración-tiempo desde el ing hasta las 72 h posteriores dos- AUC
la dosis, trabajo en su conjunto y han dado la aprobación final a la versión que se publicará. Todos los
inf área bajo la curva concentración-tiempo autores tuvieron acceso completo a todos los datos de este estudio y asumen la responsabilidad
desde el momento de la dosificación extrapolado hasta el infinito, AUC último área bajo la curva completa de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos. Regina Switzer, PhD, y
concentración-tiempo desde el momento de la dosificación hasta el Patrick Tucker, PhD, de OPEN Health Communications, LLP (Chicago, IL, EE. UU.)
última concentración medible, CI intervalo de confianza, C max concentración máxima observada, GLSM Proporcionaron asistencia en la redacción y la edición, bajo la guía de los autores, y fue
media geométrica de mínimos cuadrados, GMR financiada por Astellas Pharma, Inc.
razón media geométrica
un Evaluación basada en un análisis de varianza realizado sobre parámetros transformados

logarítmicamente naturales con la condición de los alimentos como efecto fijo. Las razones y los límites

de confianza se transforman de nuevo a una escala bruta y los valores se expresan como porcentajes. Fondos Esta investigación fue patrocinada por Astellas Pharma, Inc. (Northbrook, IL, EE. UU.).
La proporción denota la estimación de GSLM de 40 mg de gilteritinib en alimentos dividida por la

estimación de GSLM de 40 mg en ayunas

Cumplimiento de estándares éticos

el confinamiento no fue factible durante esta duración, los períodos intermitentes de
pacientes ambulatorios se integraron en el estudio. Sin embargo, las muestras no se
recolectaron durante los períodos ambulatorios, lo que limita una mayor recuperación
de la dosis total administrada.
5. Conclusiones
En resumen, gilteritinib exhibe un perfil farmacocinético clínico que respalda la
Conflicto de intereses Angela Joubert James, Melanie Patton, Chaofeng Liu,
Selina Moy y Erkut Bahceci son empleados de Astellas Pharma, US Inc. Zheng Lu
era empleado de Astellas Pharma US, Inc. durante el tiempo del estudio y desarrollo
del manuscrito. . Takeshi Kadokura y Kinya Souda son empleados de Astellas
Pharma, Inc. Catherine C. Smith recibió subvenciones de investigación de Astellas
Pharma US, Inc. Mark Litzow no tiene conflictos de intereses que sean directamente
relevantes para el contenido de este artículo. Alexander E. Perl ha recibido
financiación, honorarios o reembolso de viaje de Astellas, Daiichi-Sankyo, Arog,
Novartis, Pfizer, Actinium Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Takeda, AbbVie,
NewLink Genetics, Asana Biosciences y Seattle Genetics. Jessica K. Altman ha
recibido financiación, honorarios o reembolso de viaje de AbbVie, Agios, Ariad,
Astellas,

administración QD con o sin insuficiencia hepática. Gilteritinib ha sido aprobado

como agente único para la LMA R / R con FLT3 mutaciones. Los estudios
clínicos de FC discutidos anteriormente apoyan el uso de una sola dosis diaria,
donde
Perfil farmacocinético de Gilteritinib
Dale Shepard ha recibido financiación, honorarios o reembolso de viaje de Celgene,
Sanofi, AstraZeneca, Ipsen, Amgen, Genentech, Eli Lilly, Bayer, Leap, Alkermes,
Aduro, Halozyme, Ignyta, BMS, Pfizer, Kinex y Corvus. Mark J. Levis ha recibido
financiación o honorarios personales de Astellas, Novartis, Daiichi-Sankyo y FujiFilm.
Consentimiento para participar Para las investigaciones que involucran sujetos humanos, se obtuvo el
consentimiento informado de los participantes involucrados.
Compartir datos Los investigadores pueden solicitar acceso a datos anónimos a nivel de participante, datos
a nivel de ensayo y protocolos de ensayos clínicos patrocinados por Astellas en www.clinicalstudydatarequest.com
. Para conocer los criterios de Astellas sobre el intercambio de datos, consulte https://clinicalstudydatarequest.com/Study
- Patrocinadores / Patrocinadores del estudio-Astellas.aspx .
Aprobación de ética La investigación se llevó a cabo dentro de todas las pautas éticas y legales
apropiadas.
Acceso abierto Este artículo tiene la licencia de Creative Commons Attri-
bution-NonCommercial 4.0 International License, que permite cualquier uso, intercambio,
adaptación, distribución y reproducción no comercial en cualquier medio o formato, siempre
y cuando le dé el crédito apropiado al autor original ( s) y la fuente, proporcione un enlace a
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Referencias
1. Sociedad Americana del Cáncer. Datos y cifras sobre el cáncer 2018. Atlanta (GA): Sociedad
Estadounidense del Cáncer; 2018.
2. Schlenk RF, Dohner K. Impacto de los nuevos marcadores de pronóstico en las decisiones de
tratamiento en la leucemia mieloide aguda. Curr Opin Hematol. 2009; 16 (2): 98–104.
3. Ben-Batalla I, Schultze A, Wroblewski M, Erdmann R, Heuser M, Waizenegger JS, et al.
Axl, un objetivo terapéutico y de pronóstico en la leucemia mieloide aguda, media la
diafonía paracrina de las células leucémicas con el estroma de la médula ósea. Sangre.
2013; 122 (14): 2443–52. Park IK, Mishra A, Chandler J, Whitman SP, Marcucci G, Cali-
4. giuri MA. La inhibición del receptor tirosina quinasa Axl impide la activación de la
duplicación en tándem interno de FLT3 en la leucemia mieloide aguda humana:
implicaciones para Axl como posible diana terapéutica. Sangre. 2013; 121 (11):
2064–73.
5. Gunawardane RN, Nepomuceno RR, Rooks AM, Hunt JP, Ricono JM, Belli B, et al. La
exposición transitoria a quizartinib media la inhibición sostenida de la señalización de FLT3
mientras que induce específicamente la apoptosis en células leucémicas activadas por
FLT3. Mol Cancer Ther. 2013; 12 (4): 438–47.
6. Kampa-Schittenhelm KM, Heinrich MC, Akmut F, Dohner H, Dohner K, Schittenhelm
MM. Quizartinib (AC220) es un potente inhibidor de la tirosina quinasa de clase III de
segunda generación que muestra un perfil de inhibición distinto frente a los mutantes
FLT3, PDGFRA y
- Isoformas KIT. Mol Cancer. 2013; 12:19.
1289
7. Cortes JE, Kantarjian H, Foran JM, Ghirdaladze D, Zodelava M, Borthakur G, et al. Estudio
de fase I de quizartinib administrado diariamente a pacientes con leucemia mieloide aguda
en recaída o refractaria, independientemente del estado de duplicación en tándem interno
de tirosina quinasa 3 similar a FMS. J Clin Oncol. 2013; 31 (29): 3681–7.
8. Galanis A, Levis M. Inhibición de c-Kit por inhibidores de tirosina quinasa.
Haematologica. 2015; 100 (3): e77–9.
9. Nybakken GE, Canaani J, Roy D, Morrissette JD, Watt CD, Shah NP, et al.
Quizartinib provoca respuestas diferenciales que se correlacionan con el cariotipo y
el genotipo del clon leucémico. Leucemia. 2016; 30 (6): 1422–5.
10.
Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, et al. Gilteritinib, un inhibidor
de FLT3 / AXL, muestra actividad antileucémica en modelos de ratón de leucemia mieloide
aguda mutada en FLT3. Investigar nuevas drogas. 2017; 35 (5): 556–65.
11. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen
B y col. Estudios preclínicos de gilteritinib, un inhibidor de FLT3 de próxima generación.
Sangre. 2017; 129 (2): 257–60.
12. Perl AE, Altman JK, Cortes J, Smith C, LitzowM, Baer MR, et al. Inhibición selectiva de
FLT3 por gilteritinib en la leucemia mieloide aguda recidivante / refractaria: un estudio
multicéntrico, primero en humanos, de etiqueta abierta, fase 1/2. Lancet Oncol. 2017; 18
(8): 1061–75.
13. Niwa T, Imagawa Y, Yamazaki H. Interacciones farmacológicas entre nueve agentes
antifúngicos y fármacos metabolizados por los citocromos humanos P450. Curr Drug Metab.
2014; 15 (7): 651–79.
14. Scheife RT, Hines LE, Boyce RD, Chung SP, Momper JD, Sommer CD, et al.
Recomendaciones de consenso para la evaluación sistemática de la evidencia de
interacción fármaco-fármaco para el apoyo a la decisión clínica. Drug Saf. 2015; 38 (2):
197–206.
15. Faucette S, Wagh S, Trivedi A, Venkatakrishnan K, Gupta N. Traducción inversa de las revisiones de
la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Sobre nuevas entidades moleculares
oncológicas aprobadas en 2011-2017: lecciones aprendidas para el desarrollo de medicamentos
contra el cáncer. Clin Transl Sci. 2018; 11 (2): 123–46.
Shah RR, Roberts SA, Shah DR. Una nueva perspectiva sobre la comparación de la FDA
dieciséis.
y el CHMP / EMA: aprobación de inhibidores de tirosina quinasa antineoplásicos. Br J Clin
Pharmacol. 2013; 76 (3): 396–411. Hartmann JT, Haap M, Kopp HG, Lipp HP. Inhibidores
17. de tirosina quinasa: una revisión sobre farmacología, metabolismo y efectos secundarios.
Curr Drug Metab. 2009; 10 (5): 470–81.
18. Herviou P, Thivat E, Richard D, Roche L, Dohou J, Pouget M, et al. Monitorización de
fármacos terapéuticos e inhibidores de tirosina quinasas. Oncol Lett. 2016; 12 (2):
1223–32.
19. FDA de EE. UU. Rifadin (cápsulas de rifampicina USP) y Rifadin IV (rifampicina inyectable
USP). 2010. https: //www.accessdata.fda. gov / drugsatfda_docs / label / 2010 /
050420s073,050627s012lbl.pdf . Consultado el 10 de octubre de 2019.
20. Kapetas AJ, Sorich MJ, Rodrigues AD, Rowland A. Orientación para los protocolos de
dosificación de rifampicina y midazolam para estudiar la inducción y deinducción del
citocromo P450 (CYP) 3A4 intestinal y hepático. AAPS J. 2019; 21 (5): 78.
21. Almendra LM, Mukadam S, Gardner I, Okialda K, Wong S, Hatley
O, et al. Predicción de interacciones fármaco-fármaco derivadas de la inducción de CYP3A
utilizando un modelo dinámico de base fisiológica. Eliminación de fármacos Metab. 2016; 44 (6):
821–32.
22. Smith CC, Levis MJ, Litzow MR, Perl AE, Altman JK, Gill S, et al.
Farmacocinética y farmacodinamia de gilteritinib en pacientes con leucemia
mieloide aguda recidivante o refractaria. J Clin Oncol. 2016; 34 (15_Supl.): 76.
1290 AJ James y col.

Afiliaciones

Angela Joubert James 1 · Catherine C. Smith 2 · Mark Litzow 3 · Alexander E. Perl 4 · Jessica K. Altman 5 · Dale Shepard 6 · Takeshi Kadokura 7 · Kinya
Souda 7 · Melanie Patton 1 · Zheng Lu 1 · Chaofeng Liu 1 · Selina Moy 1 · Mark J. Levis 8 · Erkut Bahceci 1

1 5
Astellas Pharma US, Inc., 1 Astellas Way, Northbrook, IL 60062, EE. Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de
UU. Northwestern University, Chicago, IL, EE. UU.
2 6
Universidad de California San Francisco, San Francisco, CA, EE. UU. Cleveland Clinic, Cleveland, OH, EE. UU. Astellas
7
Pharma, Inc., Tokio, Japón
3
Mayo Clinic, Rochester, Nueva York, EE. UU. 8
Universidad John Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.
4
University of Pennsylvania-Abramson Comprehensive Cancer
Center, Filadelfia, PA, EE. UU.