Inmunologia Apuntes Resumen t13 PDF

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Inmunología - Apuntes - Resumen T13
Inmunología (Universidad de Córdoba España)
Su distribución está prohibida | Descargado por Rocío Sánchez Gil (ro.sg93@gmail.com)

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Tema 13: Activación de las Células T

Activación de los Linfocitos T
Vírgenes y Efectores:
La activación inicial de los linfocitos T

vírgenes se produce mayoritariamente
en los órganos linfáticos secundarios,
aquí pueden encontrarse con los
antígenos presentados por las células
dendríticas maduras.
El reconocimiento del antígeno y la

acción de los coestimuladores inducen
varias respuestas como la secreción de
citocinas por los linfocitos T; la
proliferación de los linfocitos
específicos frente al antígeno
(expansión clonal); y la diferenciación
de las células vírgenes en linfocitos
efectores y de memoria, adquiriendo las
funciones efectoras y la capacidad de
migrar a cualquier tejido.
Los linfocitos T efectores reconocen antígenos en los órganos linfáticos o en los tejidos periféricos
extralinfáticos, actúan en cualquier tejido, al activarse realizan las funciones responsables de la eliminación
de la fuente del antígeno y, en estados morbosos, de la inflamación y la lesión tisular.
Fases de la Respuesta de linfocitos T
1. Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y coestimulación.

2. Secreción de citocinas (IL-2), que reconocen ellos mismos en IL-2R (autoseñalización),
particularmente importante en los linfocitos T CD4+
3. Expansión clonal como resultado de la proliferación celular.
4. diferenciación de los linfocitos T en células efectoras o células de memoria.

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Reconocimiento del Antígeno (Primera Señal): Para que tenga lugar la activación de los linfocitos T
vírgenes, es estrictamente necesario que reconozcan el antígeno que les presenta una célula dendrítica
mediante el MHC. Por otro lado, las células T efectoras pueden responder a antígenos presentados por células
diferentes a las dendríticas, como por ejemplo los macrófagos a las CD4, o cualquiera en el caso de los CD8+.
La Coestimulación (Segunda Señal):
La activación completa de los linfocitos T CD8+ vírgenes y su diferenciación en LTCs funcionales puede precisar
la participación de los linfocitos CD4+ cooperadores, en otras palabras, los linfocitos T cooperadores pueden
proporcionar segundas señales a los linfocitos T CD8+ para propiciar su activación. La necesidad de linfocitos
cooperadores puede variar en función del tipo de exposición al antígeno.
En el marco de una fuerte respuesta inmunitaria innata a un microbio, si el microbio infecta directamente a las
CPAs o si la presentación cruzada de antígenos microbianos es deficiente, puede no ser necesaria la ayuda del
linfocito T CD4+. Estos pueden ser necesarios para las respuestas de linfocitos T CD8+ a las infecciones víricas
latentes, los trasplantes de órganos y los tumores, que tienden a desencadenar reacciones inmunitarias innatas
débiles.
La activación de linfocito T CD8+ puede producirse por diversos mecanismos.
A) No requiere al CD4+
B) CD4+ promueve el desarrollo de los LTCs CD8+ al secretar citocinas que actúan directamente sobre los linf
CD8+.
C) CD4+ activa las APC para que sean más eficaces en la estimulación de la diferenciación de los linfocitos T
CD8+

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Presentación Cruzada: Las células infectadas por virus, son ingeridas por las células dendríticas, y los antígenos
de los microbios se procesan y presentan asociados a moléculas de la clase MHC I a los linfocitos T CD8+. De
este modo, las células dendríticas son capaces de presentar antígenos vesiculares introducidos por endocitosis
por la vía de la clase I. La misma CPA que realiza la presentación cruzada puede mostrar antígenos asociados a
la clase II del MHC procedentes del microbio para su reconocimiento por los linfocitos T CD4+ cooperadores.
Este tipo de presentación solo ocurre cuando se trata de una infección masiva.
Función de los coestimuladores en la activación de los linfocitos T:
La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes precisan señales proporcionadas por moléculas
que están sobre las CPAs, denominadas coestimuladores, además de las señales inducidas por el antígeno.
La vía coestimuladora mejor caracterizada implica a la molécula de superficie de los linfocitos T CD28, que se
une a las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) que se expresan sobre las CPA activadas.
Las CPAs en reposo expresan pocos o ningún coestimulador, el reconocimiento del antígeno sin coestimulador
provoca que una falta de reacción por parte de los linfocitos que termina en su apoptosis, esto se conoce como
anergia.
Los microbios y las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas activan las CPAs para que
expresen coestimuladores, como las moléculas B7. Entonces las CPAs adquieren la capacidad de activar a los
linfocitos T vírgenes. Las CPAs activadas también producen citocinas como la IL-12, que estimula la
diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras.
 Las señales del CD28 cooperan con el reconocimiento del antígeno e iniciar la respuesta de los linfocitos
T vírgenes. La unión del CD28 a su ligando (CD28L) activa varias vías de transmisión de señales,
algunas de las cuales pueden amplificar señales procedentes del complejo TCR y otras independientes,
aunque paralelas.
 Se han identificado numerosos receptores homólogos al CD28 y sus ligandos homólogos a B7, y estas
proteínas aumentan o disminuyen las respuestas de los linfocitos T El receptor para coestimulador
diferente al CD28 se conoce como ICOS (coestimulador inducible) y su ligando ICOS-L (CD275) se
expresa en células dendríticas, linfocitos B y otras poblaciones celulares.
 El resultado de la activación del linfocito T está influido por un equilibrio entre la unión de los ligandos
a los receptores activados e inhibidos de la familia del CD28. Los receptores inhibidores de la familia
CD28 son el CTLA-4 y la PD-1, tienen efectos funcionales opuestos en la activación del linfocito T

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Función de CD40L en la activación del Linfocito T:
La interacción del CD40L de los linfocitos T con el CD40 de las CPA potencia la activación de los linfocitos T,
que comienzan a expresar CD40L entre otros.
Al unirse el CD40L de los linfocitos T, con el CD40 de las CPAs se desencadena un aumento en la expresión de
coestimuladores como el B7 y la producción de citocinas por parte de las CPAs
Este fenómeno a veces se denomina ‘’licencia’’ ya que los linfocitos T activados licencian a otras CPA para que
participen en una respuesta inmunitaria.

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Respuesta de los Linfocitos a los Estímulos del Antígeno y los Coestimuladores
Las vías de transmisión de señales de los linfocitos T activan de forma coordinada la transcripción de genes que
están silenciados en los linfocitos vírgenes y cuyos productos median las respuestas y las funciones de los
linfocitos T activados.
Las rutas de transducción de los linfocitos T: Suponen la integración de señales procedentes de múltiples
receptores. En general durante la transducción de señales tienen lugar unos fenómenos tempranos:
1. La unión del TCR al MHC implica un

agrupamiento de correceptores en
las llamadas bolsas lipídicas (Zonas
de la membrana más cohesionadas)
que estabilizaran la unión y facilitaran
la transducción de señales.
2. Activación de varios tipos de tirosin-
cinasas. La Lck de la familia Src, que
está unida a la cola citoplásmica del
CD4, fosforila los restos de tirosina en
las ITAM de las cadenas ζ o CD3.
3. Después ZAP-70 una tirosin-cinasa de
la familia Syk con dominios SH2 en
tándem reconoce las tirosinas
fosforiladas en la cadena ζ y se une a
ellas para después ser fosforilada por
lck, en consecuencia se activa y
fosforila a proteínas adaptadoras
como LAT y SLP-76.
4. Los adaptadores se convierten en
lugares de acoplamiento para
enzimas celulares como la PLCγ1 y
factores de intercambio que activan
Ras y Rac por las proteínas G
situadas en sentido 5’ de las cinasas
MAP (vías de transmisión de señales).

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Formación de la Sinapsis Inmunitaria:
Cuando el complejo TCR se une al MHC, se movilizan rápidamente proteínas de superficie y moléculas
intracelulares transmisoras de señales hasta la zona de contacto llamada sinapsis inmunitaria o grupo de
activación supramolecular (SMAC).
Las moléculas del linfocito T que se agrupan son el complejo TCR, los correceptores CD4 o CD8, receptores
para coestimuladores (como CD28), enzimas poco PKC-θ y proteínas adaptadoras que se asocian a la cola
citoplasmática de los receptores transmembranarios.
En la imagen se observa en color verde a la talina, que está asociada a la cola citoplásmica de las integrinas LFA-
1 y en color rojo a la PKC-θ unida al TCR. Podemos deducir asi que el TCR se encuentra en la zona central del
SMAC y las integrinas en la region periférica.
Vías de Transmisión de Señales
Vía de la Ras-Map cinasa: En ella una proteína G de membrana activa una cascada de al menos tres cinasas
activadas por mitógeno o MAP.
Ras, una proteínas G de membrana es activada después de los pasos iniciales de todas las rutas que se
describieron anteriormente.
1. Cuando ZAP-70 fosforila a LAT en el SMAC,

permite que se le acople Grb2 reclutando al
factor SOS, que cataliza el cambio de Ras-
GDP a Ras-GTP, que se traduce además en
un cambio conformacional que permite su
liberación de la membrana.
2. Se inicia la cascada cinasa-Map en la que
participan tres cinasas.
a. Ras-GTP se une a la cinasa c-Raf,
que activa a su vez a la cinasa MEK-
1.
b. Esta activa a la cinasa ERK que viaja
al núcleo activando la proteína Elk,
que estimulara la transcripción de un
componente del factor de
transcripción de una proteína de activación.

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Vía de PLCγ1:
Las señales producidas

por el TCR llevan a la
activación de la isoforma
γ1 de la enzima
fosfolipasa c (PLCγ1), y
los productos de la
hidrólisis de los lípidos
de la membrana mediada
por la PLCγ1 activan
enzimas que inducen
factores de transcripción
específicos en los
linfocitos T. El IP3
produce un incremento
rápido de calcio libre
citosólico a los pocos
minutos de la activación
del linfocito T.
1. La proteína adaptadora LAT que se fosforila al activarse el linfocito T se une a la enzima citosólica PLCγ1,
que es fosforilada por ZAP-70 y otras cinasas como Itk de la familia Tec, activándose.
2. La PLCγ1 cataliza la hidrolisis del fosfolípido de membrana PIP2 para generar IP3 y DAG
3. IP3 se une a canales de calcio del retículo endoplásmico abriéndolos y aumentando el calcio citosólico. La
pérdida de calcio en el retículo endoplasmático lo percibe STIM-1 (proteína del retículo endoplasmático),
que induce la apertura del canal CRAC (Un canal iónico de la membrana plasmática), que facilita la entrada
de calcio extracelular en el citosol. El calcio permite que varias encimas activen la calcineurina.
4. DAG activa la cinasa PKC que fosforila y activa varias proteínas, en acción conjunta con IP3 da lugar a
varias respuestas celulares. Una isoforma PKC-θ participa en la ruta NF-κB.
Vía de NF-κB: El NF-kB es un factor de transcripción que se activa en respuesta a señales del TCR y es esencial
para la síntesis de citocinas, estando íntimamente relacionada con los procesos de inflamación. Las proteínas
NF-kB son homodimeros o heterodimeros de proteínas homólogos al producto de un protooncogen celular
llamado c-rel, particularmente importantes en las células inmunitarias innatas, pero no exclusivos.
Tanto BCR/TCR, TLRs, TNFRs IL-

1R1 o el propio estrés pueden
inducir la activación por
fosforilación del complejo IKK.
En reposo, NF-kB o p50-p65 está

unido al inhibidor IκBα. El
complejo IKK activado fosforila a
IκBα determinando así su
transporte a un proteosoma donde
sufre una ubicuitinación mediada
por k48-Ub
Entonces NF-kB puede entrar en el

núcleo y regular ciertos
promotores génicos.

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Vía de NF-AT: Es un factor de transcripción necesario para la expresión de IL-2, IL-4 TNF y otros genes de
citocinas. EL NFAT está presente en forma inactiva con serinas fosforiladas en el citoplasma de los linfocitos T
en reposo. Lo activa la fosfatasa calcineurina dependiente del calcio y la camodulina.
1. La calcineurina desfosforila al NFAT citoplasmático, con lo que descubre una señal de localización nuclear
que permite al NFAT pasar al núcleo.
2. Una vez en el núcleo, el NFAT se une a las regiones reguladoras de la IL-2, IL-4 y otros genes de
transcripción como AP-1.

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Tema 14. Activación de las células B

Introducción
Nos referimos por inmunidad humoral a aquella que realizan los Linfocitos B a través de los anticuerpos.
Las respuestas humorales frente antígenos proteicos necesitan de la participación de los Linfocitos Th, ya que
desempeñan una función especial en la activación de los linfocitos B (Reacciones T dependientes).
En cambio las reacciones frente a antígenos no proteicos prescinden de los linfocitos T (T independientes) y
se activan por el reconocimiento del antígeno y el complemento.
Las reacciones inmunitarias humorales siguen este recorrido:
1. El linfocito B maduro reconoce un antígeno mediante el BCR, activándose tras una cascada de
señalización. Este primer paso depende mucho del tipo de antígeno que se reconozca, si es de
naturaleza proteica la presencia de linfocitos T que los estimulen es decisiva, en cambio cuando se
reconocen antígenos no proteicos, los linfocitos T no son necesarios, ya que estos no son capaces de
reconocer antígenos no proteicos y no sirven en estas reacciones.
2. El linfocito B activado es estimulado por los linfocitos T u otros y sufren una proliferación y
diferenciación en células plasmáticas y de memoria.
3. Solo a lo largo de la reacción inmunitaria contra antígenos proteicos los linfocitos sufren una
maduración de afinidad y cambio de Isotipo de las Ig.

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Activación de las Células B

La activación de los linfocitos B comienza con la unión del antígeno al BCR que no es sino las Ig de membrana
(IgM e IgD), esto desencadena una cascada de señalización que comienza con dos correceptores Igα e Igβ
unidos por puentes disulfuro.
Transducción de Señales a Través del BCR

Activación del Linfocito B
1. La unión del antígeno con el BCR produce un entrecruzamiento de las Ig de membrana, esto activa
varias cinasas que fosforilan las ITAM de las cadenas α y β.
2. Algunas tirosin-quinasas como Syk reconocen las tirosinas fosforiladas y en consecuencia activan a
varias proteínas adaptadoras como el PLC (En este caso ya no aparece LAC).
3. Comienza la ruta de las ras-MAP explicada en los linfocitos T.

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El complemento
Además del reconocimiento del antígeno, para completar su activación los linfocitos B deben recibir señales
del sistema de complemento a través de las proteínas que lo componen, en concreto la proteina C3d.
Los linfocitos expresan CR2, un receptor de complemento junto con CD19 y CD81 que transducen señales. Al
fosforilarse CD19 se activan varias rutas de señalización, como la de las Pl3-quinasa.
Mecanismos de Colaboración entre Linfocitos B y T: Respuesta a la Activación

Una vez se activan los linfocitos sufren una serie de cambios para realizar las funciones efectoras, como:
 Un aumento de su proliferación y supervivencia por una mayor producción (Expansión clonal)

 Un aumento de B7-1 y B7-2 para aumentar la coestimulación.
 Mayor expresión de receptores para citoquinas
 Síntesis de quimioquinas CCR7, este señala la migración al borde de los folículos donde se encontraran
con los linfocitos T.
Respuesta Dependiente de Linfocitos T

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Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T migran hacia la zona que rodea el folículo, esto lo determina la unión
al antígeno, que provoca un detrimento en la producción de CCR7 y un aumento de CXCR5.
Cuando los linfocitos T y B confluyen en la periferia de los folículos se produce la presentación del antígeno por
los linfocitos B, estos antígenos son procesados por la vía del MHC clase II (Proteínas extracelulares) y el
linfocito B actúa como una CPA para el linfocito T.
Activación Mediada por Linfocitos T (Papel del CD40L)
1. Los linfocitos B presentan el antígeno mediante el MHC II además de B7-1 y B7-2, al reconocerlos el
linfocito T se activa y expresa CD40L además de citocinas.
2. Las citocinas y la unión CD40 del B con el CD40L del T produce la activación, proliferación y cambio de
Isotipo de los linfocitos B.
Reacciones de los Centros germinales
Una vez activados y proliferados hay tres principales reacciones que tienen lugar en los centros germinales
durante la respuesta humoral: La maduración de afinidad, el cambio de Isotipo y la generación de linfocitos
T de memoria. Todas dependientes de la presencia de CDF o células dendríticas foliculares.
Cambio de Isotipo
Parte de los linfocitos activados sufren cambios morfológicos importantes, aumentando mucho el tamaño del
retículo endoplásmico y la eficacia de las rutas de secreción, las primeras Ig en secretarse son La IgM de
membrana, que solo cortan su cola transmembrana para liberarse, mientras que para producir los otros tipos
de Ig (Cambio de Isotipo) que se desencadena por la unión al linfocito T (CD40L y citocinas).

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El nuevo tipo de Ig secretado lo determinan las señales del linfocito T (Cae fijo):
 En ausencia de señales el linfocito B solo secreta IgM que activa el sistema de complemento.
 El interferón-gamma (INF-γ) determina la producción de IgG en la inmunidad neonatal y activación del
complemento.
 La interleucina 4 (IL-4) señala la producción de IgE en respuestas contra helmintos.
 Otras citocinas determinan la secreción de IgA, importante en la inmunidad de las mucosas.
El cambio de isotipo se produce por el mecanismo molecular
de recombinación del cambio.
La region de cambio, muy rica en bases de C y G tiende a

formar híbridos ADN/ARN en la region codificante, de manera
que la region no codificante forma un bucle (Asa R)
monocatenario sobre la que actúa la enzima AID (ADN
desaminasa) cambiando C por U, después una N-glucosilasa
elimina los residuos de U generando muescas en el ADN.
Los mecanismos de reparación del ADN, similares al de la

recombinación VDJ actúan eliminando el ADN con muescas y
uniendo las dos regiones adyacentes que quedan.
Así se consigue que el exón VDJ reordenado que codifica el
dominio V de cadena pesada se recombine con una región C
situada en sentido 3 ’, eliminando el ADN intermedio. Esto da
lugar a la transcripción de ARN que codifican Ig con otra
cadena pesada, es decir, de otro isotipo.
Maduración de la Afinidad
La maduración de la afinidad es el proceso que
lleva a una mayor afinidad de los anticuerpos
por un antígeno particular a medida que la
respuesta humoral dependiente de T progresa
y es el resultado de la mutación somática de los
genes de Ig seguida de la supervivencia
selectiva de los linfocitos B productores de los
anticuerpos con las mayores afinidades.
En los linfocitos B en proliferación del centro
germinal de la zona oscura, los genes V de Ig
sufren mutaciones puntuales con una
frecuencia sumamente alta, esto es la razón de
denominarla hipermutaciones. Estas
mutaciones tienen lugar por un mecanismo
similar al de la recombinación de cambio.
Las células encargadas de seleccionar los
linfocitos con mayor afinidad para el antígeno
son las CDF.

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Respuesta a Antígenos no Proteicos

Muchos antígenos no proteicos pueden activar a los linfocitos T y desencadenar una respuesta humoral, sin
embargo en este tipo de reacción no tiene lugar el cambio de isotipo y no se producen linfocitos de memoria,
por lo que las respuestas secundarias son extrañas.

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Tema 15: Mecanismos de Tolerancia y Homeostasis

Tolerancia Inmunitaria
La tolerancia inmunitaria se define como una falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición
anterior a ese antígeno. Cuando los linfocitos específicos se encuentran con sus antígenos pueden activarse, lo
que conduce a las respuestas inmunitarias, o pueden entrar en anergia, apoptosis o variar su afinidad por el
sustrato. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos o antígenos tolerogénicos, para
distinguirlos de los inmunógenos, que generan inmunidad.
Los individuos normales presentan tolerancia ante los autógenos, ya que los linfocitos que reconocen antígeno
propios mueren, son inactivados o cambian de especificidad. Estos mecanismos de tolerancia pueden inducirse
artificialmente, esto es útil en el tratamiento terapéutico de enfermedades autoinmunes, trasplantes y alergias.
La tolerancia se debe al reconocimiento de antígenos por linfocitos específicos. Los avances clave que
permitieron a los inmunólogos estudiar la tolerancia fueron la inducción de este fenómeno en los animales
mediante la exposición a antígenos definidos bajo varias condiciones y el análisis de las funciones de los
linfocitos que se encuentran con los antígenos tolerógenos. Los resultados que establecieron definitivamente la
tolerancia como un fenómeno inmunitario específico podía inducirse de forma experimental procedieron de
estudios del rechazo del injerto en ratones singénicos.
 Un ratón adulto de la cepa A rechazará un injerto de la cepa B que difiere en el MHC.

 Si al ratón de la cepa A se le inyectan leucocitos de la cepa B durante la etapa neonatal, las células
inyectadas no serán rechazadas (por que el recién nacido es inmunodeficiente) y un pequeño número
sobrevivirá indefinidamente en el ratón receptor.
 La persistencia de las células linfáticas alógenas en un anfitrión se llama microquimerismo
hematopoyético (son quimeras que reconocen el antígeno como propio). Esta cepa A receptora aceptara
un injerto de la cepa B incluso aunque sea un adulto.
 Sin embargo, la cepa A receptora rechazará injertos de todas las cepas de ratones cuyo MHC sea
diferente al de la cepa B. De este modo, la tolerancia al injerto muestra especificidad inmunitaria.

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Características Generales
Tolerancia central: Asegura que el repertorio de
linfocitos maduros sean incapaces de responder a
antígenos propios expresados en los órganos
linfáticos generadores (timo y medula ósea). La
tolerancia central se produce durante la maduración
de los linfocitos en los órganos linfáticos centrales
(generadores), todos los linfocitos pasan por una
fase de selección positiva y negativa en las que la
afinidad por autógenos da lugar a la muerte celular, a
la expresión de nuevos receptores del antígeno o un
cambio de las capacidades funcionales.
Tolerancia periférica: Tiene lugar en los tejidos
periféricos, impide la activación de linfocitos
autorreactivos que puedan haber escapado de la
tolerancia central. La tolerancia periférica se
produce cuando los linfocitos maduros que
reconocen los antígenos propios se hacen incapaces
de responder a esos antígenos, pierden su viabilidad
convirtiéndose en linfocitos de vida corta o se induce
su apoptosis. Algunos autógenos son ignorados por
el sistema inmune, de modo que los linfocitos entran
en contacto con el pero no responden de ninguna
forma detectable y permanezcan viables y
funcionales, entran en anergia.
Tolerancia en los Linfocitos T y B

Tolerancia Central Linfocitos T: En el timo los linfocitos T inmaduros que reconocen autógenos sufren
apoptosis por lo general, pero en algunos casos los T CD4+ maduran y se transforman en linfocitos T
reguladores, que participan en la supresión.
Tolerancia Periférica Linfocitos T: Es el proceso por el que los linfocitos T maduros se vuelven incapaces de
responder a autógenos. Tiene lugar mediante tres mecanismos; Anergia, supresión y apoptosis.
Anergia
Se trata de la carencia de la capacidad de reacción frente a la unión a un antígeno propio. Puede deberse a la
ausencia de coestimulación durante la presentación del antígeno por parte de las células dendríticas, lo que da
lugar a alteraciones genéticas o bioquímicas que reducen la capacidad de reacción frente a un antígeno
concreto. Las células dendríticas pueden presentar inhibidores que se unen al CTLA-4 de las células T y que
desencadenan la anergia.

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La anergia puede inducirse de forma artificial, por ejemplo, eliminando los coestimuladores de las CPA y los
factores de inflamación, de manera que la adición del antígeno genere linfocitos anérgicos, que no reaccionaran
tampoco en las futuras administraciones del mismo antígeno. También se puede conseguir mediante el cruce de
cepas de ratones, en las que uno exprese un antígeno que reconozca como extraño el otro, al combinarse, la
descendencia se volverá tolerante al antígeno parental ya que será sujeto a los mecanismos de tolerancia
central y periferica.
Supresión de Linfocitos Autorreactivos

Los linfocitos T CD4+ que reconocen autógenos, tanto en el timo como en los órganos periféricos, pueden
transformarse en linfocitos T reguladores (Necesitan IL-2 y FOXP3), estos inhiben la activación y las funciones
efectoras de los linfocitos autorreactivos.
Apoptosis
Los linfocitos que no son coestimulados o reconocen un antígeno en ausencia de respuesta innata pueden
activar una proteína proapoptosica llamada Bim, que induce la apoptosis por la vía mitocondrial.
Los linfocitos que son estimulados repetidas veces coexpresan receptores de muerte celular, que al ocuparse
desencadenan la apoptosis.

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Vía mitocondrial: Se activa la proteína Bim que provoca la permeabilización de la mitocondria a través de las
proteínas BH3, Bax y Bak, se libera citocromo c al citoplasma que activa las caspasas que comienzan a digerir
el ADN celular desencadenando la apoptosis.
Vía del receptor de muerte celular: El principal es el Fas y su ligando FasL, cuando se reconoce un antígeno
sin coestimulación se estimula la expresión de ambos. Estos al unirse entre los de la misma célula o células
adyacentes desencadenan una cascada de caspasas que culminan con la fragmentación del ADN y apoptosis.
Tolerancia central Linfocitos B

Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios en la médula ósea con afinidad alta cambian su
especificidad o son eliminados. Hay dos modelos:
Edición del receptor: se entrecruzan muchos receptores para el antígeno en cada linfocito B, lo que envía
señales intensas a las células. Una consecuencia de tales señles es que los linfocitos B reactivan sus genes RAG1
y RAG2 e inician una nueva ronda de recombinación VJ en el locus de la cadena ligera κ de Ig. Como resultado,
se elimina el exón reordenado antes en el linfocito B inmaduro autorreactivo y se expresa una nueva cadena
ligera de Ig, creando un nuevo receptor para el linfocito con una nueva especificidad.
Eliminación: SI la edición fracasa, los linfocitos B inmaduros pueden ser eliminados.
Anergia: (reconoce antígeno con baja afinidad o si el antígeno es soluble y no entrecruza muchos receptores
para el antígeno) las células pierden su capacidad de respuesta funcional y salen de la médula osea en estado
refractario. La anergia se debe a una reducción de la expresión del receptor para el antígeno, asi como a un
bloqueo de las señales producidas por el receptor para el antígeno,

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Tolerancia Periférica Linfocitos B

En los linfocitos B se dan básicamente los mismos mecanismos de tolerancia que en los T.
Inducción de la Tolerancia
Llamamos adyuvantes a aquellos antígenos que generan una respuesta inmunitaria tan alta que potencia la
respuesta incluso para otros antígenos diferentes a el, también se les llaman superantigenos.
Homeostasis del Sistema Inmune

Conforme una infección remite también se reduce la cantidad de antígeno disponible, esto da lugar a una menor
presentación, coestimulación y por ende proliferación de células inmunes, lo que da lugar a una caída de su
cantidad hasta que alcanzan el estado basal, permaneciendo solo los linfocitos de memoria.

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Tema 16. Citocinas I

Propiedades Generales
Las citocinas son pequeñas proteínas y glicoproteínas con funciones relacionadas con el sistema inmune,
actuando como mediadores en las respuestas de células y tejidos al secretarse. Pueden desempeñar funciones
como la: Diferenciación y maduración de células inmunes. Comunicación entre células inmunes. Inflamación y
respuesta inmune local y sistémica (Organismo completo). Apoptosis. Otras funciones efectoras directas.
Clasificación y Nomenclatura
Existen muchas clasificaciones de las citocinas, por lo general utilizaremos la clasificación que utiliza el Abbas,
en este se separan tres bloques:
 Mediadores de la inmunidad innata: Son producidas por los fagocitos y actúan en células endoteliales
y leucocitos. Se denominan monoquinas a las producidas por los macrófagos.
 Mediadores de la inmunidad adaptativa: Las linfoquinas serían aquellas citocinas de la inmunidad
adaptativa producidas por los linfocitos T y regulan la proliferación de las poblaciones linfocitarias.
 Estimuladores de la hematopoyesis: Se producen en las células del estroma de la medula ósea, se
denominan interleuquinas.
Las citoquinas se secretan de forma breve y autolimitada, sin almacenarse en ningún momento. Su propia
secreción sirve para regular su producción. Pueden ser pleiotrópicas y redundantes, pudiendo actuar una
misma citoquina sobre varias células diferentes, ejemplo de Il-4 que actúa sobre los B y la los CD4 Th2, o varias
citoquinas actuar de la misma manera.
Las citoquinas pueden actuar de forma sinérgica con otras citoquinas, de manera que sus acciones se
potencian y complementan entre sí. También pueden ser antagónicas, al contrario de la sinergia, actuando en
una misma diana pero con efectos contrarios.

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Los efectos de la citoquinas se regulan por mecanismos de retroalimentación en los que la mayor
producción de una citoquina se traduce en una menor expresión de otra.
Actúan tanto a nivel autocrino como paracrino, es decir a nivel local y sistémico. La respuesta celular a las a
las citoquinas está sujeta a regulación mediada por la expresión de sus receptores a través de señales externas.
Cuando una citocina se une a su receptor desencadena una cascada de señalización que por lo general altera la
expresión génica en la célula diana, y a veces también inicia la proliferación o apoptosis.
Receptores y Vías de Transcripción

Son proteínas de membrana glicosiladas y formadas por una región extracitoplásmica de unión a la citocina,
una region transmembrana de anclaje y una región citoplásmica que participa en la transducción de señales.
Presentan una alta afinidad por sus citocinas y pueden clasificarse en cinco
superfamilias:
 Tipo I o de hemopoyetina: Son ricos en residuos de cisteína y WSXWS en

el carboxilo terminal y CCCC en la region extracelular. Activa la ruta Jak-
STAT. Tiene dos cadenas, una específica y otra transductora de señales. La
cadena alfa es la específica de cada citoquina, y la cadena beta es
exactamente igual en todos los receptores de este tipo.
 Receptores de Citocinas Tipo II: Carecen de los residuos WSXWS aunque
conservan algunos residuos de cisteína. En este grupo se engloban los
receptores para IFNs e Il-10.
o IFNR-I para IFN-α/β
o IFNR-II para IFN-γ
 Receptores de superfamilia de Ig o Il-1: En la region extracitoplásmica

presentan un número variable de dominios Ig de unión y en la citoplásmica
secuencias de tirosin-quinasa de señalización. Hay dos tipos: Il-1RI, Il-1RII

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 Receptores de la Superfamilia del TNF: Son proteínas triméricas de

membrana con un dominio extracelulas de 40aa rico en cisteina y de unión. En
este grupo se engloban los receptores para NGF y TNF-alfa/beta.
 Receptores de quimioquinas:
o Receptores con siete hélices-α transmembranarias o receptores en serpiente: Tienen una

característica forma serpenteante conferida por sus dominios transmembranarios
o Receptores acoplados a la proteína G: Sus vías de transducción de señales activan proteínas

de unión a la proteína GTP.
Citoquinas Intermediarias de la Inmunidad Innata

El Factor de Necrosis Tumoral α
El factor de necrosis tumoral está involucrado en la respuesta innata, es producido fundamentalmente por los
macrófagos y monocitos activados, actuando como el principal mediador de la respuesta inflamatoria activando
la ruta Nfk-B relacionada en procesos de inflamación. Sus células diana son las endoteliales, neutrófilos y otros
órganos alejados.
Activa dos rutas de activación, al unirse al receptor de TNF I activa la ruta de ras-Caspasa 8, quinasas MAP o
Nfk-B, que pueden desencadenar un proliferación, activación o movilización de un tipo celular, también
activa una proteasa que elimina genes de supervivencia que induciendo la apoptosis.
Dependiendo de su concentración puede inducir la inflamación y la apoptosis de las células infectadas.
 A concentraciones bajas el TNF actúa fundamentalmente sobre las células del endotelio y los
leucocitos, provocando que se expresen moléculas de adhesión y quimiocinas, y aumentando la
capacidad microbicida de los leucocitos.
 A concentraciones moderadas de TNF actúa de forma sistémica, en el hipotálamo estimula la síntesis
de prostaglandinas que inducen la fiebre, además en los hepatocitos aumenta la síntesis de proteínas
séricas, en la medula ósea se producen menos células y aumenta la coagulación y los monocitos
mononucleares forma Il-b6 y reduciendo el apetito.
 Con cantidades muy elevadas se sufre un shock séptico y se puede llegar a fallecer, inhibe la
contracción del miocardio, que provoca un paro cardiaco, también se produce numerosas trombosis
por la coagulación sanguínea, pudiendo desencadenar una trombosis cerebral que provoca la muerte,
además produce una hipoglucemia que provoca un… MUERES si o si

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Interleucina-1
Es junto con el TNF una de las citoquinas más comunes de la respuesta inmunitaria, tienen funciones muy
parecidas ya que ambas participan en la respuesta inflamatoria, pero no produce ni la apoptosis ni el shock
séptico. Existen dos formas la Il-1alfa y la Il-Ibeta con las mismas actividades y receptores.
Quimiocinas
Es una familia enorme con la función de estimular el movimiento de los leucocitos, sobre todo a nivel de
epitelio y los órganos linfáticos primarios. Se distribuyen en dos familias:
- CC: Con dos residuos de cisteína juntos

- CXC: Con dos residuos de cisteína separadas por un aminoácido cualquiera
- C: Solo tienen una cisteína
- CX3C: Con dos cisteínas separadas por tres aminoácidos
Algunas quimioquinas se producen de forma constitutiva (Migración de los ganglios y Medula ósea) y otras solo
en procesos de infección (Inflamación y atracción de neutrófilos, macrófagos, etc). La mayoría se expresan en
leucocitos, cellas endoteliales y epiteliales.
Entre sus funciones se encuentra
- Desarrollo de los órganos linfáticos secundarios y no linfáticos.

- Atracción de leucocitos a zonas de infección y sitios microanatómicos de los órganos linfáticos
primarios.
Los receptores para quimiocinas se expresan en los leucocitos, siendo los linfocitos T los que presentan una
mayor variedad de receptores para quimiocinas. Todos los receptores de este ipo presentan una estructura
característica con siete hélices transmembrana o acoplados a una proteína G

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Interleucina-12
Es clave en la síntesis de interferón-gamma y la diferenciación de los Th1 (Respuesta normal). Es producido

por los macrófagos. Sus funciones son:
- Induce la producción de interferón gamma por los linfocitos NK y T

- Estimula la diferenciación de los linfocitos T cooperadores CD4+ a Th1
- Potencia la actividad citolítica de los linfocitos T CD8+ y NK
Interferón tipo I
Es importante en la reacciones contra virus, hay dos tipos (alfa y beta), inducen sobre las células a las que se
unen la producción de enzimas que inhiban la replicación del virus u además la expresión de MHC clase 1 para
que atraigan a los CD8+ y los acaben.

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Otras Citocinas
Il-10, 6, 15, 18, 23 y 27 (Inducidas por macrófagos) aumentan la proliferación de linfocitos y activan fagocitos,
macrófagos principalmente.
Cascada de activación de la citoquinas en la inmunidad innata (Cae seguro)
En primer lugar hay una oleada de TNF e Il-1 producida por los fagocitos que se encuentran en el foco de la
infección, esto de lugar a la inflamación y estimula la producción de quimiocinas por el endotelio, seguidamente
la Il12 (También con origen en macrófagos y dendríticas) induce la producción de IFN-γ en los linfocitos T y NK
para activar a los macrófagos y aumentar su capacidad fagocitica.

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Citocinas Intermediarias de la Inmunidad Adaptativa
Interleucina-2
Sus funciones están relacionadas con la proliferación y diferenciación de los linfocitos T tras el reconocimiento
del antígeno y los coestimuladores, activando una serie de proteínas llamadas CDK (Cinasas dependientes de
ciclinas), que regulan el ciclo celular, de manera que les ordena entrar en mitosis y proliferación, es la
responsable de la expansión clonal. También puede favorecer la proliferación de los linfocitos NK y B. Se
una a receptores Tipo I.
Su función es la proliferación de células específicas para el antígeno, siendo el caso de los linfocitos T, B y
NK.
Il-4: Estimula el cambio de isotipo de las IgM a IgE en los linfocitos B, también es responsable de la
diferenciación de linfocitos CD4+ a Th2. Es por tanto la encargada de desencadenar la respuesta adaptativa
alternativa contra los helmintos. También activa los macrófagos junto a Il-13. Además inhibe la diferenciación
de CD4 a Th1, al ser rutas antagónicas. Actúa a nivel autocrino y paracrino. Se une a receptores Tipo I.

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IFN-γ
Es básico en la respuesta innata y la

adaptativa. Activa los macrófagos
aumentando su capacidad microbicida, además
determina la diferenciación de CD4 a Th1,
que sería la ruta clásica. Favorece el cambio de
isotipo a IgM a IgG (Activador del
complemento y opsonizador, en respuesta
frente a bacterias). Se una a los receptores
Tipo II.
Inhibe la acción de Il-4, y estimula la

expresión de MHC I y II así como de
coestimuladores en las CPA.
Otras Citocinas de la Inmunidad Adaptativa
Citoquinas Participantes en la Hematopoyesis

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Principales Tipos de citocinas

Citoquinas Pro-Inflamatorias
Actúan en la respuesta inmune innata, inespecífica o inflamatoria. Se producen de forma inmediata con el
primer contacto con un agente extraño por parte de las células inmunes innatas. Son producidas
principalmente por macrófagos y monocitos activados, de ahí su otra denominación como monoquinas.
Citoquinas que Favorecen el Desarrollo del a Inmunidad Celular

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Citoquinas con funciones extrainmunologicas o Hemostáticas

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Tema 18. Mecanismos Efectores de la Inmunidad Celular

Introducción
Denominamos inmunidad celular a la función efectora que tienen los linfocitos T a la hora de actuar como
intermediarios del mecanismo de defensa frente a los microorganismos que sobreviven y se replican dentro de
los fagocitos y de las células no fagocíticas, que suelen ser por lo general virus y algunas bacterias, pero
también demasiado grandes como para ser destruidos por la inmunidad innata o la humoral como por ejemplo
los parásitos helmintos.
Tipos de Reacciones Inmunitarias celulares

Por un lado tendríamos a la respuesta que tiene lugar frente a los microorganismos que son capaces de
sobrevivir y proliferar en el fagosoma de los fagocitos, que estaría mediada por los linfocitos T CD4+ (Th1)
que reconocen los antígenos y activan a los fagocitos para destruir a los microorganismos ingeridos.
Por otra parte tendríamos la reacción frente a los microorganismos que infectan a células y se replican y
proliferan en el citoplasma, estando mediada por los linfocitos T citotóxicos CD8+, que actúan destruyendo a
las células infectadas al emitir proteínas específicas.
Por ultimo estaría la respuesta frente a parásitos helmintos, qe estaría dirigida por linfocitos T CD4+ de la
subpoblación Th2, que estimulan la síntesis de IgE y activan eosinófilos y mastocitos.

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Visión General de una Respuesta Celular Normal
1. Se produce la presentación de antígenos al Linfocito T CD4+ y en consecuencia se produce Il-12, o a los

linfocitos T CD8+
2. Il-12 inicia la proliferación y diferenciación a Linfocitos CD4+ a Th1 (Respuesta Normal) mientras que
los linfocitos T CD8+ pasan directamente a ser células citotóxicas.
3. Los linfocitos diferenciados migran al foco infeccioso y al entrar de nuvo en contacto con el antígeno
realizaran las funciones efectoras (Produccion de IFN-γ o citotoxicidad).
Presentación del antígeno en el ganglio al CD8, se activan, y destruyen a las células que presenten de nuevo ese
mismo microorganismo.

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Linfocitos T CD4+ Efectores

Los linfocitos t CD4+ pueden diferenciarse en varias subpoblaciones con funciones efectoras distintas, de todas
estas subpoblaciones nos centraremos en solo dos, la Th1, Th2 que podemos diferenciar gracias a que una
produce IFN-γ y la otra Il-12.
Diferenciación de los Linfocitos T CD4+ a Th1 y Th2

La generación de las dos subpoblaciones va a depender de las citoquinas que se presenten en cada caso.
1. Este proceso comienza siempre con
la presentación del antígeno por las CPA
y la coestimulación, que desencadenará la
producción de IL-2 provocando una
proliferación de células T.
2. Si no se produce ningún otro
estímulo los linfocitos T CD4+ se
diferenciaran en Linfocitos Th1 al
estimularse por IFN-g e IL-12 que
desencadenan rutas de transducción de
señales que forman los factores de
transcripción T-bet, STAT-1 y SAT-4 y
participaran en la respuesta celular
normal produciendo IFN-γ para activar a
los macrófagos, que es además un
antagonista del IL-4 e inhibe sus
funciones.
3. Si los linfocitos son estimulados por IL-4 (Producida en respuesta a alérgenos y helmintos) entonces
se produce una cascada de transducción de señales que produce los factores de transcripción GATA-3 y
STAT-6 se diferencian en linfocitos Th2 y continúan produciendo IL-4 y desencadenan una respuesta
humoral que afecta a los linfocitos B provocando un cambio de isotipo de IgM a IgE y una
proliferación de los mastocitos y eosinófilos, además de ser antagonista del IFN-γ inhibiendo sus
acciones.
La existencia de un segundo tipo de

respuesta alternativo al normal se debe
fundamentalmente a la existencia de
parásitos pluricelulares de un tamaño tal
que no es posible su fagocitosis, por eso se
desencadena una respuesta humoral con
IgE que se unen a la superficie de estos
parásitos y activan el complemento
fragmentándolos poco a poco de manera
que los fagocitos pueden acabar con ellos
por partes.

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Respuesta Mediada por Linfocitos Th1
Los linfocitos Th1 participan en las respuestas mediadas por los fagocitos contra las infecciones, sobre todo
contra microorganismos intracelulares, al producir IFN-g favorecen el cambio de isotipo de IgM a IgG que
opsoniza y fija el complemento, aumentando mucho la
efectividad de la fagocitosis.
Para que se produzca la migración de los linfocitos a las zonas
de infección es necesario que se expresen ligandos de integrinas,
selectinas y quimiocinas en el endotelio (TNF e Il-1 producida
por los macrófagos) e integrinas, ligandos de selectinas y
quimiocinas por los linfocitos (TNF t IL-1).
Una vez en la zona de infección se favorece que solo
permanezcan en ella aquellos capaces de reconocer al antígeno,
de manera que el resto terminan por liberarse y regresan a la
circulación.

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Reacciones de Hipersensibilidad Retardadas

Tiene lugar solo en algunos casos y solo en las respuestas mediadas por
linfocitos T por una respuesta celular de gran envergadura que produce
efectos nocivos como el daño tisular en las zonas de infección.
Esta reacción se conoce como hipersensibilidad retardada. Consiste en
una reacción que se produce a las 24-48h tras una respuesta inmune
primaria de sensibilización, consecuencia de una hiperactivación de los
macrófagos por el IFN-g y el reclutamiento de neutrófilos en los tejidos
por el TNF secretado por los anteriores, esta respuesta es tan masiva
que puede ocasionar daños tisulares en el huésped.
Respuesta Mediada por Linfocitos Th2
Los linfocitos Th2 actúan fundamentalmente produciendo IL-4 que al

acumularse en grandes cantidades favorece el cambio de isotipo de las
células B de IgM a IgE, una activación de macrófagos y la
proliferación de eosinófilos y mastocitos en la defensa contra los
parásitos helmintos.
También producen IL-5 e IL-10 cuyas funciones son la activación de eosinófilos y macrófagos
respectivamente.
Linfocitos de la Subpoblación Th17

A diferencia de los otros dos tipos de linfocito T, estos producen IL-17 en lugar d IL-4 o IFN-g. Los CD4+ se
diferencian en Th17 tras la presentación del antígeno por las CPA y al estimularse por la IL-6 y el TGF-B, todo
esto esta inhibido tanto por Il-4 como por IFN-g. Participa fundamentalmente en reacciones inflamatorias.

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Linfocitos T CD8+ Efectores o LTC

Los linfocitos T citotóxicos destruyen específicamente aquellas
células que expresan el mismo antígeno que desencadenó su
proliferación y diferenciación al reconocerlos por el MHC I.
Cuando el LTC reconoce el antígeno con sus receptores en la

superficie de una célula se une a está formando una sinapsis
inmunitaria, a los pocos minutos libera gránulos sobre la célula
diana y se separa, la célula diana sufre cambios que desencadenan
por lo general su apoptosis.
Estos gránulos contienen:
- Granzinas A, B y C (Proteasas que inducen la apoptosis)

- Perforina (O proteína perturbadora de la membrana,
permite que las demás moléculas traspasen la membrana
plasmática en una vesícula)
- Serglicina (Proteoglucano sulfatado, inician la apoptosis )
Si este mecanismo no consigue iniciar la apoptosis en la célula diana entonces se recurre a otra vía de
apoptosis dirigida por el ligando de fas.
Células de Memoria
Tras cualquier reacción inmune tiene lugar la homeostasis, por la que se recuperan los niveles celulares basales
que se tenían en un origen, así todas las células excepto las de memoria mueren por apoptosis tras una
reacción. Podemos diferenciar dos tipos de linfocitos de memoria dependiendo de su localización en el
organismo:
Células de memoria Centrales Células de memoria Periféricas:
o Ganglios Linfáticos o Tejidos infectados

o Alto Grado de o Bajo grado de
proliferación proliferación
o Baja Respuesta al o Alta respuesta al
antígeno antígeno
o Regulación por Il-7 o Regulación por Il-17

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T19: Mecanismos Efectores de la Inmunidad Humoral

Introducción
En las respuestas humorales las células fundamentales son los linfocitos B, que son los productores de
anticuerpos mediadores de estas reacciones.
A diferencia de los linfocitos T los linfocitos B y células plasmáticas no abandonan los órganos linfoides para
realizar sus funciones efectoras, ya que son los anticuerpos los que viajaran por la sangre hasta las zonas de
infección.
Los anticuerpos derivan de células plasmáticas productoras de anticuerpos de vida corta o de vida larga. La
función de cada anticuerpo está determinada por su región Fc que corresponde a las cadenas pesadas de la Ig.
La unión del anticuerpo al antígeno a través de la region variable desencadena la acción de la region Fc.
Existen 5 isotipos de Ig con diferentes funciones:

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Neutralización de Toxinas
En este proceso una Ig se une al antígeno impidiendo su unión de cualquier manera con su ligando y evitando
así sus posibles funciones en el microorganismo al que pertenece (Por ejemplo cuando el antígeno es un
receptor de algún tipo queda bloqueado a cualquier estimulo). IgG e IgA son los principales isotipos de
anticuerpos neutralizadores, las A porque son las que vamos a secretar a la luz donde van a estar los
microorganismos.
Si ya tenemos la infección también podemos frenar la expansión de la infección. Los anticuerpos neutralizantes
son esenciales en la guerra bacteriológica, generando muchas toxinas, porque no hay tiempo suficiente para
que la persona genere una respuesta inmune.
Opsonización
Muchas veces la fagocitosis de
ciertos microorganismos es
imposible de forma normal, por
lo que es necesaria su
Opsonización, en este proceso
son recubiertos de anticuerpos o
proteínas del sistema de
complemento que facilitan su
fagocitosis.
Las células NK pueden reconocer células recubiertas de

opsoninas y las destruyen.
Hay tres grupos de receptores para las opsoninas:

Gamma (IgG), Alfa (IgA) y Epsilon (IgE).

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Sistema de Complemento
Está formado por una serie de proteínas y proteasas de la matriz celular producidas en el hígado. Este se activa
por una serie de señales, como productos bacterianos o el propio ambiente que genera el microbio a su
alrededor, que provocan la activación de las proteasas (Cimógenos) del sistema de complemento que dan lugar
a una cascada proteolítica en la que unas proteasas activan a otras y generan proteínas de complemento que se
fijan a la superficie del microbio opsonizándolo o rompiendo la membrana, además de inducir la inflamación.
Hay tres vías de activación del complemento:
- En la vía clásica es necesaria la presencia de anticuerpos.

- En la vía alternativa se produce la activación espontanea del complemento por el propio microbio.
- En la vía de la lectina, la lectina es la molécula que permite la activación del SDC.
Vía Alternativa
En esta ruta no participan ni la lectina, ni los anticuerpos, es el propio microbio el que propicia a activación del
complemento.
1. La proteína C3 que se encuentra en forma inactiva en la matriz celular, es hidrolizada de forma

espontánea y da lugar a los fragmentos C3b inactivo y C3a, el fragmento b siempre se une a la superficie
celular y se activa.
2. C3b se une al factor B estabilizando el complejo y protocolizándose posteriormente en Bd y Ba. El
complejo C3b-Bb se denomina C3-Convertasa y actúa proteolizando C3 en C3b y C3a.
3. Al complejo C3b-Bb se une más C3b formando C3b-Bb-C3b, denominado C5-convertasa, ya que actúa
proteolizando la proteína C5 en C5b y C5a
4. Este conjunto de proteínas sigue creciendo a partir del C5b y puede dar lugar al complejo de ataque de
membrana.
Los fragmentos “a” de cada proteína del complemento actúan como factores inflamatorios.

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Vía Clásica
En la vía clásica la activación del complemento tiene lugar a través de los anticuerpos.
En la vía clásica tienen lugar exactamente los mismos pasos que en la alternativa, a excepción del paso inicial:
1. La proteína C1 inicia la via clásica uniéndose al anticuerpo y fragmentándose en C1q, C1r y C1s (C1r
activa a C1s al proteolizarlo)
2. La proteína C4 se une a C1q y se fragmenta en C4b y C4a por la acción de C1s.
3. Unión de la proteína C2 al C4b y posterior fragmentación en C2b y C2a, formando C4b-C2b que sería en
este caso la C3-convertasa.
4. Los pasos siguientes son los mismos a los descritos en la vía alternativa.
Vía de la lectina: Es exactamente igual que la vía clásica, pero en este caso el desencadenante no es un
anticuerpo sino la lectina ligadora de manosa y no participa C1.
Formación del complejo de ataque de membrana: La proteína C5b al unirse a C6, C7, C8 y C9 forma un canal
en la membrana de los microbios que produce un choque osmótico con el que estallan.

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Regulación de la Activación del Complemento
C1 INH
Factor I+MCP

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A9 DAF+MCP B) DAF CD59
Receptores para el SDC
Receptores del complemento de Tipo 1: Facilitan la fagocitosis, la eliminación de inmunocomplejos y en la

disociación de la C3-convertasa como un cofactor de DAF.
Receptores del Complemento de Tipo 2: Participa en la activación de los linfocitos B como correceptor y
atrapa antígenos en los centros germinales.
Receptores del Complemento de Tipo 3: Facilita la fagocitosis y la adhesión de los leucocitos al endotelio.
Receptores del Complemento de Tipo 4: Facilita la fagocitosis y quizás la adhesión celular.
Funciones del Sistema de Complemento
Una de las funciones del sistema de complemento es la Opsonización de la superficie de los microorganismos,
que pueden ya unirse a los receptores CR 1, 3 y 4 para facilitar su fagocitosis

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Otra función seria la estimulación de las reacciones inflamatorias, ya que los fragmentos “a” resultantes de la
fragmentación de cada proteína del complemento tienen funciones activadoras de la inflamación.
Por último el complemento puede actuar desencadenando directamente la muerte del microrganismo por un
choque osmótico desencadenado por el CAM (Complejo de ataque de membrana).
Inmunidad en Mucosas
En este medio el principal medio de defensa son los anticuerpos del isotipo IgA, que pueden salir a la luz de los
conductos corporales y permanecer en las mucosas (Razón por la cual no aparecen en los análisis de sangre).
1. La IgA se sintetiza en las células plasmáticas y se libera en forma de dímeros, formados por dos IgA y
una cadena J.
2. Estos dímeros son endocitados por el endotelio de las mucosas al reconocerlos mediante receptores
poly-Ig.
3. Los anticuerpos se transportan por transcitosis en una vesícula hasta la luz del conducto y permanecen
en la mucosa.

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Tema 20: Inmunidad Frente a Microorganismos

Bacterias Extracelulares
Son aquellas que producen infecciones purulentas, en las que se destruyen tejidos, y secretan toxinas. La
primera medida de defensa contra ellas es el complemento que aumentara la permeabilidad de las
bacterias, las opsonizan y provocan la inflamación y atracción quimiotáctica de los leucocitos.
Después se produce la inmunidad adquirida humoral, se producirán anticuerpos neutralizantes (IgE e IgA),
activadores del complemento y de la fagocitosis, todo ello conduciendo a la lisis de la bacteria. Esta respuesta
sería imposible sin la colaboración de los linfocitos T CD4+.
Bacterias Intracelulares
Estas bacterias viven y se reproducen en el interior de las células. De la inmunidad innata participan de forma
limitada los neutrófilos, ya que solo pueden captar las bacterias que se encuentran puntualmente en el medio
extracelular, los macrófagos son más importantes ya que además de bacterias fagocitan los detritos.
Estas bacterias son muy resistentes a la fagocitosis de la inmunidad innata, los macrófagos son incapaces de
fagocitarlos por lo que liberan IL-12 que atrae a los NK que producen IFN-gamma con lo que el macrófago se
activa. Además el macrófago envía señales a la inmunidad adaptativa.

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Cuando el macrófago fagocita las bacterias, no es capaz de lisarlas, además al tratarse de bacterias
intracelulares es común que estas aparezcan en el citoplasma de los macrófagos. Presentando MHC I y II. Al
presentar MHC II a CD4+ en primer lugar activa los linfocitos T cooperadores, después expresa MHC I
presentando a los linfocitos CD8+ citotóxicos que acaban con el macrófago al activarse.
En la inmunidad adaptativa los linfocitos T CD8+, siempre en colaboración con las CD4+, se encargan de
acabar con las células infectadas por las bacterias. Así en este tipo de infección es fundamental la respuesta
celular desempeñada por los CD8+ ayudados por los linfocitos Th1.
En la lepra granulomatosa se producen granulomas en las terminaciones nerviosas que eliminan la sensibilidad
a los estímulos, esto se debe a la incapacidad del sistema inmune para combatir la infección.
La lepra lepromatosa produce una destrucción tisular importante al acabar con los granulomas el sistema
inmune, algunos pacientes desarrollan una respuesta Th1 y otros una respuesta errónea Th2.

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Virus
Respuesta innata o natural: Está dominada por IFN tipo I (Alfa, Beta y gamma), inducen un estado antivírico
en las células de manera que se inhibe la síntesis proteica del ARNm vírico, y la destrucción de células
infectadas por los linfocitos NK.
Respuesta adaptativa: Por una parte se producen anticuerpos por las células B que destruyen células
infectadas, las marquen o las neutralicen el virus. Y por otro lado la destrucción directa de las células por acción
de los CD8+ LTC.
Inmunopatología de las infecciones por virus:
Lesiones producidas por la respuesta frente a los antígenos víricos:
- Lesiones debidas a inmunocomplejos, los anticuerpos al unirse con los antígenos pueden depositarse en
grandes cantidades, cuando esto sucede en ciertos órganos puede producirse una vasculitis, una forma muy
común de hipersensibilidad.
- Lesiones tisulares mediadas por células T.
Fenómenos autoinmunitarios inducidos por virus:

- Lesiones inducidas por virus que (descubren) antígenos ocultos, los virus pueden producir mutaciones en los
genes de la célula infectada, de manera que exponga antígenos extraños y sea atacadda por el sistema
inmune.
- Fenómenos de similitud molecular, algunos virus exponen antígenos que son similares a los del hospedador
para esquivar al sistema inmune.
Parásitos
Respuesta innata: Participan macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y plaquetas. Ambos participan en la
respuesta contra parásitos, los eosinófilos en concreto en respuestas frente a helmintos y otros parasitos
extracelulares.
Respuesta adaptativa: Los linfocitos Th1 potencian las respuestas frente a protozoos intracelulares mediante
TNF, IFN-g e IL-2, sin embrago algunos parásitos pueden variar la respuesta a una de linfocitos Th2, que
inhiben por IL-4 a los Th1 y por tanto la activación de los macrófagos., de manera que la enfermedad progresa
sin problemas

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Mecanismos de Evasión del Sistema Inmune

Estrategias antifagocitárias de las bacterias:
1. Síntesis de toxinas que evitan la quimiotaxis de las células inmunes a las zonas de infección.
2. Formación de capsulas que evitan la fagocitosis
3. Producción de proteínas que evitan la unión entre lisosoma y fagosoma, por lo que no se forma el
fagolisosoma.
4. Secreción de catalasas, un potente antioxidante que evita el estallido de la bolsa respiratoria.
5. Formación de cubiertas resistentes a los radicales libres del fagolisosoma.
6. Secreción de proteínas que inhiben la acción del IFN-gamma y demás citocinas.
7. Proteínas que evitan la presentación de antígenos
8. Escapando del fagolisosoma
Estrategias de defensa frente al complemento de las bacterias.
1. Formación de una cápsula externa que evita la unión del complemento a su superficie.
2. Estructuras que evitan que las opsoninas se conecten con sus receptores leucocitarios.
3. Proteínas que se unen a C6bC9 y evitan la acción del CAM.
4. Secreción de enzimas que degradan las proteínas de complemento.
5. Modificaciones de la membrana que evitan la unión del complejo lítico.
6. Secreción de proteínas señuelo que se unen a las del complemento y evitan así que se unan a la bacteria.

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Estrategias de defensa de los virus para evitar al sistema inmune:
 Frente al interferón existen fragmentos víricos que inhiben su acción al bloquear la activación de una
proteína-quinasa o actuar como homólogos de esta.
 Algunos virus forman cubiertas homologas que evitan la acción del complemento al no unirse a los
anticuerpos que lo activan por la vía clásica.
 Secretan proteínas homologas a citoquinas que sustituyen a IFN-gamma, TNF e IL-10 evitando su acción en
las células leucocitarias.
 En la presentación del MHC I, inhibiendo el procesamiento y presentación del antígeno en prácticamente
cualquiera de sus etapas.

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 La enorme variabilidad genética que confiere las mutaciones a los virus les permite cambiar sus antígenos
completamente entre una generación y la siguiente, mientras que el sistema inmune tarda varios días en
preparar su respuesta el virus solo necesita unas horas o incluso minutos para alterar sus antígenos.
Pueden sufrir mutaciones que pueden generar nuevos mecanismos de evasión, el más clásico es el virus de la
gripe. Al mutar tan rápidamente el sistema inmune tiene problemas para reaccionar de forma específica frente
a el ya que el virus muta más rápidamente que lo que el sistema inmune tarde en preparar una respuesta.

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Tema 21. Hipersensibilidad Inmediata

Introducción
En algunos casos los antígenos, o alérgenos en este caso, al entrar en contacto con las células del sistema
inmunitario provocan una reacción alérgica en la que se produce un aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral e inflamación local. Los mediadores como la
histamina y los leucotrienos son los encargados de manifestar el cuadro sintomático. Esta reacción se conoce
como hipersensibilidad inmediata debido a su rápida aparición.
Estas reacciones se denominan habitualmente alergias o atopias, la primera se refiere a “reactividad alterada”,
mientras que la segunda significa “raro”. Ambas son reacciones distintas pero pueden darse a la vez, las atopias
están muy relacionadas con las enfermedades cutáneas y conllevan una elevada producción de IgE.
Las enfermedades alérgicas afectan a un 25% de la población, esta cifra aumenta con los años. Las de mayor
importancia son:
- Anafilaxia: Reacción sistémica (de todo el organismo) aguda.
- Rinitis Alérgica: Estornudos y congestión nasal.
- Dermatitis Atópica: Erupción cutánea eccematosa.
- Asma: Inflamación crónica de los bronquios.
- Urticaria y angoidermas: Enfermedad cutánea.
Cuando hablamos de alérgenos nos referimos a cualquier sustancia capaz de provocar reacciones de
hipersensibilidad en personas atópicas o por medio de la inducción y unión a anticuerpos de isotipo IgE. Estos
se caracterizan por:
- Siempre están expuestos al huésped.

- No desencadenan ninguna reacción por parte del sistema inmune innato.
Hay numerosos tipos de alérgenos, algunos ejemplos son los:
- Ambientales: Polen, hongos…

- Alimentarios: Leche, huevos…
- Venenos de insectos: Picadura de la avispa…
- Fármacos y haptenos: Penicilinas…
- Otros: Metales, látex…
La magnitud de la respuesta frente a un alérgeno dependerá de:
- La vía de inoculación del alérgeno
- La dosis
- El componente genético del sujeto
- La antigenicidad del alérgeno: Tamaño, configuración espacial, grupos químicos (Glucosilación y
actividad enzimática)

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Reacciones Inmunitarias Mediadas por las IgE y los Mastocitos

Durante una reacción de hipersensibilidad mediado por IgE tienen lugar los siguientes acontecimientos:
1. Un alérgeno es reconocido por una célula B gracias a sus IgM de superficie, es procesado y presentado a
las células Th2, que sintetizan Il4 favoreciendo un cambio de IgM a IgE. En una alergia los niveles de
producción de estos anticuerpos puede ser hasta 1000 veces superior al normal.
2. Las IgE se unen a los receptores Fcε-R1 de los mastocitos, basófilos y eosinófilos. De esta manera
quedan sensibilizados, pero no reaccionan de ninguna forma hasta que las IgE de su superficie se unan
al antígeno.
3. Un segundo contacto con el alérgeno desencadena una activación masiva de los mastocitos, que
degranulan en cuestión de minutos. Los compuestos inflamatorios de estos gránulos pueden provocar
la muerte del huésped por las enormes concentraciones que alcanzan en estas reacciones

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3)
Las consecuencias de liberar estos mediadores son:

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La reacción inmediata y de Fase Tardía
B) Reacción Inmediata (o del habón y eritema): Se caracteriza por una vasodilatación, congestión y
edema. Esto puede demostrarse experimentalmente mediante una inyección intradérmica de
alérgenos.
El lugar de la inyección se enrojece y se hincha
formando lo que se denomina Habón, después sus
bordes también se dilatan y forman el
enrojecimiento o eritema.
Esta reacción depende de la IgE y de los mastocitos
del enfermo, asi podemos desencadenar una
reacción alérgica en un sujeto normal al transferir
IgE procedente de uno alérgico.
Uno de los principales mediadores de esta reacción
es la histamina de los gránulos de los mastocitos.
C) Reacción de Fase Tardía: En ella se produce la
filtración de eosinófilos de la sangre a los tejidos a
causa de la inflamación. Esta reacción puede
producirse en ausencia de una reacción inmediata
precedente, en estos casos la actividad de los
mastocitos es bastante baja.
Enfermedades Alérgicas
La anafilaxia es una enfermedad caracterizada por el
edema de numerosos tejidos y una reducción de la
presión arterial acompañada por la vasodilatación. Se
produce tras la ingesta o entrada del alérgeno al torrente
sanguíneo, por lo que alcanza a los mastocitos de varios
tejidos que degranulan pudiendo dar lugar a un shock
anafiláctico a menudo mortal. También produce el
cierre de las vías inflamatorias, un edema laríngeo, la
producción de moco y lesiones urticariales. Su principal
tratamiento es la epinefrina y los antihistamínicos.

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El asma bronquial: Es una enfermedad que se produce tras numerosas reacciones inmediatas y de fase tardía
que conducen a una hipertrofia del musculo liso, un exceso de secreción mucosa y la filtración de eosinófilos.
Los principales compuestos mediadores de la broncoconstricción aguda son los leucotrienos y el PAF
producidos por los mastocitos. En su tratamiento se busca reducir la activación de los mastocitos con
inhibidores o contrarrestando los efectos de los mediadores sobre el musculo liso bronquial con la epinefrina o
teofilina.
Algunas infecciones víricas y bacterianas pueden predisponer al desarrollo de asma o a incrementarlo.

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Biología de los Mastocitos, Basófilos y Eosinófilos

Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son las células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad
inmediata y las enfermedades alérgicas. Todos tienen en común que contienen granulos citoplasmáticos con los
principales mediadores de las reacciones alérgicas, además todos producen intermediarios lipídicos y citocinas
que intervienen en la inflamación.
- Los mastocitos aparecen dispersos por todo el cuerpo pero principalmente en las inmediaciones de los
vasos sanguíneos y el epitelio.
- Los basófilos se encuentran circulando en la sangre, y son estructural y funcionalmente similares a los
mastocitos.
- Los eosinófilos son abundantes en las reacciones de fase tardía y las reacciones alérgicas. Son
reclutados por las citocinas de los Th2 a las zonas con una reacción inflamatoria en fase tardía, donde
liberan proteínas tóxicas para los parásitos y el tejido del huésped.

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Tema 22: Inmunidad Antitumoral

El cáncer es un problema de salud a nivel mundial, por eso cualquier estudio centrado en la posibilidad de
realizar una respuesta inmune adecuada contra este problema es de gran importancia.
Por lo general (No siempre) cuando una células se vuelve cancerosa comienza expresar antígenos que
desencadenan una respuesta inmunitaria adaptativa al reconocerse por los linfocitos T citotóxicos, en estos
casos se denominan antígenos tumorales. Son péptidos derivados de proteínas procesadas en el citosol y
presentadas en la superficie de las células tumorales.
Cuando un tumor está rodeado de células NK, T y macrófagos se entiende que el sistema inmune responde
correctamente. Los tumores desencadenan tanto respuestas innatas como adaptativas.
Gracias a que se desarrolla una respuesta adaptativa aparece memoria y se hace posible una transferencia de
la inmunidad.
Las respuestas inmunes son incapaces de evitar el crecimiento de los tumores por las siguientes razones:
1. Las células tumorales son similares a las del huésped (Proceden de ellas). Además expresan una
cantidad muy baja de antígenos y las respuestas que desencadenan son poco intensas.
2. La gran velocidad de proliferación sobrepasa la capacidad del sistema inmune para eliminar a las
células neoplásicas.
3. Desarrollan mecanismos especializados en evitar la acción del sistema inmune sobre ellos.
Algunos estímulos externos pueden activar al sistema inmune para que la intensidad de las respuestas sea lo
bastante alta como para eliminar a las células tumorales.

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Antígenos Tumorales reconocidos por linfocitos T y Anticuerpos

En el cáncer humano se han identificado varios antígenos tumorales capaces de desencadenar una respuesta
adaptativa, pudiendo utilizándose en el desarrollo de posibles curas y en la inmunoterapia. Son péptidos
derivados de proteínas procesadas en el citosol y presentadas en la superficie de las células tumorales que son
reconocidos por los LTC.
Identificación de los Antígenos Tumorales
Para identificar los antígenos producidos por un tumor se realizan los siguientes pasos prácticos:
1. Generación de linfocitos T citotóxicos específicos del tumor: Se aíslan células tumorales y células
mononucleares y se cultivan juntas, entonces se aíslan y activan los LTC CD8+.
2. Identificación de los Antígenos reconocidos por los LTC CD8+ específicos del tumor: Se introduce
mediante una transfección una genoteca (Fracción) de ADN de las células tumorales en células que
expresan el MHC I, aquella línea transfectada que sufra lisis será la que contenida la fracción de ADN
que codifica al antígeno.

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Clasificación
- Antígenos específicos de tumores: Aparecen exclusivamente en las células tumorales, nunca en las
normales.
- Antígenos asociados a tumores: Pueden aparecer tanto en células tumorales como en las normales.
- Dependiendo de su Origen u Estructura molecular:
o Productos de oncogenes y genes supresores de tumores mutados: Muchos tumores expresan
genes cuyos productos son necesarios para la tumorigénesis, y que se producen por alteraciones de
genes propios (Protooncogenes y genes supresores de tumor). Como nunca se expresan en las
células normales pueden estimular a las LTCs. Ejemplos: Ras, p53, Bcr-Abl…
o Productos de otros genes: Son alteraciones de genes sin relación con la tumorigénesis, pero que al
mutar pueden dar lugar a antígenos reconocibles por las LTCs. Son muy variables por su
procedencia aleatoria.
o Proteínas celulares con expresión anómala: Serian proteínas normales que se expresan de una
forma anómala (Sobreexpresión en las células tumorales). Ejemplo: Tirosinasa.
o Origen en virus oncogénicos: Son productos de virus oncogénicos que desencadenan la respuesta
de las LTC. Ejemplos: VEB, VPH (Virus de Epsein-Barr y V. del Papiloma Humano), poliomavirus,
adenovirus…
o Antígenos oncofetales: Son aquellos que se sobreexpresan en las células cancerosas y del feto
exclusivamente. Ejemplos: Antígeno carcinoembrionario (CEA, CD66) y la alfafetoproteina (AFP).
o Antígenos glucolipidícos y glucoprotéicos alterados: La mayoría de los tumores humanos
expresan altas concentraciones o formas anómalas de glucoproteinas y glucolípidos de superficie.
Ejemplos: Gangliósidos (GM2, GD2 y GD3), antígenos de grupos sanguíneos y mucinas (CA125, CA19-
9 y MUC1)
o Antígenos de diferenciación específica de tejidos: Los tumores expresan moléculas que
normalmente se encuentra en las células de las que derivan. Esto es útil tanto como diana como en
la clasificación del tumor. Ejemplos: Antígeno especifico de la próstata y marcadores de linfocitos
(CD10 CD20) e idiotipos de Ig en linfocitos B

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Mecanismos efectores de la inmunidad antitumoral

Esto podría solucionarse modificando genéticamente células del tumor, para que sobreexpresen MHC clase I y
las ataquen los Linfocitos T citotóxicos o obligándolas a expresar antígenos extraños.
Linfocitos T citotóxicos
Son el principal mecanismo de eliminación de células tumorales, identifican el antígeno por presentación
cruzada y después destruyen a la célula tumoral. Sin embrago muchas veces las células tumorales dejan de
expresar MHC I, y los CD8 son incapaces de reconocer sus antígenos.
La respuesta de los LTC puede inducirse mediante una presentación cruzada en la que es recogen células o
antígenos tumorales, se procesan y se presentan a los linfocitos T mediante células presentadoras de antígenos.
Los LTC diferenciados destruyen a las células tumorales sin necesidad de coestimulación.
Una aplicación práctica de esto consiste en cultivar las células dendríticas de un paciente con cáncer, incubar
las CPA con células o antígenos tumorales y utilizar después estas para estimular la respuesta de los LTC.
Anticuerpos
Un enfermo portador de un tumor puede producir anticuerpos frente a varios antígenos tumorales. Destruyen
a las células tumorales mediante una activación del complemento y facilitando la acción de los LTCs,
exactamente de la misma forma que actuaría contra una célula infectada con virus o bacterias.
Células NK
Son capaces de destruir tumores sin necesidad del MHC I, también pueden actuar sobre células recubiertas ce
IgG a través de receptores Fc. Su actividad puede potenciarse por la IL-2 e IL-12.
Macrófagos
Son eficaces en la eliminación in vivo de células tumorales. Los mecanismos para hacer esto son:
- Reconocimiento directo de antígenos de superficie.

- Activación mediada por IFN-γ de lis linfocitos T específicos de tumores.

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Mecanismos Tumorales de Evasión de la Respuesta Inmune

Prácticamente todos son consecuencia de la
elevada tasa de mutación y proliferación, que al
combinarse con la presión selectiva del sistema
inmune da lugar a que únicamente aquellas
células tumorales capaces de evitar al sistema
inmune sobrevivan, sería una selección natural.
1. Disminución de la expresión de MHC I:

Puede solucionarse inyectando MHC I en
el tumor.
2. Pérdida de la expresión de los
antígenos de superficie:
3. Perdida de la expresión de
coestimuladores: Puede solucionarse
mediante la presentación cruzada, como
se explico anteriormente.
4. Inhibición de la respuesta inmunitaria
antitumoral: Se producen citocinas
inmunodepresoras como el TGF-B o FasL.
5. Inducción de una tolerancia
inmunitaria específica: Esto sucede
cuando los antígenos tumorales son
iguales que los propios.
Inmunoterapia Antitumoral
La inmunoterapia consiste en la utilización del
propio sistema inmune contra los tumores. Estos
tratamientos tienen la enorme ventaja de ser
específicas contra los antígenos tumorales, de
manera que no dañan a las células del huésped.
Estas terapias se clasifican en:
Inmunoterapia Activa: Consiste en la potenciación de la respuesta inmune antitumoral. Esto puede hacerse de
varias formas:
 Vacunación con células y antígenos tumorales: Este proceso se ha facilitado por la identificación de
los péptidos que reconocen los LTC específicos de tumor, solo se utilizan antígenos asociados al tumor,
y no los exclusivos del tumor (Estos pueden inducir su aparición).

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Ejemplos de Vacunas Antitumorales
 Potenciación de la inmunidad del huésped con coestimuladores:

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 Potenciación de la inmunidad del huésped con citocinas como:
Inmunoterapia Pasiva Consiste en la transferencia de factores inmunitarios tales como linfocitos T y

anticuerpos especificos de tumores. Esta inmunidad es rapida pero de corta duración.
 Terapia celular adoptiva: Consiste en la inoculación de

células inmunitarias con capacidad antitumoral del
propio enfermo tras cultivarse y hacer las proliferar, esto
acompañado con la administración sistémica de IL-2 o
quimioterápicos. En los humanos los resultados son
variables, pero en ratones suelen ser buenos
 Tratamiento con anticuerpos antitumorales: Son

capaces de eliminar tumores por los mismos mecanismos
que eliminan microbios (Opsonización, fagocitosis y
activación del complemento).

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Tema 23. Autotolerancia y Autoinmunidad

Introducción
Los trastornos causados por respuestas inmunitarias reciben el nombre de enfermedades de hipersensibilidad,
una de sus causas son el fracaso de la autotolerancia (Enfermedad autoinmune), o a respuestas de una
intensidad excesiva o descontrolada.
Hay cuatro tipos de enfermedades autoinmunitarias:
 Hipersensibilidad inmediata o Tipo I: Es a lo que denominamos comúnmente como alergias o

atopias. Están mediadas por anticuerpos IgE y las células causantes de los daños son los mastocitos y
sus productos.
 Mediada por anticuerpos o Tipo II: Participan los anticuerpos tipo IgG e TgM al interactuar con los
antígenos de la superficie celular o la matriz celular. Actuan de la misma manera que lo harian con los
microbios: Opsonización, fagocitosis, reclutamiento de leucocitos y alteración de las funciones celulares
 Mediada por inmunocomplejos o Tipo III: En este caso, el causante de la inmunidad es el complejo
antígeno-anticuerpo.
 Mediada por linfocitos T o Tipo IV: Los causantes son los linfocitos T CD4+ y T CD8+, actúan
activando macrófagos que producen una inflamación mediada por citocinas y destruyendo
directamente a las células respectivamente
Mecanismos Efectores de las Lesiones Hísticas y Enfermedades de origen

Inmunológico
Los mecanismos seguidos por la hipersensibilidad inmediata ya fueron descritos con anterioridad, de manera
que nos centramos en aquellas reacciones de hipersensibilidad que desempeñan los linfocitos T y los
anticuerpos, estas serán iguales que la inmunidad celular y humoral pero con una intensidad muy superior que
provoca daños histológicos al huésped.
Enfermedades Producidas por Anticuerpos

Son producidas por anticuerpos al unirse a los antígenos de la membrana o la matriz celular, o a
inmunocomplejos antígeno-anticuerpo que se forman en la circulación y se depositan en las paredes de los
vasos.
Enfermedades causadas por anticuerpos contra antígenos celulares o hísticos fijos: Participan
anticuerpos del tipo IgG o IgM.
Los anticuerpos que se unen a los antígenos de la matriz celular son capaces de reclutar células
proinflamatorias mediante sus receptores de Fc, dando lugar a una inflamación y la activación del
complemento, macrófagos y neutrófilos, que serán los que en última instancia desarrollan los daños
tisulares.

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En ocasiones estos anticuerpos se unen a antígenos propios alterándolos. En el epitelio del tiroides, los
anticuerpos pueden unirse al receptor de TSH, de manera que lo estimula en ausencia de ligando. En los
músculos los anticuerpos también pueden unirse a los receptores de acetilcolina (ACh) inhibiéndolos.

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Enfermedades causadas por inmunocomplejos: Son producidas por anticuerpos que se unen a antígenos
tanto en células como en tejidos extracelulares o en la circulación, depositándose en las paredes de los vasos.
Cuando los anticuerpos que circulan en la sangre forman inmunocomplejos tienden a depositarse en la pared
de los vasos sanguíneos. Se unen a través de la region Fc en tal cantidad que pueden formarse varias capas de
anticuerpos, de esta manera algunas regiones Fc quedan expuestas a la luz del vaso, de esta manera pueden
interactuar con los neutrófilos que liberaran su gránulos y provocaran una vasculitis.
En una reacción normal, la cantidad de anticuerpos en

sangre estaría limitada por la cantidad de antígenos, sin
embargo en las enfermedades autoinmunes de este tipo,
por alguna razón los niveles de anticuerpos no
descienden, entonces es cuando empiezan a aparecer las
lesiones hísticas.

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Enfermedades Producidas por los Linfocitos T

Los linfocitos T producen lesiones de los tejidos tanto mediante reacción de hipersensibilidad
retardada (HSR) como por lisis directa de las células diana.
Enfermedades producidas por la hipersensibilidad retardada: Es debida a las citocinas
producidas por los linfocitos T, que actúan sobre los leucocitos proinflamatorios que provocan una
inflamación y el daño tisular.
Enfermedades producidas por los linfocitos T citotóxicos: Por su mecanismo normal de acción los
linfocitos T cD8+ destruyen aquellas células en las que reconocen un antígeno extraño, en algunas
infecciones por virus estas reacciones son tan potentes que provocan daños tisulares severos.
Patogenia de la Autoinmunidad
La autoinmunidad se debe a la insuficiencia o pérdida de los mecanismos que en condiciones normales son
responsables del mantenimiento de la autotolerancia en los linfocitos, B y T. Los factores principales que
influyen en el desarrollo de la autoinmunidad son la susceptibilidad genética y los desencadenantes
ambientales, como las infecciones.
Estas enfermedades pueden ser tanto sistémicas, como específicas de algún órgano y en cada una participan
varios mecanismos simultáneamente para provocar la lesión de los tejidos.
Propagación del epítopo: En estas enfermedades aunque comienzan con la reacción frente a un solo antígeno
propio acaban por afectar a varios. Esto se debe a que cuando se produce el daño tisular se liberan otros
antígenos nuevos, que activaran a linfocitos específicos y empeoraran la enfermedad.

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Susceptibilidad Genética a la Autoinmunidad

Todos los procesos del organismo están
codificados genéticamente, de manera que una
mutación o una dotación genética determinada
puede alterarlos. En el caso de la autoinmunidad,
cualquier gen que codifique intermediarios
implicados en la selección positiva/negativa de
los linfocitos, que son los principales
mecanismos de la autotolerancia.
La mayoría de las enfermedades
autoinmunitarias son poligénicas, de manera
que los afectados suelen heredar varios
polimorfismos genéticos que contribuyen en la
posibilidad de desarrollar una autoinmunidad.
Los genes mas importantes en este aspecto son
los del MHC, sobretodo los del MHC II.
Los estudios han identificado numerosos genes que están relacionados con el mantenimiento de la tolerancia a
los autógenos:
 FoxP3: Su mutante produce una deficiencia de linfocitos T reguladores (IPEX).

 AIRE: La tolerancia central fracasa (Síndrome poliendrocrino autoinmunitario o SPA).
 CTLA-4: Los CD4+ no entran en estado de anregia.
 Fas/FasL: No se elimina correctamente a los linfocitos B autoreactivos en anergia y menor eliminación
de linfocitos T maduros (Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario o SLPA)
 C4: Eliminacion defectuosa de los inmunocomplejos (LES)
 Il2; IL-2Ra/B:: Mal desarrollo, supervivencia y funcionalidad de los linfocitos T reguladores.
 SHP-1: Falta de inhibición de los linfocitos B.
 PTPN22: Reducción de la inhibición, posiblemente por la tirosinfosfatasa.

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Participación de las Infecciones en el desarrollo de la Autoinmunidad

Las infecciones víricas y bacterianas pueden inducir el desarrollo y la exacerbación de la
autoinmunidad.
En un caso normal de autotolerancia una CPA presenta un antígeno propio al linfocito T en ausencia
de coestimuladores, de manera que este no puede llegar a activarse e incluso entra en estado de
anergia o apoptosis.
Sin embargo algunos microbios pueden inducir que las CPA, aun portando antígenos propios,
expresen los coestimuladores, de manera que activaran los linfocitos T autorreactivos que podrán
actuar contra las células propias del huésped.
Otras bacterias intentan evitar la acción del sistema inmune expresando antígenos similares a los del
huésped, cuando una CPA procesa estos antígenos y los presenta por el MHC los linfocitos
autorreactivos pueden reconocerlo y activarse, actuando después contra las células del huésped.
Abordajes Terapéuticos de las Enfermedades de Origen Inmunológico

Las alteraciones anatómicas de los tejidos, tales como inflamación (posiblemente secundaria a infecciones),
isquemia o traumatismos, pueden provocar la exposición de autógenos que en condiciones normales
permanecerían ocultos.
Algunas hormonas puede intervenir en ciertas enfermedades autoinmunitarias humanas y experimentales
(Solo se han descrito en animales de laboratorio).

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Tema 24. Inmunodeficiencias Congénitas

Una inmunodeficiencia es aquella circunstancia en la que el sistema inmunitario no funciona correctamente, de
manera que el organismo se vuelve vulnerable a las infecciones y los tumores. Hay dos tipos, la primaria y la
secundaria:
- Primaria o congénita: Se produce como un fallo en la dotación genética, sus síntomas pueden empezar
a detectarse en bebes e infantes.
- Secundaria o adquirida: Es consecuencia de la exposición a un agente externo el sistema inmune se
altera y deja de funcionar correctamente. Ejemplos de esto serian el cáncer, el VIH/SIDA o un estado de
malnutrición severo.
Características generales:
- Aumenta la susceptibilidad a las infecciones por bacterias y virus.

- Aumenta la probabilidad de desarrollar tumores.
- Esta alteración se debe a cambios en la maduración o la función efectora de los linfocitos, cualquier fallo
en estos pasos desembocara en una inmunodeficiencia.
Inmunodeficiencia de linfocitos B: Pueden detectarse por una cantidad anormalmente baja de IgG, la
ausencia o reducción del tamaño de los centros germinales y los folículos de los ganglios linfáticos, y una mayor
susceptibilidad de contraer por bacterias extracelulares.
Inmunodeficiencia de linfocitos T: Pueden detectarse por reacciones de hipersensibilidad retardadas de

menor intensidad, una posible reducción de las regiones corticales parafoliculares de los ganglios linfáticos y
una mayor susceptibilidad a los tumores y las infecciones por virus.
Inmunodeficiencias Primarias
La primera fue descrita por Bruton en 1952, la agammaglobulinemia afectaba a la maduración de los linfocitos
B y pudo diagnosticarse por una gran disminución en la cantidad de IgG en sangre.
Este tipo de inmunodeficiencias provocan principalmente a alteraciones en el desarrollo y la maduración de

linfocitos B y T, pero también pueden afectar a su activación o estar asociadas a otras enfermedades.

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Defectos en la Maduración de los Linfocitos
Todas las alteraciones en alguno de los pasos de la maduración de los linfocitos se denominan
inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG).
- IDCG ligada al cromosoma X: Se altera la cadena gamma común de los receptores de interleucinas (IL-
7 e IL-15), así en la sangre de estos enfermos se observa una reducción enorme de la cantidad de
Linfocitos T, B y NK y de IgG sérica. Tiene mayor incidencia en los hombres, las mujeres suelen ser solo
portadoras. Su único tratamiento es el trasplante de medula ósea.
-
- IDCG ligada a deficiencia de ADA (Adenosina desaminasa): La ADA es una enzima encargada de
producir inosina a partir de adenosina. El gen mutante produce una enzima no funcional, por lo que la
adenosina y otros sustratos que resultan tóxicos empiezan a acumularse, cuando estos alcanzan cierta
concentración la síntesis del ADN se inhibe. Este efecto es mucho más agresivo en los linfocitos T y B, que
experimentan descensos importantes de sus poblaciones. Puede tratarse añadiendo enzimas ADA
normales o con trasplantantes de medula ósea (Descrita en primera imagen).
- Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: Afecta a la maduración de los linfocitos B por una
mutación en la encima Btk (B tirosin-kinasa) que participa en el paso de los linfocitos pro-B a B
inmaduros, como consecuencia los niveles de Ig son muy bajos, el tratamiento suele ser la inyección
periódica de Ig.
- Síndrome de DiGeorge: Mal formación del timo que lo hace inservible e incluso inexistente, de manera
que los linfocitos T no pueden madurar. La solución a esto es el trasplante de timo, o una protección
prolongada que permita que los linfocitos T maduren en otra localización todavía desconocida.
Un modelo extensamente utilizado en el estudio de los tumores son los ratones carentes de timo, así puede
corroborase un detrimento en el tamaño de un tumor no se debe a las células T sino a los compuestos
utilizados..
Defectos en la Activación y Función de los linfocitos

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- Deficiencias de un isotipo de Ig: Las cantidades de un isotipo determinado de Ig son muy baja o nulas
por una mutación del gen codificante de su region constante, normalmente es la IgA. El organismo
regula la falta de un tipo de Ig aumentando el del resto, de manera que no tiene por qué tener
consecuencias clínicas, pero puede aumentar la posibilidad de contraer infecciones bacterianas.
- Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X. Se debe a mutaciones del CD40L, por lo que hay una
falta de coestimulación y los linfocitos B tienen problemas para cambiar de isotipo IgG a IgA al ser
incapaces de interactuar correctamente con las células T. El único tratamiento es el trasplante de
médula ósea.
- Defectos en la activación y función de los linfocitos T: Se altera la expresión del TCR y aparecen
defectos en la señalización mediada por ZAP-70. También se expresan menos citocinas Il.2 e IFN-g y se
carece de sus receptores.
- Inmunodeficiencia variable común: Aquí se engloban todas las enfermedades en las que se reduce la
activación de linfocitos B y T pero no se conoce con exactitud la causa genética.
- Síndrome del linfocito desnudo: Son un conjunto de enfermedades sistémicas recesivas en las que los
macrófagos, células dendríticas y linfocitos dejan de expresar el HLA y el MHC II, por lo que se carece de
linfocitos T CD4+.
- Expresión defectuosa del MHC I: Se carece de linfocitos T CD8+, ya que ningún linfocito puede
expresar el MHC I por una mutación en el gen TAP-1 o TAP-2 del complejo TAP que participan en el
procesamiento del antígeno.
Inmunodeficiencias Asociadas a otras Enfermedades Hereditarias
Síndrome de Wiskott-Aldrich: Es un defecto en una proteína citoplásmica (WASP junto con Grb-2 y proteínas
G) que participa en la migración de los linfocitos de la medula ósea a las zonas de inflamación
Defectos en la inmunidad innata
 Enfermedad granulomatosa crónica: Se producen menos especies reactivas de oxígeno y la

fagocitosis se hace ineficaz.
 Deficiencia de adhesión leucocítica-1: Detrimento o ausencia de expresión de las integrinas B2.
 Deficiencia de adhesión leucocitica-2: Deficiencia o ausencia en la expresión de los ligandos de
selectinas en los leucocitos que provoca dificultades en la migración a los tejidos infectados
 Síndrome de Chédiak-Higashi: Defecto en los lisosomas de los fagocitos, y los gránulos de las NK, al
fusionarse con otros gránulos citoplásmicos.
Abordajes Terapéuticos
El tratamiento de las inmunodeficiencias tiene como objetivo reducir y controlar las infecciones (Que se
vuelven más comunes y virulentas) y la sustitución de los componentes del SI defectuosos o ausentes por una
transferencia adoptiva o trasplante.
 Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: Inmunización pasiva con gammaglobulina.

 Inmunodeficiencias como IDCG, deficiencia de ADA, síndrome de Wiskott-Aldrich, Leucocito
desnudo y DAL: Trasplante de medula ósea.
El tratamiento ideal para estas enfermedades seria la sustitución de los genes defectuosos en las células
precursoras con capacidad de autorregeneración.

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Inmunología - Apuntes - Resumen T13

Inmunología (Universidad de Córdoba España)

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Tema 13: Activación de las Células T

La activación inicial de los linfocitos T

El reconocimiento del antígeno y la

Fases de la Respuesta de linfocitos T

1. Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y coestimulación.

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La Coestimulación (Segunda Señal):

La activación de linfocito T CD8+ puede producirse por diversos mecanismos.

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Función de los coestimuladores en la activación de los linfocitos T:

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Función de CD40L en la activación del Linfocito T:

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Respuesta de los Linfocitos a los Estímulos del Antígeno y los Coestimuladores

1. La unión del TCR al MHC implica un

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Formación de la Sinapsis Inmunitaria:

Vías de Transmisión de Señales

1. Cuando ZAP-70 fosforila a LAT en el SMAC,

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Las señales producidas

Tanto BCR/TCR, TLRs, TNFRs IL-

En reposo, NF-kB o p50-p65 está

Entonces NF-kB puede entrar en el

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Tema 14. Activación de las células B

Las reacciones inmunitarias humorales siguen este recorrido:

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Activación de las Células B

Transducción de Señales a Través del BCR

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Mecanismos de Colaboración entre Linfocitos B y T: Respuesta a la Activación

 Un aumento de su proliferación y supervivencia por una mayor producción (Expansión clonal)

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La region de cambio, muy rica en bases de C y G tiende a

Los mecanismos de reparación del ADN, similares al de la

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Respuesta a Antígenos no Proteicos

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Tema 15: Mecanismos de Tolerancia y Homeostasis

 Un ratón adulto de la cepa A rechazará un injerto de la cepa B que difiere en el MHC.

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Tolerancia en los Linfocitos T y B

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Supresión de Linfocitos Autorreactivos

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Tolerancia central Linfocitos B

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Tolerancia Periférica Linfocitos B

Homeostasis del Sistema Inmune

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Tema 16. Citocinas I