AGUA DE USO FARMACÉUTICO

EL AGUA ES TANTO UN
INSUMO COMO UNA
MATERIA PRIMA Y SU
CALIDAD AFECTA LA CALIDAD
DEL PRODUCTO FINAL

Dra Rosaura Caron Estrada

 AGUA DE USO
FARMACÉUTICO
• SE ESTIMA QUE EL AGUA CONSUMIDA
EN USOS INDUSTRIALES EN LOS PAÍSES
LATINOAMERICANOS EN 2015 FUE DE
UNOS 460.000 MILLONES DE LITROS AL
DÍA Y SE CALCULA QUE PARA EL 2035
PODRÍA TRIPLICARSE DICHO CONSUMO.
• EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA, EL
AGUA ES UNA MATERIA CRÍTICA EN LA
FABRICACIÓN DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS Y COSMÉTICOS,
CONSTITUYENDO ENTRE EL 60 Y EL 80%
DEL TOTAL DEL AGUA CONSUMIDA EN
LA INDUSTRIA.
ORIGEN URBANO

ORIGEN INDUSTRIAL
 • EN TODO CASO, LA ÚLTIMA LIMPIEZA O
ENJUAGUE DE EQUIPOS DEBE
REALIZARSE CON AGUA DE LA MISMA
CALIDAD QUE LA EMPLEADA EN LA
PREPARACIÓN.
• EL ESTANCAMIENTO DEL AGUA EN
CUALQUIER SISTEMA DE PURIFICACIÓN
PROPICIA LA CONTAMINACIÓN
MICROBIOLÓGICA DEL AGUA Y LA
FORMACIÓN DE “BIOFILMS”

La importancia del agua en la industria farmacéutica es vital, y de su

seguridad depende en gran medida la calidad del producto final
• La propia naturaleza de los productos farmacéuticos respalda los controles a los
que están sujetas estas industrias, siendo uno de los más importantes los controles de
purificación de las aguas para uso farmacéutico.
• En función del uso que la industria farmacéutica vaya a hacer del agua, se
requerirán unas especificaciones químicas y/o microbiológicas determinadas.
• Tipos de aguas para uso farmacéutico:
• AGUA PURIFICADA: SE OBTIENE A PARTIR DE AGUA POTABLE,
MEDIANTE ÓSMOSIS INVERSA EN DOS ETAPAS COMBINADA CON OTRAS
TÉCNICAS ADECUADAS (ULTRAFILTRACIÓN Y DESIONIZACIÓN).
• EL AGUA PURIFICADA ES EMPLEADA PARA LA PREPARACIÓN DE PRODUCTOS QUE
PRECISAN AGUA DE ALTA CALIDAD BIOLÓGICA, PERO QUE NO REQUIERAN AGUA
PARA INYECTABLES.
• ES UN EXCIPIENTE EN LAS FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS Y EN LA PREPARACIÓN
DE LA MAYORÍA DE LAS FORMAS SÓLIDAS.
• COMO BASE PARA LA OBTENCIÓN DE OTROS TIPOS DE AGUA DE MAYOR CALIDAD,
COMO EL AGUA PARA INYECTABLES.

• AGUA PARA INYECTABLES: SE OBTIENE POR DESTILACIÓN U ÓSMOSIS

INVERSA DEL AGUA PURIFICADA.
• SE EMPLEA COMO EXCIPIENTE DE LOS PREPARADOS ESTÉRILES DESTINADOS A
ADMINISTRACIÓN POR VÍA PARENTERAL, EN EL LAVADO DE EQUIPOS DE UTILIZACIÓN
PARA PREPARADOS ESTÉRILES Y EN LA PREPARACIÓN DE ALGUNOS PRODUCTOS
QUÍMICOS.

• AGUA ALTAMENTE PURIFICADA: OBTENIDA POR MEDIO DE DOBLE ÓSMOSIS

INVERSA (+DESIONIZACIÓN/ULTRAFILTRACIÓN) A PARTIR DEL AGUA PURIFICADA.
• SE USA COMO INGREDIENTE EN LAS PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE
REQUIEREN AGUA CON ALTA CALIDAD BIOLÓGICA; EXCEPTO QUE REQUIERAN
CALIDAD DE AGUA PARA INYECTABLES.
AGUA DE USO FARMACÉUTICO:
APLICACIONES
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
DE AGUA DE USO FARMACÉUTICO
PRODUCCIÓN (PRETRATAMIENTO Y PURIFICACIÓN)
PURIFICACIÓN
PURIFICACIÓN
PURIFICACIÓN
ALMACENAMIENTO
Y DISTRIBUCIÓN • SISTEMA CERRADO CON RECIRCULACIÓN CONTINUA
POR ENCIMA DE LOS 80°C O POR DEBAJO DE LOS 4°C
• EL MATERIAL DEBE SER ACERO INOXIDABLE PULIDO O
POLIPROPILENO PARA EVITAR FORMACIÓN DE BIOFILM
• EVITAR ZONAS MUERTAS QUE GENEREN
ESTANCAMIENTO
• DECLIVE HACIA LOS PUNTOS DE USO Y VÁLVULAS DE
NO RETORNO
• OTROS REQUERIMIENTOS(SOLDADURAS, TANQUES DE
ALMACENAMIENTO, MATERIALES, ETC)
Otros parámetros
 ENDOTOXINAS BACTERIANAS
• SON LOS PIRETÓGENOS MÁS FRECUENTES Y
SE ORIGINAN EN BACTERIAS GRAM
NEGATIVAS. ÉSTAS, ADEMÁS DE LA PARED
CELULAR (MUREÍNA O PEPTIDOGLICANO) QUE
CARACTERIZA A LAS BACTERIAS EN GENERAL Y
QUE CONTRIBUYE A SU RIGIDEZ MECÁNICA
POSEEN UNA CAPA ADICIONAL EXTERNA
COMPUESTA POR PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDOS Y
LIPOPOLISACÁRIDOS (LPS) DE ALTO PESO
MOLECULAR (PM). • SON MOLÉCULAS MUY ESTABLES, ALTAMENTE
RESISTENTES A EXTREMOS DE CALOR Y PH
• LAS EB SE LIBERAN CONTINUAMENTE EN EL CUANDO SE LAS COMPARA CON PROTEÍNAS
MEDIO EN QUE SE ENCUENTRAN LAS • TIENEN LA CAPACIDAD DE ADSORCIÓN A
BACTERIAS, EN PEQUEÑAS CANTIDADES SUPERFICIES Y DE MODIFICAR ESTADO DE
DURANTE SU DIVISIÓN Y EN MAYORÍA, AGREGACIÓN
DURANTE SU LISIS.
 ENDOTOXINAS BACTERIANAS
• LA INYECCIÓN DE LPS PURIFICADO O BACTERIAS GRAM NEGATIVAS MUERTAS
PRODUCE EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN Y EN HUMANOS UNA SECUENCIA
DE EVENTOS MEDIADOS POR LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE,
ESPECIALMENTE MONOCITOS Y MACRÓFAGOS, CON LIBERACIÓN DE
MEDIADORES TALES COMO INTERLEUQUINAS (IL1, IL 6) , FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL Y OTROS QUE SE MANIFIESTA CON FIEBRE, MODIFICACIÓN DEL
RECUENTO DE LA SERIE LEUCOCITARIA, ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO, DEL
METABOLISMO HEPÁTICO Y DEL MÚSCULO CON GLUCONEOGÉNESIS PUDIENDO
DESENCADENAR COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA, HIPOTENSIÓN,
SHOCK Y MUERTE.
• LA ESTRUCTURA ANFIFÍLICA DE LAS EB (POLISACÁRIDO
HIDROFÍLICO Y LÍPIDO A HIDROFÓBICO), DIFICULTA SU
REMOCIÓN DURANTE LA ELABORACIÓN FARMACÉUTICA O
PUEDE AFECTAR LA CAPACIDAD DE DETECCIÓN DURANTE LOS
CONTROLES POR ADSORBERSE CON FACILIDAD A DISTINTAS
SUPERFICIES COMO EL VIDRIO, PLÁSTICOS U OTRAS.
• LA IMPORTANCIA DE LAS EB RADICA EN SU NATURALEZA
UBICUA, SU MAYOR TOXICIDAD EN RELACIÓN A OTROS
PIRETÓGENOS, ESTABILIDAD FRENTE A CONDICIONES
EXTREMAS DE TRATAMIENTO, SU OCURRENCIA EN
SOLUCIONES DE USO PARENTERAL Y SU TAMAÑO
DEMASIADO PEQUEÑO PARA SER RETENIDAS POR FILTROS
ESTERILIZANTES CONVENCIONALES.
 ENDOTOXINAS BACTERIANAS
• LA ADICIÓN DE ENDOTOXINAS A UN LISADO DE AMEBOCITOS DEL LIMULUS
POLYPHEMUS PUEDE PRODUCIR GELIFICACIÓN, TURBIDEZ O COLORACIÓN. LOS
MÉTODOS CORRIENTEMENTE EMPLEADOS SON:
• TÉCNICA DE GEL EN TUBO BASADA EN LA FORMACIÓN DEL COÁGULO
GELATINOSO FUE LA PRIMERA TÉCNICA INCLUIDA EN FARMACOPEAS. LA VENTAJA
DE ESTE MÉTODO ES SU SIMPLICIDAD, YA QUE LA DECISIÓN DE APROBAR O
RECHAZAR EL PRODUCTO EXAMINADO SE BASA, EN LA FORMA DE ENSAYO
LÍMITE, EN LA AUSENCIA O PRESENCIA DE GELIFICACIÓN EN UNA DETERMINADA
CONCENTRACIÓN DE TRABAJO, VISIBLE A SIMPLE VISTA. LA OPCIÓN DE
EMPLEARLO EN “MODO SEMICUANTITATIVO” PERMITIRÁ ESTIMAR EN FORMA
APROXIMADA, SEGÚN DILUCIONES EMPLEADAS, LA CANTIDAD DE EB Y SU
CERCANÍA O LEJANÍA DE LA CONCENTRACIÓN ESTABLECIDA COMO LÍMITE
ACEPTABLE (LO CUAL, ENTRE OTRAS UTILIDADES, PUEDE SER RELEVANTE EN
INVESTIGACIONES DE TENDENCIAS Y CONTROLES DE PROCESOS).
• TÉCNICAS FOTOMÉTRICAS -DE PUNTO FINAL O CINÉTICAS-: SE BASAN EN
CAMBIOS DE DENSIDAD ÓPTICA POR COLORACIÓN O TURBIDEZ
(CROMOGÉNICOS O TURBIDIMÉTRICOS)

• BAJO BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM), SIN EMBARGO, SE JUSTIFICA

LA CONCLUSIÓN DE QUE LA AUSENCIA DE EB “POR DEBAJO DE VALORES LÍMITE”
IMPLICA AUSENCIA DE COMPONENTES PIRETOGÉNICOS.
• EL LÍMITE DE ENDOTOXINAS DEFINE LA MÁXIMA CONCENTRACIÓN PERMITIDA EN
EL ARTÍCULO ENSAYADO. ESE LÍMITE PUEDE OBTENERSE DE MONOGRAFÍAS
FARMACOPEICAS.
 CARBONO ORGÁNICO TOTAL (TOTAL ORGANIC
CARBON - TOC)
• LA MEDICIÓN DE TOC ES UN REQUERIMIENTO DE VARIAS FARMACOPEAS (USP, EP, ENTRE OTRAS) PARA EVALUAR UNO DE LOS ATRIBUTOS DE
CALIDAD DEL AGUA UTILIZADA EN LA ELABORACIÓN DE LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS. ESTA DETERMINACIÓN ES UNA MEDIDA INDIRECTA DE
LAS MOLÉCULAS ORGÁNICAS PRESENTES EL AGUA, EXPRESADA EN CARBONO.
• SE HA ESTABLECIDO QUE LOS ORÍGENES PROBABLES DE ESTAS MOLÉCULAS SEAN: DESDE LA FUENTE MISMA, LAS DIFERENTES ETAPAS DE
PURIFICACIÓN, LOS MATERIALES DEL SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN Y/O DE LOS “BIOFILMS” QUE PUEDEN CRECER EN EL SISTEMA.
• LA DETERMINACIÓN DEL TOC PUEDE HACERSE “EN LÍNEA” (CON EQUIPOS QUE MIDEN DIRECTAMENTE EL AGUA QUE ESTÁ CIRCULANDO POR EL
SISTEMA) O “FUERA DE LÍNEA” (TOMANDO LA MUESTRA Y REALIZANDO EL ANÁLISIS EN EL LABORATORIO).
• SI LA TOMA DE LAS MUESTRAS SE REALIZA ADECUADAMENTE (PREVINIENDO CUALQUIER CONTAMINACIÓN) EL MÉTODO FUERA DE LÍNEA PUEDE
SER MÁS PRECISO. DE CUALQUIER MANERA NO ES UN MÉTODO INSTANTÁNEO. POR OTRO LADO, LOS MÉTODOS “EN LÍNEA” TIENEN EL MÉRITO
DE BRINDAR INFORMACIÓN EN FORMA DE MONITOREO CONSTANTE, SIEMPRE Y CUANDO NO HAYA INTERFERENCIAS QUÍMICAS O ERRORES EN
LAS LECTURAS DE LOS INSTRUMENTOS QUE PONGAN EN PELIGRO LOS BENEFICIOS DE ESTE ANÁLISIS.
• EXISTEN VARIOS MÉTODOS PARA LA MEDICIÓN DE TOC, SIN EMBARGO, TODOS TIENEN DOS OBJETIVOS EN COMÚN: 1) OXIDAR EL CARBONO
ORGÁNICO A DIÓXIDO DE CARBONO, Y 2) MEDIR EL DIÓXIDO DE CARBONO GENERADO. ENTRE LOS MÉTODOS HABITUALES DE OXIDACIÓN SE
ENCUENTRAN LOS AGENTES QUÍMICOS (COMO EL PERSULFATO), LA COMBUSTIÓN (NORMALMENTE AYUDADA POR UN CATALIZADOR), LA
EXPOSICIÓN A RADIACIÓN IONIZANTE (COMO LA LUZ ULTRAVIOLETA), LA EXPOSICIÓN A CALOR O ALGUNA COMBINACIÓN DE ESTOS
MÉTODOS.
• CAPITULO III. LIBRO MICROBIOLOGÍA APLICADA (AGUA PARA USO FARMACEUTICO)
• CAPITULO IV. ENDOTOXINAS BACTERIANAS