BIOFARMACIA 2017

RESUMEN

El presente trabajo de investigación tuvo como finalidad comparar los perfiles de disolución in vitro
de tabletas de Sulfametoxazol/Trimetoprima 800/160mg multifuente como de innovador, así como
caracterizar la cinética de disolución, comparar las constantes de velocidad de disolución y
determinar el factor de similitud (f2). En el presente trabajo se adquirieron 50 tabletas de SMX
800mg y TMP 160mg, multifuente de un laboratorio NATURGEN; además 50 tabletas
BACTRIM® de SMX 800mg y TMP 160mg del laboratorio de ROCHE; registrando el número
correspondiente de lote y fecha de expiración. En este trabajo se utilizó el método
espectrofotométrico, Bratton y Marshall, que se basa en una reacción de diazocopulación de la
sulfonamida que origina un compuesto coloreado cuya intensidad está en relación a la cantidad
presente de sulfonamida, la cual se lee a una longitud de onda de 540 nm. Se trabajaron 50 tabletas
de cada formulación de SMX 800mg y TMP 160mg, multifuente y BACTRIM 800mg de SMX y
160 mg de TMP. Se realizó el ensayo de disolución para lo cual se trabajó con 900 mL de agua
como medio, aparato tipo II, temperatura de 37°C +/- 0.5°C. Los resultados muestran que las
tabletas de sulfametoxazol 800 mg multifuente e innovador presentan perfiles de disolución
equivalentes, la mejor cinética de disolución fue el modelo de primer ordenobetnidos mediante el
menor AKAIKE , las constantes de velocidad de disolución fueron similares para ambas
formulaciones, determinándose los modelos independientes, tiempo medio de disolución (TMD),
eficiencia de disolución (ED%), tiempo de disolución 50% ( t50%)) y el factor de similitud
(f2),siendo 54.04 encontrándose aceptable.

Palabras clave: Sulfametoxazol/Trimetoprima 800/160mg, perfiles de disolución, factor de

similitud, bioequivalencia, multifuente.

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 ABSTRACT

The aim of the present research was to compare the in vitro dissolution profiles of
Sulphamethoxazole / Trimethoprim 800 / 160mg tablets as innovative, as well as to characterize
dissolution kinetics, to compare the dissolution rate constants and to determine the similarity factor
(f2). In the present work 50 tablets of SMX 800mg and TMP 160mg, multifuente of a laboratory
NATURGEN were acquired; plus 50 tablets BACTRIM® of SMX 800mg and TMP 160mg of
ROCHE laboratory; registering the corresponding lot number and expiration date. In this work we
used the spectrophotometric method, Bratton and Marshall, which is based on a diazocopulation
reaction of the sulfonamide that originates a colored compound whose intensity is in relation to the
present amount of sulfonamide, which is read at a wavelength of 540 nm. Fifty tablets of each
formulation of SMX 800mg and TMP 160mg, multifuente and BACTRIM 800mg of SMX and
160mg of TMP were worked. The dissolution test was carried out with 900 mL of water as medium,
apparatus type II, temperature of 37 ° C +/- 0.5 ° C. The results show that the sulfamethoxazole 800
mg multi-source and innovative tablets have equivalent dissolution profiles, the best dissolution
kinetics were the first-order model ob- tained by the smaller AKAIKE, the dissolution rate
constants were similar for both formulations, the models (EDM), dissolution time (ED%),
dissolution time 50% (t 50%)) and the similarity factor (f 2), with 54.04 being acceptable.

Key words: Sulfametoxazol / Trimethoprim 800 / 160mg, dissolution profiles, similitude factor,
bioequivalence, multisource.
 I. INTRODUCCIÓN

El principio fundamental de una terapia farmacológica es lograr que el fármaco llegue al sitio de
acción y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para
lograr el efecto terapéutico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de fármaco
que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace. (Fagiolino, 2005, p.333-348)

El estudio de la magnitud de estos fenómenos, da lugar a dos conceptos que, si bien difieren en sus
objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y
comparten en común el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a partir
de su liberación desde la forma farmacéutica. (Rani, 2004, p.209-216)

Podemos inferir entonces que tanto biodisponibilidad y bioequivalencia están estrechamente

relacionadas al aspecto del desarrollo farmacológico, y particularmente, a los procedimientos
farmacotécnicos, es decir los procesos de desarrollo y fabricación de formas farmacéuticas. (Rani,
2004, p.209-216)

En el caso de la biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de procedimientos

farmacocinéticos y estadísticos para hallar diferencias entre las magnitudes y velocidades de
absorción de un fármaco, mientras que en el caso de la bioequivalencia, su estudio se basa en
procedimientos estadísticos para demostrar igualdades entre estos fenómenos. (Rani, 2004, p.209-
216)

El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se fundamenta en que cuando este es administrado

por una vía extravascular, existe siempre el riesgo de que una fracción de la dosis administrada no
ingrese a la circulación general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación
sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración a otra. (Rani, 2004,
p.209-216)

Cuando se estudia la biodisponibilidad de un fármaco, se debe estimar la cantidad que ingresó a la

circulación general y la velocidad de este ingreso. Para estimar la magnitud de estos fenómenos se
emplean básicamente tres parámetros farmacocinéticos: El área bajo la curva de concentración
plasmática en función del tiempo (ABC), la máxima concentración plasmática (Cmáx) y el tiempo
al cual esta se alcanza o tiempo de máxima concentración (Tmáx). El área bajo la curva, se usa para
estimar la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general. Su uso se fundamenta en el hecho
que, a los niveles de dosificación empleados corrientemente, existe una relación lineal entre el valor
del ABC y la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general. El segundo parámetro es un
indicador tanto de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general como de la velocidad
de ingreso. En el primer caso, se debe a la relación lineal existente entre cantidad de fármaco
ingresado y la concentración plasmática obtenida. En el segundo caso, si consideramos dos
formulaciones que contengan el mismo principio activo y ambas presentan idéntica cantidad de
fármaco ingresado a la circulación general, el valor de Cmáx será mayor en el fármaco que presente
una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de Cmáx será menor en el caso que el ingreso
se realiza en forma lenta. El último parámetro, es un indicador relativo de la velocidad de ingreso
del fármaco la circulación general. Se lo considera de valor relativo ya que la verdadera magnitud
de la velocidad de ingreso se debe estimar mediante procedimientos mucho más complejos y que
están fuera del alcance y el objetivo del presente texto. El fundamento del uso de este parámetro se
basa en que si el ingreso del fármaco se produce a gran velocidad, el Tmáx ocurre tempranamente.
Por el contrario, cuando la velocidad de ingreso del fármaco es lenta, el Tmáx ocurre tardíamente.
(Rescigno, 2000, p.539-540)

Al realizar un estudio de biodisponibilidad, las diferencias que se encuentran entre dos

formulaciones se pueden deber a distintos factores. Estos pueden ser el orden en el que se
administran las formulaciones (efecto secuencia), el día en que se realiza la administración de cada
una de ellas o el periodo de administración (efecto periodo), el posible efecto del fármaco
administrado en el primer periodo sobre el fármaco administrado en el segundo periodo (efecto de
arrastre o “carry-over”), a la formulación de la que se trate (efecto tratamiento), al diferente
comportamiento del fármaco en los individuos a los que se administra (variabilidad interindividual)
y a otro factor que, a diferencia de los anteriores, no está controlado mediante los requisitos o
peculiaridades del diseño del estudio y que corresponde a un conjunto de factores aleatorios o
variabilidad residual. Es fundamental antes de realizar el análisis de la bioequivalencia comprobar
que no existe efecto periodo, secuencia, de arrastre ni de tratamiento. El hallazgo de un efecto
periodo nos sugiere que existe algún tipo de problema en la realización del estudio: Diferencias en
el manejo, análisis y almacenamiento de las muestras biológicas, diferencias climáticas, dietéticas,
actividad física, etc. (Laosa, 2009, p.553-562) (Guerra, p.609-621) (Abad, 2001)

La demostración de la bioequivalencia farmacocinética es la condición “sine qua non” que permite

afirmar que dos medicamentos con la misma cantidad de un mismo principio activo producen el
mismo efecto terapéutico (equivalencia terapéutica), pueden ser responsables de la aparición de los
mismos efectos adversos (seguridad) y pueden ser considerados intercambiables en la práctica
clínica. (Di Maio, 2011, p.6-14)

En el mercado, además de “medicamentos originales“ (son aquellos pertenecientes al laboratorio

fabricante, con patente vigente), se dispone de “equivalentes farmacéuticos” (formulaciones
farmacéuticas que contienen la misma cantidad de la misma sustancia activa, en las mismas formas
de dosificación y que cumplen los mismos o similares estándares de la Farmacopea que el original)
y de “alternativas farmacéuticas” (productos medicinales que contienen el mismo principio activo
pero en diferente preparación química (sal, éster, etc), forma de dosificación, potencia, etc).
(Fagiolino, 2005, p.333-348) (Rani, 2004, p.209-216)

Un medicamento genérico es un medicamento que contiene un principio activo ya conocido y

previamente desarrollado e inventado por otros. El costo de este tipo de productos debe ser menor
que el de sus contrapartidas originales porque su desarrollo y comercialización es mucho más
sencilla, puesto que no tiene que demostrar su eficacia y seguridad en largos y costosos ensayos
clínicos, dado que ha sido bien establecida por el innovador y por el uso continuado en la práctica
clínica. De hecho, los fabricantes de estos medicamentos genéricos sólo tienen que demostrar que
su formulación contiene el mismo principio activo que el innovador y que se comporta en el
organismo de la misma manera, es decir de manera equivalente. Sin embargo, estos medicamentos
genéricos son equivalentes farmacéuticos con la marca registrada original en términos de
ingredientes activos, pero pueden diferir en otros componentes como los saborizantes,
estabilizadores, y demás excipientes, además del proceso de fabricación y en el propio laboratorio
fabricante. (Diez, 1999)

En este sentido, es muy importante, porque se conoce que los efectos clínicos y el balance riesgo-
beneficio de un medicamento no dependen exclusivamente de la actividad farmacológica de la
sustancia activa sino que también influye la farmacocinética y la forma de acceder el medicamento
al organismo. Así, la demostración de bioequivalencia de los medicamentos genéricos es de gran
importancia porque, teóricamente, cualquier medicamento genérico debe ser bioequivalente con su
contraparte registrada y por tanto podría ser intercambiado. (Diez, 1999)
En muchos países el propósito fundamental de las agencias regulatorias es garantizar una regulación
sobre fabricación y distribución de productos farmacéuticos para uso humano que permita
salvaguardar la salud pública. En estos países el proceso de autorización de los productos genéricos
está claramente establecido y descansa en la demostración de la bioequivalencia, definida como
ausencia de diferencias significativas en la biodisponibilidad del ingrediente activo en el lugar de
acción del fármaco. (Diez, 1999)

En el mercado peruano existe una serie de medicamentos, tanto multifuentes como innovadores, de
diferentes laboratorios nacionales como internacionales. La oferta de estos productos es amplia de
acuerdo a la categoría farmacéutica. Un ejemplo son los antimicrobianos (antibióticos), tales como
las sulfonamidas, los cuales tienen una gran importancia, pues de no alcanzar las concentraciones
óptimas se convierte en un severo problema de salud pública. (MINSA, 2011)

Las sulfas surgieron como agentes quimioterápicos valiosos, al introducirse conjuntamente con un
grupo de sustancias conocidas como 2,4-diaminopiridinas. Una de ellas, el Trimetoprim, que
muestra sinergismo de potenciación con las sulfonamidas, esta asociación constituye un preparado
antimicrobiano muy utilizado en la actualidad. La combinación de Trimetoprim (TMP) y
Sulfametoxazol (SMX), es utilizado para el tratamiento de una amplia variedad de infecciones
debidas a bacterias Gram-positivas y microorganismos Gram-negativos; especialmente infecciones
urinarias, respiratorias y del tracto gastrointestinal. Las tabletas de dicho fármaco contienen no
menos de 93,0% y no más de 107,0% de las cantidades declaradas de sulfametoxazol y trimetoprim.
(USP 36, 2013, p.5651) (Avgerinos, 1991, p. 507-510)

Basado en el Sistema de Clasificación Biofarmaceútica (SCB), SMX es un compuesto de la clase II,

mientras que, TMP es un compuesto de la clase III. El SCB se basa en un sólido fundamento
científico para clasificar un fármaco considerando los parámetros de solubilidad y permeabilidad,
factores estrechamente relacionados con el proceso de absorción, y plantea como objetivo, la
posibilidad de establecer correlaciones in vitro-in vivo que permitan sustituir los ensayos realizados
en humanos por ensayos de disolución in vitro, de acuerdo con la clasificación obtenida para el
fármaco. (Amidon, 1995, p.413-420) (Lindenberg, 2004, p.265-278)

En la clase II la velocidad de absorción es mayor que la de disolución, y es ésta la que controla la

velocidad de absorción in vivo (con excepción de medicamentos con dosis muy elevadas). Para este
grupo de fármacos, la absorción normalmente es más baja que para los de la clase I, debido a que se
observan cambios en los contenidos luminales y de las membranas a lo largo del intestino, y a que
mayor porción se encuentra expuesto al fármaco, el perfil de disolución determina el perfil de
concentración a lo largo del intestino, durante un tiempo mucho mayor. Por tanto, el proceso de
absorción ocurre durante un tiempo más prolongado. Los perfiles obtenidos son más dependientes
del tipo de formulación que se tenga y de las condiciones in vivo, por lo que estos factores son
incidentes a la hora de obtener una buena correlación. (Lindenberg, 2004, p.265-278)

Por otra parte, en los medicamentos que pertenecen a la clase III la permeabilidad es el paso
limitante de la absorción. En este caso, tanto la velocidad como la cantidad absorbida del fármaco
pueden ser muy variables, pero si la disolución es rápida esta fluctuación se deberá a la variabilidad
en el tracto gastrointestinal, los contenidos luminales y a la permeabilidad de la membrana, más que
a factores dependientes de la forma farmacéutica. (Lindenberg, 2004, p.265-278).

El problema actual para todos los involucrados con medicamentos, es saber si dos medicamentos
tienen el mismo efecto terapéutico, especialmente si se tiene en cuenta las falsificaciones, el
contrabando, las adulteraciones, la gran cantidad de medicamentos multifuentes de dudosa calidad y
otros problemas existentes, no sólo en nuestro país, sino a nivel internacional, es así que la
implementación de normativas de biodisponibilidad/bioequivalencia en todos los países de la región
se hace inaplazable, a fin de garantizar la eficacia y seguridad de todos los medicamentos
comercializados. En julio del 2011 se aprobó el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia
Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios mediante
DSNº016/2011-S.A. el cual establece que todos los medicamentos sean innovadores o genéricos
deben cumplir con los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad, lo que permite evidenciar
la equivalencia terapéutica de los medicamentos que pretendan la inscripción y reinscripción del
registro sanitario a exigencias de la autoridad nacional reguladora de medicamentos (DIGEMID).
(MINSA, 2011)

Todo Químico Farmacéutico conoce, analiza e interpreta estudios de

biodisponibilidad/bioequivalencia, por ello es necesario adiestrar al futuro profesional en esta
importante tarea. Una de las pruebas necesarias para estos estudios es la comparación de Perfiles de
disolución, una prueba “in vitro” que mediante condiciones experimentales científicamente

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definidas, permite establecer el perfil cinético de disolución de un principio activo desde una forma
farmacéutica sólida.

El propósito del presente estudio es evaluar uno de los antibióticos más usado y comercializados en
el mercado peruano; este es Sulfametoxazol/Trimetroprim, mediante comparación de perfiles de
disolución “in vitro” utilizando los criterios de la OMS para establecer su posible
intercambiabilidad con el producto innovador BACTRIM®.
PROBLEMA

¿Tienen las tabletas de Sulfametoxazol/Trimetropim 800mg/160mg genérico un perfil de

disolución similar al producto de marca BACTRIM® F?

HIPÓTESIS

Los perfiles de disolución de las tabletas de Sulfametoxazol/Trimetropim 800mg/160mg genérico y

el producto de marca BACTRIM® F son similares.

OBJETIVO GENERAL:

 Realizar el estudio comparativo de perfiles de disolución entre tabletas de medicamento

referente BACTRIM® F y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetoprima
800/160 mg in vitro.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

 Obtener la curva de calibración del estándar de sulfametoxazol.

 Determinar la concentración que declara el fabricante mediante la cuantificación de las

tabletas de Sulfametoxazol-Trimetoprima 800/160 mg referencia y multifuente.
 Determinar la cinética de disolución medicamento referencia (BACTRIM®) y
medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg, con el coeficiente
de determinación (R2) y el AKAIKE.
 Determinar el ANALISIS DE VARIANZA (ANOVA) de medicamento referencia,
BACTRIM® F y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg,
comercializadas en el Perú.
 Comparar las constantes de velocidad de disolución de medicamento referencia,
(BACTRIM® F) y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg,
comercializadas en el Perú.
 Determinar los parámetros de modelos independientes: TMD, ED%, T50, .
  Inferir la similitud entre los perfiles de disolución de medicamento referencia BACTRIM®
y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 comercializadas en el
Perú, mediante el modelo independiente f2.

II. MATERIAL Y METODO

1. Material:

1.1. Muestra:

Se adquirieron 50 tabletas de Sulfametoxazol + Trimetoprima 800/160mg de multifuente y

referencia respectivamente de la cadena de boticas “INKA KARMA”.

Características de los fármacos

- 50 tabletas de BACTRIM® F (800mg de Sulfametoxazol y 160 mg de Trimetoprima) de

Laboratorios ROCHE, lote N° RJ1252 con fecha de vencimiento en Marzo del 2021.

a. 50 tabletas de medicamento multifuente (800mg de Sulfametoxazol y 160 mg

de Trimetoprima) de Laboratorio NATURGEN, lote N°. 1111756 con fecha de
vencimiento en Noviembre 2019.

1.2. Reactivos:

- Ácido tricloroacético (ATCA) al 15%

- Nitrito de Sodio 0.1%
- Sulfamato de amonio 0.5%
- N-(1-naftil) etilendiamino clorhidrato 0.1%
- Etanol de 96° GL
- Agua destilada

1.3. Material de Laboratorio

- 1 Matraz aforado de 1000 ml

 - 1 Matraz aforado de 500 ml
- 5 Matraz aforado de 5 ml
- 3 Matraz aforado de 100 ml
- 3 Matraz aforado de 10 ml
- 3 pipetas de 10 ml 6
- 7 pipetas de 5 ml
- 5 pipetas de 1 ml
- 1 pipeta de 0.2 ml
- Propipetas
- 1 probeta 1Lt
- 1 vasos de precipitación de 100 ml
- 1 vasos de precipitación de 500 ml
- 6 tubos de ensayo grandes con tapa
- 10 tubos de ensayo
- 4 frascos ámbar de 1 Lt para reactivos
- Gradilla de aluminio
- Mortero y pilón
- Papel filtro y pavilo

1.4. Equipos

- Equipo de disolución
- Balanza analítica
- Espectrofotómetro
- Baño Maria.

2. METODO:

2.1. Recolección de muestra:

 Se adquirieron 50 tabletas de Sulfametoxazol + Trimetoprima 800/160mg referencia
(BACTRIM® F) y multifuente respectivamente.

2.2. Preparación de la curva de calibración

2.2.1 Preparación de la solución Stock

Se pesó una muestra de 100 mg de sulfametoxazol q.p y se transfirió a un matraz aforado de

500 ml, previamente disuelto en 25 ml de alcohol absoluto, luego se aforó con agua
destilada y se llevó al equipo de ultrasonido por 15 minutos. Se dejó reposar 10 minutos
aproximadamente.

2.2.2 Preparación de la solución Estándar

De la solución stock se extrajeron 0,5; 1; 1,5; 2,0; 2,5 y 3 ml, se transfirieron a matraces
aforados de 100 ml respectivamente. Luego se agregó 8 ml de Ácido Tricloroacético al 15%
a cada uno y se aforó con agua destilada. De cada solución estándar se extrajo 10 ml y se
colocó en tubos de ensayo independientes. A cada tubo se agregó 1 ml de solución de
Nitrito de Sodio al 0.1%, se agitó y dejó en reposo por 3 minutos. Luego se agregó a cada
tubo 1 ml de Sulfamato de Amonio al 0.5%, se agitó y se dejó en reposo por 2 minutos. Por
último se agregó a cada tubo de ensayo 1 ml de Solución de N-(1- naftil)
etilendiaminadiclorhidrato al 0.1% y se agitó (Arbayza, 2016, p.13,18).

Se preparó previamente un “blanco” similar al procedimiento anterior, con la diferencia de

que no se agregó el Sulfametoxazol q.p.

Las lecturas se hicieron en el espectrofotómetro a una longitud de onda de 540 nm en un

lapso de 4-8 minutos. (Arbayza, 2016, p.13,18)

2.3.Cuantificación de Sulfametoxazol en tabletas (Método de Brattom y Marshall):

Fundamento
El método espectrofotométrico de Brattom y Marshall, se basa en que las sulfonamidas
reaccionan a través de su amina aromática primaria en solución ácida con el ácido nitroso;
después de eliminar el exceso nitrito con sulfamato de amonio, la diazosulfamida se

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 combina con el diclorhidrato de N-(1-naftil)- etilendiamina para formar un azocolorante
rosa o rojo púrpura, el cual se puede medir espectrofotométricamente a 540nm.

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 Procedimiento
Se pulverizaron 10 tabletas de cada formulación y se pesó una cantidad de polvo que
contenga un equivalente a 200 mg de 8 Sulfametoxazol. Luego se lo disolvió en agua con
ayuda de 50ml de etanol como cosolvente por 15 minutos, y se aforó a 1000 ml en un
matraz aforado; de esta solución se tomaron 1 ml y se vertió a otro matraz aforado
agregándose 8 ml de ácido tricloroacético y se aforó a 100 ml. De esta muestra se extrajo 10
ml, los cuales fueron vertido en un tubo de ensayo, seguidamente se añadió 1ml de solución
de nitrito de sodio 0.1% dejándose en reposo por 3 minutos. Después de tres minutos se
agregó 1ml de solución de sulfamato de amonio 0.5%, se agito y se dejó en reposo 2
minutos, luego se agregó 1ml de N – (1 – naftil) etilendiamino clorhidrato 0.1%.
Finalmente se procedió a realizar las lecturas en el espectrofotómetro a 540 nm, previa
estandarización con agua destilada. El proceso se trabajó por triplicado, para luego obtener
un promedio. (Arbayza, 2016, p.13,18)

2.4.Ensayo de disolución

Se trabajaron 12 tabletas de cada formulación; Sulfametoxazol 800 mg y Trimetoprima 160

mg, multifuente y BACTRIM® (800mg de Sulfametoxazol y 160 mg de Trimetroprim. Se
utilizó 900 ml de agua como medio de disolución (En el disolutor) Aparato tipo II, 75 RPM
y a temperatura 37°C +/- 0.5°C. Se tomó alícuotas filtradas de 10 ml a la temperatura de
37°C en tiempos de 5, 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. A cada muestra se diluyo al 1/25,
1/50 y 1/100 con ATCA ( Arbayza, 2016, p.13,18)

3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se usó los grados de correlación (R2) para determinar el tipo de cinética, t de student,

DMS y el factor de similitud (f2) para cada producto farmacéutico analizado, para

Inferir la similitud de liberación de tabletas de Sulfametoxazol + Trimetoprim 800/ 160

mg multifuente y referencia.
 3.1. PROCEDIMIENTOS PARA DETERMINAR EL PERFIL DE
DISOLUCIÓN:

3.1.1. TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN (TMD)

Puede considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se

calcula a partir de las curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función
al tiempo mediante la ecuación:

Donde, ti son los tiempos intermedios de los intervalos de tiempos muestreados, ΔQi son
los incremento de las cantidades de fármaco disuelto a cada intervalo considerado, y Q∞ es
la cantidad máxima disuelta. (Doménech, 2001)

3.1.2. EFICIENCIA DE DISOLUCIÓN (ED %)

Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de
disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides.

De este modo, es posible comparar diferentes formulaciones a condición de que esta

comparación sea realizada a los mismos tiempos. Por ejemplo, el índice ED30 indicaría que
todas las comparaciones han sido efectuadas a los 30 minutos en una formulación y sólo
pueden ser comparadas con el ED30 de otras formulaciones (Doménech, 2001).

La ED es expresada en porcentaje y se define por la siguiente ecuación

Donde, ABC0 T es la suma de las áreas hasta el tiempo T a comparar, Q100 es la cantidad
máxima disuelta, y T es el último punto experimental.
 3.1.3. TIEMPO DE DISOLUCIÓN 50 % (T50%)

Tiempo necesario para que se disuelva el 50% del principio activo presente en la forma
farmacéutica, se calcula directamente del perfil de disolución, y se relaciona con la
ecuación: (Doménech, 2001)

Donde, A dosis, K0 es la constante de velocidad de disolución de orden cero.

3.1.4. FACTOR DE SIMILITUD (f2)

Es un parámetro matemático propuesto en las guías tanto de la European Medicines Agency

(EMEA) y Food and Grug Administration (FDA), es independiente del modelo cinético de
la disolución. Para su cálculo deben cumplirse las siguientes condiciones: (Doménech,
2001)

 Se dispone de tres o más datos experimentales del perfil de disolución

 El coeficiente de variación debe ser inferior al 20% en los primeros tiempos e
inferior al 10% en los últimos tiempos
 Los tiempos de toma de muestra deben ser los mismos en ambas formulaciones en
comparación
 Alcanzado el 85% de la cantidad máxima a disolverse (Qinf) del producto
referencia, solo se debe emplear una muestra más para el cálculo.
 Se debe utilizar un mínimo de 12 unidades por formulación ensayada.
  Un valor comprendido entre 50 y 100 es indicativo de la similitud de las curvas ya
que una diferencia media del 10% en todos los puntos de la curva corresponde con
un valor f2 de 50. Esta diferencia media del 10% en las cantidades disueltas se
considera que no tendrá relevancia in vivo y de ahí escoger el límite de 50 para
garantizar la similitud del comportamiento in vivo de ambas formulaciones.

La fórmula que permite determinar el factor de similitud (f2) es:

Donde, n es el número de puntos de muestreo, Rt es el valor de disolución en cada

punto de muestreo para la formulación de referencia, y Tt es el valor de disolución en
cada punto de muestreo para la formulación de prueba.

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 III. DISCUSION

Los estudios de bioequivalencia in vitro están constituidos por estudios comparativos de perfiles de
disolución, en donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo disuelto en función
del tiempo bajo condiciones controladas y válidas. Para productos farmacéuticos altamente
solubles, y altamente permeables, la bioequivalencia in vitro (estudios de disolución) es apropiada y
considerada como criterio necesario y suficiente para comparar el medicamento de referencia y el
multifuente. El uso de estas técnicas ha permitido no exigir bioequivalencia in vivo para un número
importante de medicamentos. ( Doménech,2001,p 143),( Winter,1994,p. 143)

La Prueba de disolución nos determina la velocidad (cantidad/tiempo en la cual el fármaco se libera

de la forma farmacéutica). Constituye un ensayo más de control de calidad por lo cual se confirma
la bondad del proceso de fabricación y garantiza que no hay diferencias entre lotes y nos permite
establecer una buena correlación entre la velocidad de disolución y de la absorción.

En la tabla N 1, observamos la curva de calibración para el estándar de sulfametoxazol, la cual

sirvió de base para el desarrollo de las comparaciones de ambos fármacos. Dosal y Villanueva,
(2008) afirman: “Un procedimiento analítico muy utilizado en análisis cuantitativo es el llamado de
calibración que implica la construcción de una curva de calibración” (p.22). Una curva de
calibración es la representación gráfica de una señal que se mide en función de la concentración de
un analito. Los resultados de la validación para el perfil de disolución mostrarón que el sistema
analítico presentan una linealidad en el rango de 0.001 a 0.006 ug/mL con un coeficiente de
correlación de 0.9998.

En la tabla N 2, se observó la cuantificación de BACTRIM® (referencia) y medicamento

multifuente, la cantidad de fármaco obtenido a través de la cuantificación por disolución in-vitro fue
de 110% y 90% respectivamente, los cuales indican respectivamente que están por encima y por
debajo de los límites establecidos por la farmacopea de estados unidos USP XXXIX donde las
Tabletas de Sulfametoxazol y Trimetoprima contienen no menos de 93,0% y no más de 107,0% de
las cantidades declaradas. De acuerdo al método de disolución in-vitro, esto se debe a que no pudo
haber una buena disolución del principio activo en el medio dado y no hubo una buena extracción
de muestreo de la solución con medicamento agregado, debido también a que no se empleó el
equipo calibrado adecuadamente al igual que los materiales de laboratorio.(USP,20016,p. 6404)
En la tabla N 3 y posteriormente en la tabla N 4, se presentaron los promedios de las 12 tabletas de
multifuente y referencia con sus respectivos porcentajes de disolución y también sus cinéticas de
orden cero, orden uno, raíz cuadrada (Higuchi), Raíz cubica (Hixson-Crowel) y Weibull.
Observándose que comparando el R 2 para bactrim seria cinética de orden cero con 0.9649 y para
sulfametoxazol 0.9564 , por lo que podría tomarse como su cinética porque es la más cercana a la
unidad pero teóricamente no se emplearía la cinética pues es empleada para formas farmacéuticas
que liberan la misma cantidad de fármaco por unidad de tiempo, y es el método ideal de la
liberación de fármacos para conseguir una acción farmacológica prolongada, no siendo el caso de
sulfametoxazol y bactrim. (Arbayza,2016, p. 18)

Según la FDA dicta que para que haya bioequivalencia de dos formas farmacéuticas por lo menos el
60% del fármaco debe estar solubilizado en 30 minutos y por lo menos el 85%, en 1 hora. Pero en
los resultados obtenidos en la tabla N 5 de las formas farmacéuticas que se analizaron; los
porcentajes de disolución fueron a las 2 horas 87.73% para el de referencia y 77.76 % para el
multifuente, esto nos indica que no hay bioequivalencia pero también debemos de tomar en cuenta
que los equipos no estaban muy bien calibrados, y no contábamos con un lugar adecuado para
realizar el ensayo de disolución y ni con profesionales expertos. (FDA Guia para industria,2013)

Conocer la cinética que presenta un medicamento es fundamental tanto en el diseño de fármacos

como en la terapéutica, pensando en esto se postulan diversos modelos para poder determinar el
grado de disolución de un medicamento en un medio acuoso a pH fisiológico. La naturaleza y
magnitud del efecto de la velocidad de disolución en el tracto digestivo puede establecerse
relacionando la velocidad de absorción de un fármaco y la respuesta clínica del mismo o midiendo
su excreción urinaria. (Mendoza,2016)
Los modelos de disolución como por ejemplo de orden cero, expresa el porcentaje de fármaco que
se disuelve por cada minuto en la disolución, por otro lado en la cinética orden 1 expresa el
porcentaje de tableta que aún queda por disolverse, los modelos cinéticos alternativos como el
modelo de Higuchi, describen la liberación del medicamento a partir de las caras de la matriz en
condiciones de sumidero. (Aragón, 2009, p.346-348). Otro modelo ampliamente estudiado es el
modelo cinético de Weibull, La idea básica de este modelo es considerar el proceso como una caja
negra, variando las condiciones de los factores que entran en ella, midiendo las cantidades que salen
de ella y derivando las correlaciones adecuadas. ( Corzo, 2009, p.405). Las determinantes para
elegir el mejor modelo cinético para este ensayo de disolución, son los promedios de las
concentraciones de medicamento expresadas según los diversos modelos cinéticos antes
mencionados. El modelo que presente menor valor promedio es el modelo de elección. Debe
analizarse esta particularidad tanto para el medicamento referente como para el multifuente, de esta
manera podemos inferir según los resultados que el modelo de disolución para este caso es el de
cinética de orden 1. (Mendoza,2016)

Para la posterior identificación del mejor modelo que ajuste a la cinética de disolución para cada
una de las tabletas se hizo mediante dos métodos: el primero fue mediante el mayor R2 encontrado
muy aparte de las pruebas ANOVA (análisis de varianza) para los 5 promedios de los R2
correspondientes a cada modelo, de cada formulación, en el cual se empleó un nivel de significancia
del 95 %, α= 0.05.

La tabla N 6 y tabla N 8 muestran los valores de correlación (R2) de los distintos modelos cinéticos
para tabletas de Sulfametoxazol y BACTRIM ® donde muestran el mejor ajuste con el mayor
coeficiente de correlación obtenido el cual corresponde al modelo de orden uno y de raíz cúbica,
para certificar estos resultados se ha aplicado dos pruebas estadísticas sensibles, para hallar el nivel
de significancia (p< 0.05) y para determinar la diferencia de medias entre las cinéticas.
(Voight,2002,p.212-213)
Los valores obtenidos del análisis estadístico ANOVA y LSD, encontrados en la tabla N 7 Y N 9 ,
estas pruebas indican que no existe diferencias entre la cinética de orden uno, Higuchi y raíz cúbica,
por lo que la liberación podría adoptar indiferentemente cualquiera de las cinéticas antes
mencionadas. El valor de probabilidad del bactrim fue de 4.22 (p >α) y ANOVA 17.95 y el valor de
probabilidad de multifuente fue de 2.61 (p > α) y ANOVA 97.61. (Voight,2002,p.212-213)

Un segundo método empleado es Akaike tal como se muestran sus resultados en las tablas N 10 y
N 11, los cuales son usados para comparar la plausibilidad relativa de un conjunto de modelos
cinéticos construidos con los mismos datos el AIC los ordena según su verosimilitud dados los
datos con que se construyen. Este criterio tiene en cuenta tanto el ajuste del modelo como su
complejidad de acuerdo a su fórmula; para elegir el mejor modelo de ajustes de la cinética; mide lo
lejos que está el modelo de la realidad (de un 'modelo perfecto'), por lo que cuanto menor es el

41
40
valor, más plausible es el modelo. Al ajustar los datos a los diferentes modelos de disolución, se
encontró que los valores de Akaike, fueron menores al utilizar la cinética de orden uno: para el

41
41
referente -3.0219 y -6.8754 para el multifuente, por ello tanto en el caso del medicamento de marca
como en el genérico optamos por elegir a este modelo. La velocidad de liberación es proporcional a
la cantidad de fármaco remanente en la forma farmacéutica, así pues la velocidad de disolución
disminuye con el tiempo. (Mayet,2008)

En la tabla N 14, los valores promedio de Td para tabletas del referente y multifuente son
diferentes, porque P es menor que 0.05. El valor absoluto del valor critico de t (dos colas) es de
2.2009, y el estadístico t es -14.1784, por lo cual se infiere que este resultado no es estadísticamente
significativo, se acepta la hipótesis nula (H1) y se rechaza la H0, se deduce que las constantes de
velocidad de disolución, Td min del medicamento de referencia y multifuente no son equivalentes
en este caso. La constante de velocidad de disolución de las tabletas de referencia, es mayor que el
multifuente, estas diferencias confirman que el medicamento de referencia disuelve más rápido que
el multifuente. (Alva,205)

Entre los métodos denominados modelos dependientes utilizados para comparar perfiles de
disolución, se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD) es considerado como una función
acumulativa en sentido estadístico, el cual es calculado a partir de las curvas acumulativas de las
cantidades disueltas de fármaco en función del tiempo, en vivo es considerado como el tiempo
medio de residencia, que se interpreta como el tiempo que tarda el fármaco en liberarse y disolverse
de la forma farmacéutica siendo útil este parámetro para comparar las velocidades de liberación y
disolución de un medicamento referente y un multifuente, para eso se utilizó 12 tabletas cada uno.
(referencia 32) (Javen, 2016).
Según los datos obtenido sobre el análisis de perfil de disolución mostrados en las tablas N 15 y
N 16, se calculó los TMD promedio del medicamento Referencia y el Multifuente, siendo 51.78 y
46.83 minutos respectivamente indicando que el tiempo promedio requerido para la disolución del
fármaco es mayor en el BACTRIM® en comparación del Sulfametoxazol-Trimetroprim es decir
que este último tiene mejor velocidad de liberación y disolución. (Costa,2001)

Se aplicó la prueba T de Student, en contrandose el valor de P < 0,05, con lo cual se rechaza la
hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa (HA), es decir existe diferencia significativa entre
los TMD de los medicamentos de Referencia y Multifuente. (Samuel, 2012).
Como en nuestro estudio se trabajó con una muestra de 24 tabletas se puede analizar
estadísticamente mediante la Prueba “t” ya que este solo puede utilizarse cuando N < 30, Se aplicó
la prueba T de Student, encontrandose el valor de P < 0,05, con lo cual se rechaza la hipótesis nula
y se acepta la hipótesis alternativa (HA), es decir existe diferencia significativa entre los TMD de
los medicamentos de Referencia y Multifuente. (Samuel, 2012). Por esta razón al evaluar la
Estadística t -3.7123 y el valor absoluto del valor crítico de t (dos colas) 2.2009 no se puede aceptar
la hipótesis nula (Ho) a pesar que Estadístico t < que el valor absoluto del valor crítico de t (dos
colas) por la razón que hay un error de α = 0,05 bilateral (dos colas ) donde se sitúa la región de
aceptación de Ho entre la puntación t a un rango de [-2,2009 - 2,2009 ] donde claramente el valor t
que es -4.40 está situado fuera de la región de aceptación de la hipótesis nula (Ho) , razón por el
cual la decisión es aceptar la Hipótesis alternativa (H1) , concluyendo que el promedio referente es
diferente al promedio multifuente es decir no son bioequivalentes. (Clemente,2016)

En las tablas N 18 y N 19, referidos al tiempo de disolución o conocido como t50%, el cual es el
tiempo necesario para que se disuelva el 50% del principio activo presente en la forma
farmacéutica. (Javen, 2016). En una cinética de orden cero, el t50%, de disolución está relacionado
con la constante de velocidad de disolución.Podemos observar que el promedio de los t50%, del
medicamento de referencia y multifuente fueron 45.59 y 75.11 respectivamente lo cual nos indica
que en 45.59 minutos aproximadamente se ha disuelto el 50 % del medicamento de referencia así
como 75.11 minutos aproximadamente lo ha hecho el multifuente, lo que indica que el
medicamento de referencia es aquel que se disuelve más rápido por la diferencia numérica que hay
entre ambos valores. Entrando en detalle para ambos medicamentos muestran un promedio T50 de
tiempos que no resultan ser aceptables pues es contradictorio debido a que cuenta con un rango
posológico para pacientes de cada 12 horas, según este criterio se esperaría que su vida media de
disolución aproximada sea de 4 a 6 horas. (Perfiles de disolución biblioteca virtual chile ,2016),
( Díaz ,2016).
Teniendo los datos de los tiempos de disolución tanto del medicamento de referencia como
multifuente se evaluaron en la prueba estadística T de Student y se plantearon una “hipótesis nula”
o “Ho” en la cual tanto el medicamento multifuente como el innovador son iguales, esta hipótesis se
acepta si el valor "estadístico t" es menor que el valor critico t de dos colas y otra “hipótesis
alternativa” o “H1” en la cual tanto el medicamento multifuente como el innovador son diferentes la
cual esta se acepta cuando el valor "estadístico t" es mayor que el valor crítico t de dos colas.
((Perfiles de disolución biblioteca virtual chile ,2016)
Evaluando los resultados de la tabla 20 podemos afirmar que estadísticamente el tiempo de
disolución del producto de referencia a comparación del producto multifuente no son significativos
pues son mayores a 0,05 ; el valor estadístico t 18.05 es mayor que el valor critico de t de dos colas
(2.2009) la cual rechaza la hipótesis nula (Ho) la cual nos indica que de los valores entre el
medicamento de referencia y el medicamento multifuente no son estadísticamente semejantes, en
otras palabras equivalentes. (Perfiles de disolución biblioteca virtual chile ,2016),

Entre los métodos denominados modelo independiente utilizados para comparar perfiles de
disolución, se encuentra la eficiencia de disolución (ED%) que nos permite comparar diferentes
formulaciones a condición de que esta comparación sea realizada a los mismos tiempos. El
concepto de Eficiencia de la Disolución tiene ciertas ventajas. La primera es que la suma de los
datos de liberación del principio activo permite una fácil comparación entre varias formulaciones.
La segunda ventaja, y probablemente la más importante, es que puede ser relacionada con los datos
"in vivo". Si se supone que el grado de absorción de un fármaco "in vivo" es proporcional a la
concentración del fármaco en la solución y el tiempo que esta solución está en contacto con la
región del tracto gastrointestinal donde se produce la absorción, se puede ver que la Eficiencia de la
Disolución se describe como una función de estas dos variables. (Costa, 2001, p. 127-128)

En las tablas N 21 y 22, se encontraron valores de ED% promedio de 60.33 para el medicamento
multifuente y 57.34 para el medicamento de referencia. Esta diferencia confirma que
Sulfametoxazol del producto multifuente se disuelve más rápido que el de referencia. La disolución
está condicionada por distintos factores fisicoquímicos y de formulación (intensidad de agitación,
temperatura, composición del medio, etc) que pueden modificar la cantidad disuelta y la velocidad
de disolución, y por ello, la biodisponibilidad. (Costa, 2001, p. 130,133)

Por esta razón al evaluar la Estadística t 2.5948 y el valor absoluto del valor crítico de t (dos colas)
2.2009 no se puede aceptar la hipótesis nula (Ho) a pesar que Estadístico t < que el valor absoluto
del valor crítico de t (dos colas) por la razón que hay un error de α = 0,05 bilateral (dos colas )
donde se sitúa la región de aceptación de Ho entre la puntación t a un rango de [-2,2009 - 2,2009 ]
donde claramente el valor t que es -4.40 está situado fuera de la región de aceptación de la hipótesis
nula (Ho) , razón por el cual la decisión es aceptar la Hipótesis alternativa (H1) , concluyendo los

43

43
porcentajes de eficacia de disolución (ED%) del medicamento referente y multifuente no son
equivalentes en este caso. (Costa, 2001, p. 133)

El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma
de error al cuadrado y es una medida de la similitud en la disolución de porcentaje (%) entre las dos
curvas, para esto se determina el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada una) tanto
de referencia y multifuente en las mismas condiciones de tiempo y medición de disolución. Solo
una medición debe considerarse después de 85 % de disolución de ambos productos en este caso fue
al tiempo de 120 minutos. (Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid
Oral Dosage Forms,1997).

Por lo general, los valores de f 2 mayores de 50 (50-100) asegura la igualdad o equivalencia de las
dos curvas y por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba y referencia; en nuestro caso
en la tabla N 24, fue 54.0438 lo cual nos indica una valor aceptable, donde se evidencia similitud
entre las tabletas de sulfametoxazol y BACTRIM® de 800 mg/160 mg respectivamente, por lo que
ambas formulaciones son equivalentes comprendidas entre el rango 50 y 100. Este se calculó a
partir de la diferencia entre los valores promedio del porcentaje disuelto entre ambos productos. .
(Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms,1997).
IV. CONCLUSIONES

 Se obtuvó la curva de calibración del estándar de sulfametoxazol, teniendo como

coeficiente de correlación de 0.9998.
 Se determinó la concentración que declara el fabricante mediante la cuantificación de las
tabletas de Sulfametoxazol-Trimetoprima 800/160 mg referencia y multifuente siendo
110% y 90 % respectivamente.
 Se determinó la cinética de disolución medicamento referencia (BACTRIM®) y
medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg, con el
coeficiente de determinación (R2) y el AKAIKE prevaleciendo la cinética de orden 1.
 Se determinó el análisis de varianza (ANOVA) de medicamento referencia, BACTRIM®
F y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg
encontrándose el valor de probabilidad superior al nivel de significancia del 95 %, α=
0.05.
 Se comparó las constantes de velocidad de disolución de medicamento referencia,
(BACTRIM® F) y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160
mg resultando no ser estadísticamente significativos.
 Se determinó los parámetros de modelos independientes resultando bactrim mejor que
sulfametoxazol a comparación con el medicamento multifuente sulfametoxazol: TMD
(51,78 y 46,83), T50%(45.59 y 75.11), ED% (57.34 y 60.33) .
 Se infirió la similitud entre los perfiles de disolución de medicamento referencia,
BACTRIM® y medicamento multifuente de Sulfametoxazol-Trimetroprim 800/160 mg,
dando como un resultado aceptable 54.04.
V. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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 VI. ANEXOS

CUANTIFICACIÓN DE MULTIFUENTE
A) Cantidad de sulfametoxazol:
800 mg --------- 1.0542 g (Promedio de 10 tabletas)

200 mg ---------- X

X= 0.2635 g sulfametoxazol

B) Lecturas :
TUBOS ABSORVANCIAS
PROMEDIO TUBO 1 0.282
PROMEDIO TUBO 2 0.281
PROMEDIO TUBO 3 0.280
PROMEDIO 0.2810

C) Curva de calibración
Y= 70.631x + 0.0926

0.2810= 70.631x + 0.0926

0.1884 =70.631

X= 0.0027 mg/ml

Cálculos para obtener el porcentaje del multifuente:

1mL ----------- 0.0027 mg

10 mL ------------ X

X = 0.027 mg
 10 Ml ------------- 0.027 mg

100Ml ------------- x

X= 0.27 mg

1.5 ml ---------- 0.27 mg

1000 ml ---------- x

X = 180 mg

200 mg ------------- 100%

180 mg ------------ x

X= 90 %

CUANTIFICACIÓN DE INNOVADOR
D) Cantidad de sulfametoxazol:
800 mg --------- 1.0953 g (Promedio de 10 tabletas)

200 mg ---------- X

X= 0.2738 g sulfametoxazol

E) Lecturas :
TUBOS ABSORVANCIAS
PROMEDIO TUBO 1 0.326
PROMEDIO TUBO 2 0.327
PROMEDIO TUBO 3 0.326
PROMEDIO 0.3257
 F) Curva de calibración:
Y = 70.631 X + 0.0926

0.3257 = 70.631 X + 0.0926

0.2331 = 70.631 X

0.0033 mg/ml = X

Cálculos para obtener el porcentaje del innovador :

1 mL------------ 0.0033 mg

10 mL-------------x

X= 0.033 mg

10 ml ------------ 0.033 mg

100 ml x

X=0.33 mg

1.5 ml ----------- 0.33 mg

1000 ml ----------- x

X = 220 mg

200 mg ----------- 100 %

220 mg ----------- x

X= 110 %

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