Síntesis

TEMA 24 de proteínas

Ribosomas. Activación de aminoácidos. Iniciación

y ciclo de elongación. Inhibidores de la síntesis de
proteínas. El código genético.

En el esquema del flujo de la información genética, la tra-

ducción constituye el último paso que materializa la informa-
ción contenida en el ADN, mediante la descodificación de ór-
denes que determinan finalmente la secuencia de cadenas poli-
petídicas concretas. Unas moléculas del tipo ARN transferente La traducción consti-
actúan como adaptadores encargados de hacer corresponder tuye el último paso
para materializar la
las distintas órdenes genéticas, transcritas desde el ADN a información conteni-
ARNm, y dirigir la inserción de aminoácidos de forma específi- da en el ADN.
ca, de tal manera que se establece una correspondencia entre
la secuencia de nucleótidos y la cadena de aminoácidos sinteti-
zada, correspondencia que sustenta el concepto de código
genético. El orden en el que aparecen los distintos nucleótidos
en el ADN es, pues, determinante de la composición del po-
lipéptido que se sintetiza, concretamente, se sabe que cada gru-
po de tres constituye una orden genética elemental que dirige
la inserción de un aminoácido determinado y es conocido
como codón. El conjunto de codones responsables de la sínte-
sis de una cadena polipeptídica completa se ordena a lo largo
de una secuencia de ADN constituyendo un gen. La síntesis de La síntesis de proteí-
proteínas tiene lugar en fases. Tres son comunes a otros proce- nas tiene lugar en
tres fases: iniciación,
sos de síntesis de cadenas complejas: Iniciación, elongación y elongación y finaliza-
finalización. En ésta han de considerarse, además, otras fases ción.
adicionales: una previa de carácter preparatorio, con la activa-
ción de aminoácidos, y otra, posterior a la finalización, que
consiste en la maduración y plegamiento del polipéptido for-
mado. En el proceso participan más de un centenar de molécu-
las distintas, lo que pone de manifiesto su complejidad. Un gru-
po de ellas se estructuran formando los ribosomas, verdaderas
maquinarias de montaje en la síntesis de proteínas en las que

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322 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

los diferentes tipos de ARNr desempeñan un papel activo junto

a proteínas.

RIBOSOMAS

Los ribosomas son Son orgánulos celulares desprovistos de membrana, consti-

orgánulos celulares tuidos en su mayor parte por diferentes tipos de ARN ribosómi-
desprovistos de mem-
brana, constituidos co (ARNr) y proteínas que actúan, en realidad, como un siste-
por diferentes tipos ma multienzimático que dirige el proceso de síntesis de proteí-
de ARN ribosómico nas. En las células procarióticas tiene un coeficiente de
(ARNr) y proteínas
que dirigen el proceso sedimentación de 70S y está formado por dos subunidades,
de síntesis proteica. una grande y otra pequeña, de 30S y 50S, respectivamente
(Fig. 24.1). La subunidad pequeña está consituida por un ARNr
16S y 21 proteínas que se identifican de la S-1 a S-21. La subu-
nidad grande la forman dos tipos de ARNr, 5S y 23S, y 34 pro-
teínas que se conocen como L-1 a L-34. En cada una de ellas
se localizan puntos críticos donde tienen lugar los diferentes pa-
sos de la síntesis de proteínas. En la porción pequeña, se locali-
za el punto de unión del ARNm, próximo al extremo 3c de la
cadena de ARNr 16S. En esta misma subunidad, en una hendi-

Figura 24.1.– Estructura y composición de los ribosomas.

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 323

dura se sitúa el punto de unión de los ARNt. La subunidad 50S

muestra tres protuberancias. Entre dos de ellas se localiza la ac-
tividad peptidiltransferasa, que se encarga de la formación del
enlace peptídico entre los aminoácidos, y en la tercera, de as-
pecto más estilizado, se sitúa el centro GTPasa, que se encarga
de dirigir los desplazamientos de ARNm y de transferentes. Am-
bas subunidades tienen, por tanto, forma irregular, de modo
que, cuando se acoplan, dejan entre ellas una hendidura en la
que se inserta el ARNm durante la traducción, el cual es leído
en dirección 5c-3c. En el ribosoma se delimitan dos regiones en
las que participan ambas subunidades, el lugar aminoacilo o lo-
cus A, donde se produce la incorporación de los diferentes ami-
noacil-ARNt durante la síntesis de la cadena polipeptídica, y el
peptidilo o locus P, en el que se encuentra el ARNt inmediato
anterior unido a la cadena polipetídica en formación, a la espe-
ra de la incorporación de un nuevo transferente.
En eucariotas, los ribosomas son mayores, con un coefi-
ciente de sedimentación 80S, exceptuando los de las mitocon-
drias y cloroplastos que mantienen características similares a
los de procariotas. Poseen también dos subunidades, la menor
de 40S contiene ARNr 18S, y la mayor, 60S, con ARNr 5S,
5,8S y 28S, y en ellos también se delimitan regiones A y P, con
funciones específicas durante la síntesis de proteínas.

ACTIVACIÓN DE AMINOÁCIDOS

Es una fase preparatoria que tiene un objetivo doble, por La activación de ami-
una parte, capacitar a los distintos aminoácidos para que pue- noácidos permite su
incorporación a la ca-
dan ser incorporados a la cadena naciente que se va a sinteti- dena peptídica na-
zar, mediante su unión a un transportador que es el ARNt; y, ciente gracias a la
por otra, establecer un sistema de correspondencias mediado unión específica a
sus ARNt a través de
por el por el propio ARNt, al que se unen de forma específica, los cuales puede ser
a través del cual puede ser interpretado el código genético. interpretado el códi-
Además de los 20 aminoácidos y otros tantos, o más, ARNt, go genético.
participan en esta fase enzimas aminoacil-ARNt sintetasas,
cada una de ellas es específica de la unión de un aminoácido a
su ARNt correspondiente, como establecieron Paul Zamecnik y
Mahlon Hoagland en 1957. Son enzimas dependientes de ATP
y Mg2 que catalizan la reacción:

aminoácido  ARNt  ATP o aminoacil-ARNt 

 AMP  PPi

En la que el pirofosfato liberado es hidrolizado a fosfato

inorgánico, lo que hace que el conjunto del proceso tenga un

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324 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

balance energético favorable. Por lo general existe una sola

Aa-ARNt sintetasa para cada aminoácido y, cuando existen
varios ARNt para un mismo aminoácido, es una Aa-ARNt sin-
tetasa común la que los une. La reacción tiene lugar en dos
pasos, primero se forma un aminoacil-AMP derivado por reac-
ción, en el centro activo, entre el grupo D-carboxilo del ami-
noácido y el resto fosfato en 5c del AMP con liberación de pi-
rofosfato, procedente del ATP. En el segundo paso, se transfie-
re el resto aminoacilo desde el aminoacil-AMP a la adenina
que constituye el extremo 3c del ARNt correspondiente. Pue-
den distinguirse dos clases de enzimas, según el curso de esta
segunda reacción: en las de clase I, la unión se hace en el hi-
droxilo 2c-OH del nucleótido 3c terminal del ARNt, y posterior-
mente es trasladado al 3c por transesterificación. En las de cla-
se II, la esterificación se produce directamente sobre el 3c-OH
del ARNt.
Cada aminoacil-ARNt sintetasa resulta doblemente especí-
fica. Por un lado, lo es de uno de los 20 aminoácidos y, por
otro, de un tipo concreto de ARNt. Este hecho es de vital im-
portancia porque permite establecer una línea de correspon-
dencia unívoca entre un aminoácido determinado y una se-
cuencia anticodón, característica del ARNt al que se une; y es
en base a esta relación como cada uno de los codones del
ARNm, dirige la inserción de un aminoácido específico, a
través de la secuencia anticodón del ARNt, a la cual se aco-
plan. El reconocimiento del ARNt por la aminoacil-ARN sinte-
tasa específica, depende de nucleótidos situados en posicio-
nes críticas (Fig. 24.2), que difieren de un ARNt a otro, loca-
lizándose preferentemente en los brazos anticodón y del
aminoácido; y se ha demostrado que la alteración de tales
nucleótidos modifica la capacidad de reconocimiento específi-
co por parte de la enzima. Otro factor que también influye en
el reconocimiento es la configuración adoptada por el ARNt
y, en algunos casos, la enzima reconoce la propia secuencia
anticodón del transferente. También el tamaño del aminoáci-
do y sus propiedades juegan un papel preponderante en la
Tanto el tamaño de unión con el ARNt adecuado. La fidelidad con la que tenga
los aminoácidos lugar el proceso de activación de aminoácidos es esencial
como sus propieda-
des, juegan un papel para el resultado final de la síntesis, puesto que a partir de
preponderante en la entonces no existe comprobación ulterior en la fase ribosómi-
unión con el ARNt ca. Muchas aminoacil-ARNt sintetasas disponen de un segun-
adecuado.
do centro específico para corrección de pruebas, que hidroli-
za la unión de aquellos aminoácidos que no sean correctos,
sin embargo otras obtienen niveles de precisión elevados con
la propia capacidad de discriminación que dispone el centro
activo de la enzima.

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 325

Cada aminoacil ARNt

sintetasa es doble-
mente específica,
tanto de aminoácido
como de ARNt.

Figura 24.2.– Puntos críticos en el reconocimiento del ARNt(Ala) de levadura.

(DHU: dihidrouridina; I: inosina; mI: metilinosina; mG: metilguanosina;
<: pseudourinina; T: ribotimidina.

INICIACIÓN Y CICLO DE ELONGACIÓN

Iniciación. En esta fase tienen lugar diferentes aconteci- La fase de iniciación

mientos que comienzan con la unión del ARNm a la unidad comienza con la unión
del ARNm a la uni-
pequeña del ribosoma, en la que intervienen factores de inicia- dad pequeña del ribo-
ción, y posterior incorporación de un ARNt iniciador que, en soma y posterior in-
procariotas, codifica la formilmetionina (f-MET) y, en eucario- corporación de un
ARNt iniciador.
tas, la metionina (MET), pero en ambos casos se trata de un
transferente distinto del que introduce el aminoácido metionina
en lugares intermedios durante el proceso de elongación de la
cadena polipetídica. Finalmente, se incorpora al conjunto la A continuación se in-
unidad grande del ribosoma, quedando todo preparado para el corpora al conjunto
la unidad grande del
ciclo de elongación de la cadena. ribosoma, quedando
En procariotas, la metionil-ARNt-sintetasa incorpora prime- todo dispuesto para
ro el aminoácido y, posteriormente, es introducido un radical el ciclo de elongación
de la cadena.
formilo en el grupo D-amino de la metionina, por acción de
una transformilasa, dando lugar al definitivo N-formilmetionil-
ARNt. En los eucariotas, aunque el aminoácido no está formi-
lado, el ARNt que actúa de iniciador es distinto al que incorpo-

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326 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

ra la metionina a lo largo de la síntesis. Todos los transferentes

que se unen a la metionina, sean iniciadores o no, disponen de
un mismo anticodón (UAC) y, por tanto, su incorporación está
dirigida por un mismo codón del ARNm que es el AUG.
El proceso de iniciación es bien conocido en las bacterias.
La formación del complejo de iniciación comienza con la incor-
poración a la subunidad 30S de un factor conocido como IF-3
(factor de iniciación 3), el cual impide un ensamblaje temprano
de las unidades del ribosoma. Seguidamente se une el ARNm,
de forma que el triplete iniciador 5c-AUG queda situado en un
lugar específico. Esto ocurre así gracias a la existencia, en el
ARNm, de secuencias iniciadoras, próximas a AUG, conocidas
como secuencias de Shine-Dalgarno (Fig. 24.3), las cuales se
aparean con regiones específicas de ARN ribosómico 16S, for-
zando así una localización concreta del triplete. Son estas se-
cuencias las que permiten, además, distinguir entre el triplete
iniciador y el que codifica la inserción de metionina en posicio-
nes internas del polipéptido. Como se ha indicado en la sec-
ción anterior, en los ribosomas se consideran los lugares ami-
noacilo (A) y peptidilo (P). Durante el proceso de síntesis de
proteínas, los diferentes aminoacil-ARNt que entran, ocupan,
en primer lugar, el locus aminoacilo, sin embargo, y debido a la
posición en la que se dispone AUG, en el ribosoma, durante la
iniciación, el N-formilmetionil ARNt se sitúa directamente en el
lugar peptidilo. El siguiente paso es la incorporación del factor
IF-2 unido a GTP y la fijación del f-MET-ARNt a la subunidad
30S que se une al codón de inicio AUG. El paso final de la ini-
ciación consiste en la incorporación de la subunidad 50S del ri-
bosoma que coincide con la hidrólisis del GTP y su liberación
como GDP  Pi, y la separación de los factores IF-2 e IF-3 dan-
do lugar al denominado complejo de inicio.

Figura 24.3.– Secuencias de Shine-Dalgarno próximas a AUG en el ARNm que codifica

la proteína A del fago R17.

En las células eucarióticas se conocen hasta nueve factores

de iniciación distintos. Uno de ellos, la proteína fijadora del
casquete de ARNm (resíduo de 7-metil-guanosina en el extre-

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 327

mo 5c del ARNm), permite la fijación del ARNm a la subunidad Se conocen hasta nue-
40S. A diferencia de procariotas, el ARNm eucariótico carece ve factores de inicia-
ción distintos en las
de secuencia identificadora, por lo que el triplete AUG inicia- células eucarióticas.
dor se localiza posteriormente mediante un barrido del mensa-
jero, en el que participan factores eIF4-A, eIF4-B y eIF4-F, y se
procede a la unión del Met-ARNt, facilitada por el factor eIF2.
La fosforilación del eIF2, a cargo de una proteína kinasa, impi-
de su regeneración, con lo que resulta inactivado, constituyen-
do así un mecanismo de regulación de la síntesis de proteínas
en eucariotas. En la incorporación de la subunidad grande
60S, que completa la estructura del complejo de iniciación,
participa el factor eIF5, quien promueve la eliminación de la
subunidad 40S, de factores previamente utilizados.

Elongación. Tras las fases de activación de aminoácidos e El ciclo de elonga-

iniciación, la inserción sistemática de aminoácidos para cons- ción consiste en la
inserción sistemática
truir un péptido, según las indicaciones codificadas por el de aminoácidos se-
ARNm, tiene lugar a través del ciclo de elongación. El proceso gún la información
es bien conocido en bacterias. Los requisitos para su puesta en codificada por el
ARNm.
funcionamiento son:
a) La presencia de un complejo de iniciación con las carac-
terísticas explicadas anteriormente.
b) Factores proteicos de elongación consistentes en tres
proteínas designadas como EF-G, EF-Tu y EF-Ts.
c) El aminoacil-ARNt que corresponda al siguiente codón
del ARNm, inmediato al AUG en dirección 3c, y
d) GTP.
La elongación se desarrolla mediante tres pasos que se repi- El proceso de elonga-
ten de forma cíclica (Fig. 24.4). En el primero, el aminoacil- ción continúa hasta
que se incorpora un
ARNt se une al factor EF-Tu que, previamente, ha incorporado triplete de finaliza-
GTP. A continuación, todo el conjunto se incorpora al lugar A ción.
del complejo de iniciación activo. En el segundo paso, se pro-
duce la transferencia del resto aminoacilo (en este caso formil-
metionina) desde el ARNt que se encuentra en el lugar P, al que
ocupa el lugar A, estableciéndose un enlace peptídico entre
ambos aminoácidos. El grupo D-amino del aminoácido que
ocupa el lugar A, ejerce una acción nucleofílica sobre el enlace
éster que une el resto aminoacilo con el ARNt del locus P, des-
plazándolo de éste. El resultado es que, en el lugar A, el ARNt
que lo ocupa muestra en su extremo 3c los dos aminoácidos,
en el orden en el que entraron, en tanto que, en el lugar P, el
primer ARNt que se fijó aparece desacilado. La actividad pepti-
dil transferasa que cataliza la formación del enlace peptídico
corresponde al ARN 23S y no a una proteína, como puso de
manifiesto H. Noller en 1992.

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328 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

Figura 24.4.– Ciclo de elongación. (A) Complejo de iniciación. (B) Incorporación del aminoacil-ARNt si-
guiente, con intervención del factor EF-Tu. (C) Unión peptídica catalizada por la peptidiltransferasa. (D) Des-
plazamiento del ribosoma, con posterior expulsión del ARNt desacilado.

El tercer paso corresponde a la translocación del ribosoma

que se desplaza en dirección 3c hasta que un nuevo codón se
sitúa en el locus A, mientras que el ARNt con los dos aminoáci-
dos (dipeptidil-ARNt) ha pasado a ocupar el locus P y el ARNt
desacilado es liberado. Este proceso requiere la participación
del factor EF-G o translocasa y GTP.
Ahora se está en situación de repetir el mismo esquema,
esto es, incorporación de un nuevo transferente que sea com-
plementario de la secuencia codón, acción peptidil transferasa
que traslada el dipéptido del lugar P al lugar A, mediante enla-
ce peptídico, lo que da lugar a un tripéptidil-ARNt y, posterior-
mente, nueva translocación del ribosoma. En cada uno de es-
tos pasos intervienen los factores indicados y GTP como apor-

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 329

te de energía. Así, el ciclo se va repitiendo en tanto que el ri-

bosoma se desplaza en dirección 3c, incorporando un nuevo
aminoácido cada vez, con lo que la cadena polipeptídica se
alarga desde su extremo amino hacia el carboxilo terminal. El
mismo ARNm puede ser leído por varios ribosomas a la vez
que constituyen un polirribosoma, lo que aumenta la eficacia
del proceso.
En eucariotas, el ciclo de elongación sigue pasos simila-
res, con factores denominados eEF-1D, eEF-1EJ y eEF-2, cu-
yas acciones se corresponden con los de procariotas EF-Tu,
EF-Ts y EF-G.
El proceso de elongación continúa hasta que se incorpora
un triplete que tiene como significado la finalización de la sínte-
sis. En procariotas participan tres factores de liberación (RF)
que intervienen en la rotura del enlace que une la cadena poli-
peptídica al ARNt, en la liberación como polipéptido libre y en
la separación de las subunidades del ribosoma que, de esta for-
ma, queda inativo. EL factor RF-1 reconoce los codones termi-
nadores UAG y UAA, en tanto que RF-2 reconoce a UGA y
UAA En eucariotas un solo factor de liberación eRF reconoce
los tres codones de finalización.
A partir de ahora, la cadena polipeptídica entrará en una Durante la fase de
fase de maduración en la que es sometida a plegamiento y mo- maduración las pro-
teínas son sometidas
dificaciones que incluyen proteolísis en puntos específicos, mo- a plegamiento y mo-
dificación de cadenas laterales de determinados aminoácidos, dificaciones que in-
formación de enlaces covalentes entre puntos determinados, cluyen proteolísis en
puntos específicos de
generalmente puentes disulfuros entre restos de cisteína, e in- la cadena.
corporación de grupos prostéticos, entre las más relevantes.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
DE PROTEÍNAS

La posibilidad de interferir de forma específica e irreversible A través de sustan-

sobre la mayor parte de los procesos que constituyen la síntesis cias inhibidoras se
puede interferir de
de proteínas, a través de sustancias inhibidoras, es un fenóme- forma específica e
no ampliamente utilizado en la naturaleza como estrategia irreversible a lo largo
competitiva entre los distintos seres vivos, especialmente micro- del proceso de la sín-
tesis de proteínas.
organismos. Antibióticos y toxinas integran la mayor parte del
arsenal de este tipo de sustancias. Los aminoglucósidos (estrep-
tomicina, neomicina, tobramicina, etc.) actúan inhibiendo la
síntesis bacteriana de proteínas en etapas iniciales de activa-
ción y en la formación del complejo iniciador. La estreptomici-
na impide la translocación del ribosoma a lo largo del ARNm lo
que bloquea la traducción e impide la incorporación de nuevos
ribosomas. Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S de ri-

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330 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

bosomas bacterianos impidiendo la incorporación del aminoa-

cil-ARNt al locus A y, además, ejercen un efecto quelante sobre
el Mg2, dificultando la unión de las dos subunidades ribosómi-
cas. Los fenicoles (cloranfenicol) bloquean la transferencia de
la cadena peptidílica del locus P al locus A, impidiendo la for-
mación del enlace peptídico, efecto que puede aparecer tam-
bién en algunas células eucarióticas, lo que explica la toxicidad
de estos fármacos.
Los antibióticos y las Otro grupo de inhibidores con especial repercusión en el
tóxinas bacterianas, hombre son las toxinas. La toxina diftérica, procedente del
integran la mayor
parte del arsenal de Corynebacterium diphteriae, actúa sobre el factor de elonga-
sustancias inhibido- ción eucariótico eEF-2, responsable de la translocación del ri-
ras. bosoma. La toxina produce una ADP-ribosilación en un resto
modificado de la histidina, denominado diftamida. La transfor-
mación de la diftamida bloquea la capacidad de eEF-2 para
promover el desplazamiento del ribosoma sobre el ARNm.
También la ricina, procedente del ricino, tiene una acción inhi-
bidora sobre los ribosomas eucarióticos.

EL CÓDIGO GENÉTICO

Desde la identificación de los ácidos nucléicos como sopor-

te de la información genética, se hacía evidente que el orden
en el que aparecía la secuencia de nucleótidos codificaba la
inserción de aminoácidos en la síntesis de una cadena poli-
peptídica. Puesto que son 20 los aminoácidos a codificar, la
mínima unidad de codificación habría de construirse al menos
con secuencias de tres nucleótidos, ya que de ello resultarían
combinaciones suficientes para este propósito (43 64). En los
años sesenta, los trabajos realizados por Nirenberg, Mathaei y
Leder y finalmente las observaciones de Khorana contribuye-
ron decisivamente a la identificación de los tripletes de nucleó-
tidos que codificaban todos los aminoácidos, estableciendo
una especie de diccionario que se conoce como código genéti-
co (Tabla 24.1).
De los 64 tripletes de De las 64 combinaciones, 61 codifican la inserción de ami-
nucleótidos identifi- noácidos y tres, UAA, UAG y UGA, se denominan codones sin
cados, 61 codifican
aminoácidos y tres, sentido, cuyo papel es indicar el punto de finalización del pro-
UAA, UAG y UGA, ceso, provocando la liberación de la cadena polipeptídica, jun-
son tripletes de finali- to con los correspondientes factores de liberación.
zación, provocando
la liberación de la ca- Una de las características más notorias del código genético
dena peptídica sinte- es el hecho de que un mismo aminoácido venga codificado por
tizada. varios codones, por lo que se dice que el código está degenera-
do, sin embargo, ello no quiere decir que sea ambiguo, puesto
que un mismo triplete sólo puede especificar un aminoácido

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 331

Tabla 24.1.– Código genético. En negrita se muestran resaltados

los tripletes de terminación y el de iniciación.

U C A G
UUU Fen UUC Ser UAU Tirl UGU Cis U
UUC Fen UUC Ser UAC Tir UGC Cis C
U
UUA Leu UCA Ser UAA Final UGA Final A
UUG Leu UCG Ser UAG Final UGG Trp A
CUU Leu CCU Pro CAU His CGU Arg U
CUC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg C La secuencia de nu-
C cleótidos codifica la
CUA Leu CCA Pro CAA Gln CGA Arg A
CUG Leu CCG Pro CAG Gln CGG Arg A secuencia de aminoá-
cidos en la síntesis
AUU Ile ACU Tre AAU Asp AGU Ser U peptídica.
AUC Ile ACC Tre AAC Asp AGC Ser C
A
AUA Ile ACA Tre AAA Lis AGA Arg A
AUG Met ACG Tre AAG Lis AGG Arg G
GUU Val GCU Ala GAU Asp GGU Gli U
G GUC Val GCC Ala GAC Asp GGC Gli C
GUA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gli A

concreto. El orden en que se lee un codón es 5c-3c, como co-

rresponde a la dirección de avance del ribosoma, y el triplete
anticodón del ARNt se inserta en dirección 3c-5c, es decir, que
la primera base del codón se aparea con la tercera del anti-
codón. De los tres nucleótidos del transferente, el primero de
ellos puede formar combinaciones al margen del patrón de
Watson y Crick, mediante puentes de hidrógeno más débiles
que las uniones A-U y G-C. Este hecho sustenta la hipótesis del
balanceo, que afecta a la unión de los ARNt al mensajero, y
que justifica la existencia de más de un codón para la mayoría
de los aminoácidos. Según esto, los dos primeros nucleótidos
del codón establecen uniones estrictas, según el modelo habi-
tual, con el tercero y segundo del anticodón, respectivamente,
siendo responsables de la especificidad definitiva de la secuen-
cia, en tanto que la tercera base del triplete codón puede unir-
se, de manera menos específica, con el primero del anticodón,
lo que hace que un mismo aminoácido pueda ser codificado
por secuencias que se diferencien en el tercero de los nucléoti-
dos, dentro de unos límites. Así, arginina o leucina disponen de
hasta seis secuencias codificadoras, mientras que triptófano o
metionina sólo de una. La hipótesis del balanceo puede esque-
matizarse según cuatro relaciones establecidas por Crick:
1. Las dos primeras bases de un codón establecen uniones
estrictas con el anticodón, según el modelo de aparea-
miento de Watson y Crick.
2. La primera base de un anticodón, que se aparea con la
tercera del codón, determina el número de codones que
pueden ser compatibles. Así, cuando se trata de C o A,

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332 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

la fijación resulta específica y corresponde a un solo

codón; por el contrario, cuando se trata de U o G, el
mismo ARNt puede leer dos codones; y, si se trata del
nucleótido modificado inosinato, el ARNt puede fijarse
hasta con tres codones diferentes.
3. Cuando un aminoácido viene especificado por diferen-
tes codones, los que difieren en las dos primeras bases
requieren ARNt distintos.
4. Para la traducción de los 61 codones son necesarios 32
ARNt.
Como regla general, el ARNm es leído desde el triplete ini-
ciador AUG, hacia el extremo 3c, siguiendo la secuencia de co-
dones, en un único marco de lectura, es decir, considerando la
primera base contigua al AUG como inicio del triplete y así su-
cesivamente (Fig. 24.5), hasta llegar a un triplete terminador.
Se ha observado en virus la utilización de diferentes marcos de
lectura, como consecuencia de la existencia de genes solapa-
dos, es decir, genes que constituyen fragmentos de otro gen.
Otra posibilidad de modificación del marco de lectura de un
ARNm es la edición postranscripcional, como sucede en el caso
de la síntesis de la apolipoproteína B de la LDL (lipoproteína
de baja densidad), en el hombre, que permite la síntesis de las
formas hepática e intestinal de la misma, a partir de un único
ARNm, por acción de una enzima citosina desaminasa intesti-
nal, que provoca la transformación de un codón específico
CAA en el triplete de finalización UAA, resultando así la forma
corta intestinal de la proteína.

Figura 24.5.– Ejemplo de utilización de diferentes marcos de lectura en el gen D, del ADN del virus IX174,
que contiene el gen E. En la secuencia superior, la lectura a partir del triplete iniciador AUG en el ARNm
transcrito da lugar a una proteína, en tanto que una modificación en el marco de lectura que afecta al codón
UAU (tyr), es leído como AUG (Met), lo que inicia una segunda proteína.

El código genético es
universal, siendo de
aplicación a la totali-
dad de los seres vi-
vos.
El código genético tiene una vigencia universal, siendo apli-
cable a la totalidad de los seres vivos, con algunas excepciones
encontradas en mitocondrias, cloroplastos y algunos eucariotas
unicelulares.

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 333

RESUMEN

La traducción constituye el último paso que materializa

la información contenida en el ADN. Unas moléculas del
tipo ARN transferente actúan como adaptadores dirigien-
do la inserción de aminoácidos de forma específica, de tal
manera que se establece una correspondencia entre la se-
cuencia de nucleótidos y la cadena de aminoácidos sinteti-
zada. Un grupo de tres nucleótidos consecutivos, en el
ARNm, constituye una orden genética elemental que diri-
ge la inserción de un aminoácido determinado y es cono-
cido como codón. Los ribosomas son orgánulos celulares
desprovistos de membrana, constituidos en su mayor par-
te por diferentes tipos de ARN ribosómico (ARNr) y proteí-
nas que actúan como un sistema multienzimático que diri-
ge el proceso de síntesis de proteínas. La síntesis de proteí-
nas se produce en fases: Activación de aminoácidos:
con un objetivo doble, capacitar a los distintos aminoáci-
dos para que puedan ser incorporados a la cadena nacien-
te y establecer un sistema de correspondencias que inter-
prete el código genético. Iniciación: que comienza con la
unión del ARNm a la unidad pequeña del ribosoma, en la
que intervienen factores de iniciación, y posterior incorpo-
ración de un ARNt iniciador. Finalmente, se incorpora al
conjunto la unidad grande del ribosoma, quedando todo
preparado para la siguiente fase. Elongación: donde tie-
ne lugar la inserción sistemática de aminoácidos para
construir un péptido, según las indicaciones codificadas
por el ARNm. Finalización: el proceso de elongación
continúa hasta que se incorpora un triplete que tiene
como significado la finalización de la síntesis. Madura-
ción: en la que los polipéptidos sintetizados son someti-
dos a plegamiento y modificaciones que incluyen proteoli-
sis, modificación de cadenas laterales, formación de enla-
ces covalentes, generalmente puentes disulfuros e
incorporación de grupos prostéticos. Inhibidores de la
síntesis de proteínas: los aminoglucósidos (estreptomi-
cina, neomicina, tobramicina, etc.) inhiben la síntesis bac-
teriana en etapas iniciales de activación y en la formación
del complejo iniciador. La estreptomicina impide la trans-
locación del ribosoma a lo largo del ARNm. Las tetracicli-
nas impiden la incorporación del aminoacil-ARNt al locus
A y, además, ejercen un efecto quelante sobre el Mg2, difi-
cultando la unión de las dos subunidades ribosómicas. Los

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334 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA

fenicoles (cloranfenicol) bloquean la transferencia de la ca-

dena peptidílica del locus P al locus A. La toxina diftérica
actúa sobre el factor de elongación eucariótico eEF-2, res-
ponsable de la translocación del ribosoma. La ricina, pro-
cedente del ricino, tiene una acción inhibidora sobre los ri-
bosomas eucarióticos. El código genético: se han identi-
ficado los tripletes de nucleótidos que codifican todos los
aminoácidos, lo que se conoce como código genético. De
las 64 combinaciones, 61 codifican la inserción de ami-
noácidos y tres indican finalización del proceso. Se dice
que el código está degenerado por el hecho de que un
mismo aminoácido puede estar codificado por varios co-
dones, pero no es ambiguo, puesto que un mismo triplete
sólo puede especificar un aminoácido concreto. El código
genético tiene una vigencia universal, con algunas excep-
ciones encontradas en mitocondrias, cloroplastos y algu-
nos eucariotas unicelulares.

APLICACIONES CLÍNICAS

Por lo general, el marco de lectura de un ARNm es único y

comienza con la primera base del triplete contiguo al AUG ini-
ciador. No obstante, en determinadas ocasiones, las modifica-
ciones en el patrón de lectura permiten la obtención de formas
variadas del polipéptido, conservando su funcionalidad o bien
adquiriendo otra (véase el apartado Código Genético). Sin
embargo, otras variaciones en el marco de lectura del ARNm
conducen a alteraciones patológicas como las que tienen lugar
en relación con la síntesis de hemoglobina, como consecuen-
cia de alteración en los codones terminadores. Las talasemias
constituyen un conjunto de síndromes que afectan a la estruc-
tura y tamaño de las cadenas D y E que integran la hemoglo-
bina. La talasemia D se produce por mutación en el codón ter-
minador UAA, en posición 142, lo que provoca cadenas de
globina D más largas de lo normal, por lo general de 172 ami-
noácidos, en lugar de 141. En la talasemia E0 no se sintetiza la
globina E debido a una mutación en el codón 17 del gen, que
transforma AAG (lisina) en el terminador UAG. Los péptidos
obtenidos no tienen capacidad para constituirse como cade-
nas E funcionales y, en consecuencia, la globina D se acumula
precipitando y alterando la membrana celular, provocando un
síndrome hemolítico. Otras mutaciones que alteran el marco
de lectura normal del ARNm que codifica cadenas de globina

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SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 335

conducen, por el contrario, a situaciones de policitemia, como

en el síndrome de McKees Rocks. En este caso, la mutación
afecta al codón en posición 145 de la globina E, que codifica
tirosina, de UAU o UAC a los finalizadores UAA o UAG, lo
que provoca un ligero acortamiento desde 146, que son los
residuos normales, a 144. El resultado es una cadena funcio-
nal, pero con una apetencia muy elevada por el oxígeno, lo
que es compensado con un aumento de la eritropoyesis que
lleva a la situación de policitemia.

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