Copyright © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L. Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol.

l. 16, 2007, 29-49 Copyright © Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp) PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 1695-1808 ISSN 0906-6713

Biología molecular y celular

de los tejidos periodontales sanos y
enfermos
P. MARK BARTOLD Y A. SAMPATH NARAYANAN

El periodoncio puede ser considerado como un sis- revisiones más generales se remite al lector a algunos
tema de órganos compuesto de dos tejidos duros (ce- textos recientes (13, 17, 92, 129, 138).
mento y hueso) y dos tejidos blandos (ligamento pe-
riodontal y encía), que juntos mantienen la función
adecuada de los dientes (13). Cada uno de estos com- La encía
ponentes influye sobre las actividades celulares de las
El tejido conectivo gingival no es distinto de la piel,
estructuras adyacentes, aunque cada uno de ellos tiene
y está compuesto principalmente de colágenos, prote-
una estructura tisular única y una composición bio-
oglucanos, fibronectina, osteonectina, tenascina y elas-
química característica. La matriz extracelular dentro de
tina. La contribución variable de estas moléculas a la
cada uno de los componentes periodontales com-
estructura gingival depende en gran parte de su loca-
prende elementos tanto fibrosos como no fibrosos, en-
lización. Por ejemplo, inmediatamente subyacente al
tre los que se incluyen el colágeno, la elastina, la fibro-
epitelio se encuentra un área rica en colágeno de tipo
nectina, la laminina, la osteopontina, la sialoproteína
I y de tipo III, en la que también se encuentran los pe-
ósea, varios factores de crecimiento y otras proteínas
queños proteoglucanos ricos en leucina, la decorina y
no colágenas, proteoglucanos, lípidos, minerales y agua.
el biglucano. El colágeno de tipo IV se encuentra en las
El modo en que estos componentes interactúan no sólo
membranas basales localizadas en las uniones del te-
determina la salud del tejido, sino que también refleja
jido conectivo con el epitelio y con el cemento, en re-
los acontecimientos asociados con los daños tisulares,
des y alrededor de los vasos sanguíneos y nervios (28,
su reparación y su regeneración. En este capítulo se
102, 124). El colágeno de tipo IV se encuentra cerca de
considera, en términos generales, la distribución de
la membrana basal y se distribuye en un patrón mi-
estos componentes en los tejidos periodontales sanos
crofibrilar difuso (124). La elastina está mal distribuida
y enfermos, y se presentan algunos de los últimos avan-
en la encía adherida, pero se encuentra en abundan-
ces en la patogenia molecular de la periodontitis y en
cia en la mucosa alveolar, más movible y flexible. Para
el desarrollo de modalidades de tratamiento. Los avan-
un listado más detallado de los componentes gingiva-
ces en biología molecular con respecto a la identifi-
les y otros componentes de la matriz extracelular pe-
cación de mediadores moleculares ha tenido como
riodontal, véanse refs. 13 y 17.
consecuencia la introducción de muchas abreviaturas
y acrónimos, muchos de los cuales pueden ser desco-
nocidas para el clínico lector de este trabajo. Para ayu- El ligamento periodontal
dar a comprender los significados de estos acrónimos
y abreviaturas, éstos se presentan en la tabla 1. El ligamento periodontal es predominantemente un
tejido fibroso que tiene un ritmo de recambio celular
muy alto. Sus elementos fibrosos son en gran parte co-
El tejido conectivo en el periodoncio lágenos de tipo I y III, que atraviesan el espacio del li-
sano gamento y se insertan en el cemento y el hueso como
fibras de Sharpey. Estos dos tipos de colágeno están dis-
Durante la última década se ha repasado con sumo tribuidos junto con los colágenos de tipo V (68), XII (68)
detalle la composición bioquímica y la biología mo- y VI, este último presente en forma de microfibrillas (124).
lecular de los tejidos conectivos sanos. En este apar- El ligamento también contiene undulina (colágeno de
tado se hará una breve revisión de estos aspectos; para tipo XIV) estrechamente asociada con las fibrillas (172).

29
Bartold y Narayanan

Tabla 1. Lista de las abreviaturas más Tabla 1. Continuación

frecuentemente utilizadas y su nombre completo MIP-1 Proteína inhibitoria de macrófagos 1
AP-1 Proteína activadora 1 MKK1 Cinasa 1 MAPK
ATF-2 Factor activador de la transcripción 2 MKK2 Cinasa 2 MAPK
ATF-3 Factor activador de la transcripción 3 MMP Metaloproteinasas de la matriz
B-ATF Factor activador de la transcripción B MNK Cinasa integradora de las MAPK
CCN CTGF:cef/cyr61:nov MSK Proteincinasas activadas por estrés
y mitógenos
CEBP Proteínas de unión a secuencias CCAAT
y potenciadoras NFAT Factor nuclear de linfocitos T activados
COX-2 Inhibidor de la ciclooxigenasa 2 NF-κB Factor nuclear κB
CTGF Factor de crecimiento del tejido conectivo ODFR Radicales libres derivados del oxígeno
ERK Cinasa regulada por señal extracelular PDGF Factor de crecimiento plaquetario

FGF Factor de crecimiento de los fibroblastos PRAK Cinasa regulada/activada por la p38

FGFR Receptor del factor de crecimiento de los Rsk Cinasa ribosómica S6

fibroblastos SAPK Cinasa rica en alanina y prolina relacionada
GM-CSF Factor estimulante de colonias a la Ste20
de granulocitos y macrófagos SAPK Proteincinasa activada por estrés
GSK3 Cinasa 3 de la glucogenosintasa sIL6-R Forma soluble del receptor de la IL-6
ICAM Molécula de adhesión intercelular sos1 Hijo de sevenless 1
IFN-γ Interferón γ SRF Factor de respuesta al suero
IGF Factor de crecimiento insulinoide STAT Transductor de señales y activador de
transcripción
IKK Cinasa de IκB
TAK-1 Cinasa activada por el TGF-β
IL-1 Interleucina 1
TCF Factor del complejo ternario
IL-10 Interleucina 10
TGF-β Factor de transformación del crecimiento β
IL-18 Interleucina 18
TIMP Inhibidor tisular de metaloproteinasas
IL-1R Receptor de interleucina 1
TLR Receptor tipo Toll
IL-1RacP Proteína accesoria receptora de la IL-1
TLR-2 Receptor tipo Toll 2
IL-4 Interleucina 4
TNF-α Factor de necrosis tumoral α
IL-6 Interleucina 6
TRADD Proteína de dominio de muerte asociada
IL-7 Interleucina 7 al TNFR1
INOS Sintasa inducible del óxido nítrico TRAF Factor asociado al receptor del factor
de necrosis tumoral
IRAK Cinasa asociada al receptor
de la interleucina1 VCAM Molécula de adhesión celular vascular

JNK Cinasa N terminal c-Jun VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular

KGF Factor de crecimiento de los queratinocitos

LPS Lipopolisacárido
LTα Linfotoxina α
LTβ Linfotoxina β Los principales proteoglucanos identificados en el
MAP3K Cinasa MAPKK tejido conectivo del ligamento periodontal son el ver-
sicano, la decorina y el biglucano (55). Los estudios in-
MAPK Proteincinasa activada por mitógenos
munohistoquímicos de localización han mostrado que
MAPKAP Proteincinasa activada por MAPK estos proteoglucanos están íntimamente asociados a
MCP-1 Proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 las fibras de colágeno del ligamento periodontal. Ade-
más, varios otros pequeños proteoglucanos ricos en
MEK1 Cinasa MAPK-ERK
leucina, como la fibromodulina y el perlecano también
MHC Complejo mayor de histocompatibilidad están presentes en el ligamento periodontal. También
se halló que otro proteoglucano, el CD-44, se localiza

30
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
en la superficie de los fibroblastos residentes (31, 55,
89, 121, 164). El sindecano 1 y el sindecano 2 han sido
localizados en el ligamento periodontal en desarrollo
y en del ligamento ya formado de adultos (167, 168).
En el ligamento periodontal también se encuentran
muchas otras glucoproteínas (90). La tenascina está pre-
sente en las zonas de adherencia a lo largo del cemento
y del hueso (80). La fibronectina y la vitronectina se en-
cuentran en las fibrillas de colágeno; la primera se lo-
caliza entre las fibrillas de colágeno estriadas cruzadas
y rodeando cada fibrilla. Aunque pequeñas cantidades
de elastina y glucoproteínas asociadas están presentes
en el tejido conectivo del ligamento periodontal (21,
52), este componente ha sido poco estudiado.
El cemento
El cemento ha sido un tejido conectivo difícil de es-
tudiar bioquímicamente, debido a su limitada distri-
bución. La evaluación histológica indica que el ce-
mento tiene una ultraestructura similar a la del hueso
y la dentina (131). Se han descrito varios tipos de ce-
mento en función de su localización, presencia celu-
lar y contenido de fibras (65, 130). Aproximadamente
el 50 % de la matriz inorgánica del cemento está cons-
tituida por hidroxiapatita, mientras que hasta el 90 %
de la matriz orgánica está compuesta por los coláge-
nos de tipo I y III, que también constituyen el grueso
de las fibras de Sharpey del ligamento periodontal (19).
El cemento también contiene los colágenos de tipos V
y VI en localizaciones pericelulares (124), y el colágeno
de tipo XIV asociado con las fibras de Sharpey (172).
Los proteoglucanos están principalmente asociados
a los cementoblastos y cementocitos y han sido iden-
tificados como versicano, biglucano, fibromodulina
y lumicano (1, 2, 15, 30, 31, 89, 121). Más reciente-
mente, en el cemento acelular se ha localizado el sin-
decano 1, pero no el sindecano 2 (167, 168).
Además, también se encuentran en la matriz orgá-
nica del cemento diversas proteínas no fibrosas, como
sialoproteína ósea, osteopontina, tenascina, fobro-
nectina, osteonectina y diversos proteoglucanos (140).
Cierto número de polipéptidos biológicamente acti-
vos que son importantes para la formación de tejido
conectivo y la regeneración tisular también están pre-
sentes en el cemento como componentes menores
(103, 139, 141).
El hueso
La composición bioquímica del hueso alveolar ha
sido poco estudiada. Al igual que otros tejidos del pe-
riodoncio, los colágenos de tipo I y III son los consti-
tuyentes orgánicos predominantes del hueso (158).
Además de los colágenos, los análisis bioquímicos de
los extractos de hueso alveolar han revelado la pre-
sencia de polipéptidos biológicamente activos, entre
los que se incluyen la sialoproteína ósea y la osteo-
pontina (29). Los principales proteoglucanos identifi-
cados en el hueso alveolar son ricos en sulfato de con-
droitina (10, 156) y, muy probablemente, sean un
compuesto de decorina y biglucano.
Alteraciones de los tejidos conectivos
periodontales durante el desarrollo
de la inflamación periodontal
Durante el desarrollo de las enfermedades perio-
dontales ocurren muchos cambios patognomónicos
cualitativos y cuantitativos en la composición mole-
cular de los tejidos conectivos periodontales, espe-
cialmente en la encía (fig. 1). Casi tan pronto como la
placa gingival se acumula adyacente al borde gingival,
aparece un infiltrado inflamatorio en el tejido conec-
tivo subyacente. En 3-4 días la respuesta inflamatoria
es suficientemente potente para iniciar la destrucción
del tejido conectivo, perdiéndose hasta el 70 % del co-
lágeno dentro del foco de inflamación (116). Si no se
contiene la respuesta inflamatoria, ésta y la destruc-
ción tisular asociada se expanden más profundamente
hacia el ligamento periodontal y el hueso alveolar. Si-
multáneamente a esta destrucción, se produce una re-
paración frustrada, que ocasiona la coexistencia de fi-
brosis y desgarro en el foco de inflamación (13).
Durante la lesión inflamatoria en desarrollo, los co-
lágenos gingivales se vuelven más solubles, y las pro-
porciones de los tipos de colágeno empiezan a cam-
biar, produciéndose un aumento de la cantidad del
colágeno de tipo V (104). Puede aparecer un nuevo co-
lágeno, trimer tipo I (102). También se producen cam-
bios cuantitativos y cualitativos en los proteoglucanos
gingivales, pero éstos no son tan acusados como los
observados en los colágenos (14). En general, durante
el desarrollo de una periodontitis hay evidencia de de-
gradación de proteínas centrales de los proteogluca-
nos y ácido hialurónico y, aunque no hay una dismi-
nución cuantitativa global de proteoglucanos dentro
de los tejidos periodontales inflamados, hay un signi-
ficativo cambio en los tipos de proteoglucanos pre-
sentes. Por ejemplo, se han registrado importantes
cambios en la distribución de decorina y sindecanos
en la encía humana inflamada (84, 111).
Los cambios bioquímicos que se producen dentro
del ligamento periodontal, del cemento y del hueso al-
veolar durante el desarrollo de la periodontitis han sido
poco estudiados. Se han asociado a la periodontitis
cambios topográficos en la distribución de glucosami-
noglucanos, proteoglucanos y otras macromoléculas de
la matriz extracelular en el ligamento periodontal (71-
74). Además, el cemento puede alterarse debido a su
exposición al entorno bucal o al de la bolsa, pues en
31
Bartold y Narayanan

Ataque microbiano

Inhibidores de
NSAID la sintasa
Células del del óxido nítrico
hospedador

Prostaglandinas Citocinas Óxido nítrico

Antagonistas
Osteoclastos del receptor Libración de MMP, desde
de la citocina fibroblastos y monocitos

Tetraciclinas no Destrucción del

antimicrobianas tejido conectivo
Resorción ósea Tetraciclinas no
Bisfosfonatos antimicrobianas

Inicio y progresión de síntomas

clínicos de la enfermedad

Fig. 1. La degradación de la matriz extracelular puede pro-
ducirse a través de diferentes trayectorias metabólicas, en-
tre las que se encuentran la activación de las metalopro-
teinasas de la matriz, la liberación de especies de citocinas
reactivas al oxígeno, la síntesis de prostaglandinas y la ac-
tivación celular. Todos estos aspectos ofrecen un potencial
para el desarrollo de agentes que modifiquen las respues-
tas del hospedador a los estímulos inflamatorios. MMP: me-
taloproteinasas de la matriz; NSAID: fármacos antiinfla-
matorios no esteroides.

éstos hay una pérdida de adherencia de colágeno y cam-
bios en el contenido orgánico e inorgánico (146). Se
sabe muy poco sobre los cambios de la matriz del hueso
alveolar durante el desarrollo de la periodontitis.
Una característica clave de la lesión de periodonti-
tis en desarrollo parece ser la migración apical del epi-
telio de unión y la formación simultánea del epitelio
de la bolsa. Este importante proceso patológico im-
plica tanto la proliferación como la migración de cé-
lulas sobre un sustrato de tejido conectivo significati-
vamente modificado. De particular interés en este
proceso es la expresión simultánea y relacionada de
integrinas y otras moléculas de adhesión a la superfi-
cie celular en la zona de unión entre el tejido epitelial
y el tejido conectivo (56). Específicamente, se produ-
cen cambios en la distribución del colágeno de tipo
VII, laminina 5, fibronectina, tenascina e integrinas β1
en los tejidos periodontales inflamados, en compara-
ción con los tejidos sanos.
Mecanismos de degradación
y remodelado de la matriz de tejido
conectivo
La degradación de la matriz extracelular puede pro-
ducirse a través de cierto número de trayectorias di-
ferentes, entre las que se encuentran la activación de
las metaloproteinasas de la matriz (MMP), la libera-
ción de especies de oxigeno reactivo y la fagocitosis
de los componentes de la matriz (fig. 1).
La metaloproteinasas de la matriz
Sobre la base de la secuencia del genoma humano,
la familia genética de metaloproteinasas de la matriz
codifica un total de 24 proteinasas homólogas, clasi-
ficadas –en función de la especificidad del sustrato y
la estructura molecular– en colagenasas, gelatinasas,
estromelisinas, metaloproteinasas de la matriz tipo
membrana y otras metaloproteinasas de la matriz
(153). En general, las metaloproteinasas de la matriz
son sintetizadas en una forma latente, inactiva, y re-
quieren ser activadas para ejercer su función enzimá-
tica (100). La activación puede ser vía remoción pro-
teolítica del prodominio o mediante una vía no
proteolítica, como la exposición a los agentes reacti-
vosfrente a SH Si bien la principal ruta conocida de la
activación de las metaloproteinasas de la matriz in
vivo procede de las proteínas tisulares y plasmáticas,
las proteinasas bacterianas o la agresión oxidativa
(100), se están acumulando hallazgos que indican que
las proformas de algunas metaloproteinasas de la ma-
triz pueden ser activas in vivo (49).

32
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
La actividad de las metaloproteinasas de la matriz
está controlada in vivo de tres formas. En primer lugar,
según ya se ha señalado, las enzimas son sintetizadas
y secretadas como precursores inactivos, y la conver-
sión a la forma activa requiere activación (100). En se-
gundo lugar, la producción de las metaloproteinasas de
la matriz puede ser regulada por los factores de cre-
cimiento y las citocinas. Por ejemplo, la interleucina
1 (IL-1) puede aumentar la síntesis de las metalopro-
teinasas de la matriz, mientras que el factor de trans-
formación del crecimiento β (TGF-β) puede reducir la
síntesis de las metaloproteinasas de la matriz en los te-
jidos inflamados (114). Por último, la actividad de la
metaloproteinasa de la matriz puede ser neutralizada
por los inhibidores endógenos séricos y tisulares. El
principal inhibidor sérico es la α2-macroglobulina, que
de forma covalente se entrecruza con las metalopro-
teinasas que constituyen su objetivo y las inactiva. Los
tejidos también contienen otro grupo de inhibidores
de la metaloproteinasa de la matriz, denominados in-
hibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) (22).
Al menos cuatro inhibidores de las metaloproteinasas
(TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4) son expresados por
vertebrados, y actúan impidiendo la conversión de las
formas precursoras de la metaloproteinasa de la ma-
triz a sus formas activas.
Las metaloproteinasas de la matriz desempeñan una
función clave en la destrucción del tejido conectivo
(18, 20, 123, 143). Hasta la fecha, han sido identifica-
das las metaloproteinasas de la matriz 1, 2, 3, 8, 9 y 13
en los tejidos periodontales inflamados. No obstante,
debe recordarse que muchas de estas enzimas se se-
cretan en una forma inactiva y, por lo tanto, la mera
detección no se equipara con la actividad in vivo. Para
valorar la enfermedad de los tejidos es más impor-
tante determinar las concentraciones relativas de me-
taloproteinasas de la matriz activadas.
Fagocitosis
En el recambio y remodelado fisiológico de los te-
jidos conectivos periodontales, la fagocitosis es tam-
bién una importante vía metabólica de la degradación
del colágeno (150). Durante la homeostasia tisular nor-
mal, la degradación del colágeno puede tener lugar
dentro del aparato lisosómico de las células fagocita-
rias. Se ha propuesto que la fagocitosis del colágeno
implica el reconocimiento de las fibrillas de colágeno
a través de específicos receptores de unión de mem-
brana específicos (posiblemente las integrinas), lo que
es seguido por la digestión parcial de las fibrillas por
proteinasas tales como las gelatinasas (MMP-2, MMP-
9) y la degradación final por enzimas lisosómicas cis-
teinproteinasas, como la catepsina B o L (47). Las cé-
lulas que carecen de fagocitosis pueden contribuir
a la hipertrofia y a la fibrosis gingival así como com-
prometer la reparación y la regeneración tisular nor-
mal de la lesión (91).
Tipos de oxígeno reactivo
En los años recientes se han acumulado numero-
sos datos que demuestran la participación de distin-
tas especies de oxígeno reactivo en la patogenia de
muchos trastornos inflamatorios crónicos. Los radi-
cales libres derivados del oxígeno, como el radical su-
peróxido y el radical hidroxilo, son productos de re-
acción integral del metabolismo celular normal, pero
están elevados en las células sometidas a estallidos
respiratorios activos (8). Las células y los tejidos pue-
den estar expuestos a los radicales libres derivados del
oxígeno, especialmente allí donde hay abundantes leu-
cocitos polimorfonucleares y macrófagos. Los radica-
les libres derivados del oxígeno son especies molecu-
lares muy reactivas que pueden alterar las proteínas
celulares, los ácidos nucleicos y los lípidos de la mem-
brana, así como causar la despolimerización de los
componentes de la matriz tales como el colágeno, el
hialuronano y los proteoglucanos (51, 162).
Aunque, por lo general, se sostiene que la degrada-
ción enzimática de los tejidos conectivos periodontales
es el medio principal de destrucción tisular, se dispone
de datos acumulados que indican que el papel de las
especies de oxígeno reactivo no debería ser desestimado
(16, 69, 70, 142, 157). Los estudios realizados sobre el
efecto de los radicales libres derivados del oxígeno so-
bre el hialuronano y los proteoglucanos gingivales han
demostrado una sensibilidad de estas moléculas para
la despolimerización por tales especies moleculares re-
activas (16, 98, 99). Las proteínas centrales de los pro-
teoglucanos y del hialuronano parecen ser particular-
mente sensibles a la alteración molecular por las especies
de oxígeno reactivo. Es posible que la activación de la
colagenasa neutrófila constituya otra función realizada
por las especies de oxígeno reactivo (126, 142).
Mediadores polipéptidos en tejidos
sanos, en tejidos en proceso
de curación y en tejidos enfermos
Bajo condiciones normales, las células residen en el
entramado tridimensional de la matriz extracelular, ca-
racterístico del tejido, y compuesto de colágenos, pro-
teínas no colágenas y proteoglucanos. La homeostasia
tisular es mantenida por los factores de crecimiento se-
cuestrados en la matriz extracelular y por las molécu-
las disponibles de la circulación (66, 128). Estas molé-
culas son pleyotrópicas y carecen de especificidad
celular; sin embargo, el reclutamiento de los progeni-
tores apropiados para reemplazar las células residen-
tes viejas y muertas y la expresión de su función dife-
33
Bartold y Narayanan
renciada dependen de la integridad de la matriz extra-
celular (3). En los tejidos conectivos blandos, los fibro-
blastos son los responsables de producir y mantener
los constituyentes de la matriz, y estas células también
se encargan de la reparación de la lesión. Responden
a una amplia gama de citocinas, factores de crecimiento
y otros mediadores solubles, y la unión de estas molé-
culas a los receptores de la superficie celular desenca-
dena una cascada de acontecimientos de señalización,
entre los que se incluyen la movilización del Ca++, la
fosforilación del receptor, la hidrólisis de inositol fos-
fato, la activación de la proteincinasa C y la activación
de la cascada de la proteincinasa activada por mitóge-
nos (MAPK). Estas respuestas intracelulares se tradu-
cen en una variedad de funciones celulares: migración,
adhesión, síntesis del ADN y diferenciación. En la ta-
bla 2 se enumeran los principales factores de creci-
miento que modulan la función de los fibroblastos y
sus efectos sobre la proliferación y la síntesis del colá-
geno (165). El factor de crecimiento plaquetario (PDGF)
es el principal mitógeno para los fibroblastos; es un ho-
modímero o heterodímero compuesto de cadenas AA,
AB, BB. CC y DD. Las isoformas del PDGF median su
función tras unirse a tres diferentes receptores tirosin-
cinasa transmembrana, dímeros que constan de cade-
nas α y β. Los factores de crecimiento de los fibro-
blastos (PGF) constituyen una familia de, al menos,
23 miembros. El PGF-1 y el PGF-2 estimulan la angio-
génesis, y la expresión de PGF-1, PGF-2, PGF-7 (tam-
bién denominado factor del crecimiento de queratino-
citos) y PGF-10 (factor del crecimiento de queratinocitos
2) son inducidos inmediatamente después de produ-
cirse la lesión (135). Estos factores de crecimiento se
unen a cuatro receptores tirocinsinasa de alta afinidad,
designados como receptores del factor de crecimiento
de los fibroblastos 1-4. El factor de transformación del
Tabla 2. Factores de crecimiento y principales acciones
Molécula Proliferación de Fibroblastos
la angiogénesis
PDGF + +
PGF + +
TGF-β + –
IGF-1, IGF-2 – +
CTGF – +
IL-1 – +
TNF-α – –
IFN-γ – –
IL-4 – –
Il-6 + ↑
Para la explicación de los acrónimos y abreviaturas, véase la tabla 1
34
crecimiento β (TGF-β) es el principal activador de la
síntesis de la matriz extracelular. Se han descrito tres
isoformas, TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3. Éstas se unen a
un complejo receptor heteromérico que consta de los
receptores serincinasa y treonincinasa de tipo I y II. Un
receptor no señalizante, de tipo III, presenta el TGF-β
al receptor de tipo II. El factor de crecimiento del te-
jido conectivo es un factor de crecimiento que regula
diversas funciones celulares durante la inflamación
y la reparación, y está inducido por el TGF-β. Promueve
la proliferación de los fibroblastos y la síntesis de la ma-
triz. Entre otros mediadores polipéptidos que afectan
a la función de los fibroblastos y a la síntesis de la ma-
triz se incluyen las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10,
el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la linfocina
interferón γ (IFN-γ) (tabla 3).
La lesión altera la estructura tisular normal; las cé-
lulas inflamatorias pueblan la lesión y degradan la ma-
triz extracelular, y las células residentes se dañan y pue-
den ser destruidas. Diversos mediadores polipéptidos
regulan las actividades de las células que restauran la
estructura tisular normal tras la lesión (135). Estas mo-
léculas manifiestan funciones proinflamatorias y an-
tiinflamatorias, así como funciones profibróticas y an-
tifibróticas, y dirigen el curso de los acontecimientos
de curación (tabla 2). El factor de crecimiento plaque-
tario, secretado por los monocitos y las plaquetas du-
rante la inflamación, es beneficioso para la curación de
la lesión. También es secuestrado en el epitelio, y es ne-
cesario para la proliferación de fibroblastos y miofi-
broblastos. La importancia del factor de crecimiento
plaquetario en la cicatrización normal es ilustrada por
su presencia en concentraciones reducidas en las le-
siones cutáneas humanas que no curan y, en mayores
concentraciones ,en las cicatrices hipertróficas y que-
loides. FGF-1, FGF-2, FGF-7 y FGF-10 son responsables
Síntesis del Síntesis de las metaloproteinasas
colágeno de la matriz
↑
↑
↑ ↓
↑
↑ –
– ↑
↓ ↑
↓ ↑
↑ –
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos

Tabla 3. Efecto de las citocinas y de los factores de crecimiento sobre la inflamación y la reparación de la
lesión
Citocinas proinflamatorias IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-8, MCP-1, MIP-2α
Citocinas antiinflamatorias IL-4, IL-10, IL-13 (antagonistas del receptor de IL-1), TGF-β
Citocinas fibrógenas TGF-β, CTGF, IL-4, IL-13, FGF-2, IGF-1, PDGF, GM-CSF
Citocinas antifibróticas IFN-γ, IL-1, IL-10*, IL-12, IL-17
Citocinas angiógenas FGF-2, VEGF-A, angiogeninas, angiopoyetinas, IL-8, MCP-1
Cicatrización TGF-β, IGF-1, CTGF, IL-6, activina

*IL-10 también es antiangiogénica y anticicatricial, e inhibe la reepitelización.

Para la explicación de los acrónimos y abreviaturas, véase la tabla 1.

de la reepitelización y la angiogénesis, y la aplicación muerte en la esclerodermia, la fibrosis pulmonar idio-

local de estos factores de crecimiento de los fibroblas-
tos facilita la reparación de la lesión. La interferencia
con la función del receptor 2IIIB del factor de creci-
miento de los fibroblastos, que se une al FGF-7 y al FGF-
10, afecta la reparación de la lesión. El TGF-β desem-
peña un papel crucial en el proceso de cicatrización,
mediante la activación de la expresión de colágeno y de
otros componentes de la matriz extracelular, para re-
constituir la matriz tisular (135, 149), y también tiene
propiedades antiinflamatorias. Las isoformas TGF-β1 y
TGF-β2 se expresan primero en la lesión, mientras que
el TGF-β3 aparece más tarde. La expresión persistente
del TGF-β es una propiedad de las quemaduras, y los
ratones que carecen del TGF-β muestran una grave de-
ficiencia en la etapa final de la reparación de lesiones.
Esta molécula parece ser principalmente responsable
de las cicatrices cutáneas, y la ausencia de expresión del
TGF-β está considerada como una razón de la curación
sin cicatrices en los tejidos fetales. La isoforma TGF-β3
parece antagonizar la cicatriz inducida por TGF-β1 y
TGF-β2. Algunas otras moléculas también participan en
la cicatrización de las lesiones; entre ellas, IL-1, TNF-α,
IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ y el factor de crecimiento del te-
jido conectivo (tablas 2 y 3). Aunque todas estas molé-
culas afectan directamente a las actividades celulares,
también pueden actuar indirectamente a través de otro
polipéptido. Por ejemplo, el TGF-β puede incrementar
la producción de la matriz extracelular, induciendo la
expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo
y el factor de crecimiento endotelial vascular, y la IL-12
atenúa la fibrosis induciendo la producción de IFN-γ.
La reparación de las lesiones, las enfermedades in-
flamatorias y las enfermedades fibróticas involucran
a los mismos acontecimientos moleculares y celulares.
Se cree que la fibrosis es el resultado de una activación
anómala del proceso de reparación (7), y puede ser una
consecuencia grave –y con frecuencia mortal– de la in-
flamación y de la exposición a los agentes ambientales
tóxicos, y una complicación de la medicación. Por ejem-
plo, la fibrosis pulmonar es una importante causa de
pática y la inhalación de polvo de silicio y de carbón.
La fibrosis renal y la hipertrofia gingival son efectos se-
cundarios habituales del tratamiento con ciclosporina
A, que se administra para prevenir el rechazo del tras-
plante y para tratar los trastornos inmunitarios.
La fibrosis puede ser el resultado de uno o varios
de los siguientes factores:
• Liberación anómala de mediadores durante la infla-
mación. Las moléculas liberadas pueden inducir la
producción de otras moléculas (fig. 2) y ejercer múlti-
ples y acumulativos efectos sinérgicos y antagonistas.
El resultado podría ser la alteración en la producción
y la proporción de mediadores, cicatrización patoló-
gica y fibromas. Por ejemplo, la sobreproducción del
TGF-β y la expresión sostenida del factor de creci-
miento del tejido conectivo, que normalmente no es
expresado (excepto si es inducido), puede causar fi-
brosis, y las concentraciones más elevadas del factor
de crecimiento plaquetario están asociadas con la ci-
catriz hipertrófica y los queloides (7, 165). Los cam-
bios sutiles en las proporciones o las acciones de los
mediadores pueden dar lugar a variaciones en el tipo
de fibrosis. Por ejemplo, el asma está caracterizada por
fibrosis subepitelial, mientras que en la esclerodermia
la fibrosis pulmonar es intersticial; ello es debido a que
la proporción de IL-4, en relación con IFN-γ, es ma-
yor en el asma que en la esclerodermia (73).
• Persistencia de los cambios en el perfil anómalo en
la relación factor de crecimiento-citocina. La magni-
tud de la respuesta celular a estos cambios puede ser
pequeña (aproximadamente, 1-5 veces); sin embargo,
el efecto prolongado puede ser acumulativo y extenso.
• Establecimiento de los fenotipos celulares que ca-
racterizan la fibrosis, como los miofibroblastos. Adi-
cionalmente, las aberraciones en las interacciones
entre las subpoblaciones de los mismos subtipos ce-
lulares con los mediadores polipéptidos puede con-
ducir a una selección positiva o negativa de las cé-
lulas con fenotipos inhabituales (117).

35
Bartold y Narayanan
A.
Lesión Inflamación
B.
Lesión Citocinas proinflamatorias
Fármacos Factores de crecimiento/citocinas
Factores de
crecimiento
Citocinas
Fig. 2. A) Posibles desenlaces de la lesión. Después de la re-
acción inflamatoria la lesión puede resolverse o permane-
cer crónicamente inflamada si el agente perjudicial no
puede destruirse o los daños persisten. Más habitualmente,
el tejido original no puede ser sustituido, y la lesión se re-
para con tejido de cicatrización, o las aberraciones en el
proceso de reparación pueden conducir a una cicatrización
excesiva o fibrosis. B) Acontecimientos moleculares tras los
daños. Inmediatamente después de que se produce la le-
sión, las células inflamatorias y los tejidos lesionados libe-
ran mediadores polipéptidos (factores de crecimiento, ci-
tocinas, quimiocinas, linfocinas y otras moléculas). La
Mediadores polipéptidos en los tejidos
periodontales enfermos
Se ha detectado la presencia de concentraciones au-
mentadas de citocinas proinflamatorias y antiinfla-
matorias y profibrógenas y antifibrógenas en la encía,
el líquido crevicular gingival y la saliva en los pacien-
tes que padecen gingivitis, periodontitis, diabetes e
hipertrofia gingival inducida por fármacos. Se cree que
estas moléculas modulan la función inmunitaria y
afectan a la destrucción tisular, regulando la produc-
ción de los componentes de la matriz extracelular y
de las metaloproteinasas de la matriz. El efecto puede
ser debido a su acción directa o a la inducción de la
producción de otras citocinas y factores de creci-
miento. Si el proceso patológico avanza, puede esta-
blecerse un patrón de producción de citocinas típico
(fig. 2). En la encía inflamada aumentan las concen-
traciones de las citocinas IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-
36
Resolución
Inflamación crónica
Cicatriz
Fibrosis
Acontecimientos
de señalización
Reparación
Inflamación crónica
Fibrosis
circulación sanguínea también proporciona muchas de es-
tas moléculas. Estas moléculas desencadenan una cascada
de reacciones de señalización como preludio a su acción,
y uno de los resultados es la producción de mediadores adi-
cionales que generan sus propias reacciones de señaliza-
ción. Estos acontecimientos son fundamentales para de-
terminar el desenlace clínico final.Una secuencia de sucesos
parecida puede iniciarse por la presencia de fármacos como
la fenitoína y la ciclosporina A, aunque en este caso puede
no haber ninguna reacción inflamatoria evidente. La fi-
brosis es una respuesta a los fármacos; sin embargo, esta
respuesta a menudo es diferente en distintos órganos.
8, TGF-β, factor de crecimiento plaquetario, factor de
crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento
endotelial vascular y prostaglandinas en las células in-
flamatorias, en los fibroblastos y en las células epite-
liales (39, 64, 67, 105, 118, 119, 136, 145, 160, 161, 171).
Curiosamente, este aumento parece estar bloqueado
en la diabetes (45). La hipertrofia gingival producida
por los fármacos está asociada a un aumento de las
concentraciones de proteínas y ARNm para el TGF-β,
el factor de crecimiento plaquetario, el factor de cre-
cimiento epidérmico y la IL-6, así como para sus re-
ceptores (23, 24, 38-40, 42, 86, 105, 127, 166). El TGF-
β es responsable del aumento en la síntesis y la
acumulación de los componentes de la matriz extra-
celular y de la reducción en la síntesis de las metalo-
proteinasas de la matriz (34, 152, 169). El aumento de
la producción de TGF-β e IL-6 parece ser también pro-
piedad de la fibromatosis gingival (88). La encía dia-
bética contiene concentraciones del factor de creci-
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
miento endotelial vascular más altas que lo normal
(54, 112). Aunque la mayoría de estas moléculas son
expresadas de forma constituyente en el tejido co-
nectivo y epitelial gingival sano, su expresión es in-
ducida cuando se exponen a las endotoxinas bacte-
rianas, y se cree que es la causa de que están presentes
en mayores cantidades durante la inflamación (160).
Entre las moléculas inducidas de esta manera se in-
cluyen las citocinas, especialmente las citocinas proin-
flamatorias, el TGF-β y el factor de crecimiento de que-
ratinocitos (120). Los fibroblastos gingivales humanos
expuestos al lipopolisacárido de la Porphyromonas
gingivalis responden aumentando la concentración de
ARNm y proteínas de las citocinas IL-1α, IL-1β, IL-6,
IL-8 y TNF-α, así como de los receptores CD14, re-
ceptor tipo Toll 2 (TLR-2) y receptor tipo Toll 4 (61,
161). Los queratinocitos bucales y el epitelio epidér-
mico sano actúan como fuentes principales de me-
diadores proinflamatorios, especialmente la IL-1α.
Esta citocina es un regulador clave de la inflamación,
ya que induce la expresión de genes para las molécu-
las de adhesión, citocinas, quimiocinas, ciclooxige-
nasa 2, sintasa inducible del óxido nítrico y metalo-
proteinasas de la matriz (43). También activa los
osteoclasos y sus precursores, como un preludio de la
resorción ósea. La función central de la IL-1α en la en-
fermedad periodontal fue convincentemente demos-
trada recientemente por Dayan et al. (41), que mos-
traron que los ratones transgénicos que expresaban
IL-1α en exceso en la lámina basal del epitelio mu-
coso bucal desarrollaban todas las características clí-
nicas de la enfermedad periodontal, independiente-
mente de la carga bacteriana.
La citocina IL-6 ha sido también implicada en la
periodontitis, y activa los osteoblastos y la resorción
ósea. La producción de esta citocina por los fibro-
blastos gingivales es inducida por polisacáridos. En
los fibroblastos gingivales, la IL-6 induce la expresión
del factor de crecimiento endotelial vascular 165 en
presencia de su receptor soluble, el s-IL6-R. El factor
de crecimiento endotelial vascular es un regulador
clave de la angiogénesis fisiológica y patológica y de
la neovascularización en la carcinogenia, y promue-
ve la placa aterosclerótica y la respuesta inflamatoria
a través de la activación de monocitos. Induce la ex-
presión del TGF-β1 y de la angiotensina II, inducto-
res de los componentes de la matriz extracelular (112,
159).
Otra importante citocina proinflamatoria es la IL-
18. Esta citocina induce la producción de IFN-γ e IL-
12 y aumenta la expresión de la molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión ce-
lular vascular 1 (VCAM-1), y otras moléculas de ad-
hesión celular. Juntamente con la IL-1, desempeña un
papel en la formación de tejido de granulación en la
artritis reumatoide y en las enfermedades autoinmu-
nitarias (43).
Acontecimientos de señalización
bioquímica activados en la inflamación
y la fibrosis
Las alteraciones patológicas típicas de una enfer-
medad son instigadas por la activación o la supresión
de proteínas de señalización y factores de transcrip-
ción, por parte de las citocinas y los factores de cre-
cimiento (4, 26, 48, 81). Cuando un agonista se une
a su receptor de superficie celular, el enlace inicia una
cascada de sucesos que incluyen la oligomerización
y la activación de los receptores, unión de los recep-
tores a las proteincinasas SH, generación de Ca++ y
diacilglicerol –como segundos mensajeros–, y la acti-
vación de cascadas de protecinasas y proteincinasas
activadas por mitógenos; estos acontecimientos cul-
minan en cambios en la expresión de genes y en la
función celular (fig. 3). Entre las varias cinasas y pro-
teínas de señalización, las proteincinasas activadas
por mitógenos desempeñan una función clave al ex-
tender a la expresión génica las señales inducidas por
la unión al receptor. En las células mamíferas han sido
descritas cuatro vías metabólicas de cascadas de pro-
teincinasas activadas por mitógenos:
• La cinasa 1 regulada por señal extracelular (ERK-1)
y la cinasa 2 regulada por señal extracelular (ERK-
2).
• La cinasa N terminal c-Jun o protencinasa activada
por estrés (JNK/SAPK).
• La p38.
• La cinasa 5 regulada por señal extracelular (ERK-5),
también llamada proteincinasa 1 activada por mi-
tógenos grandes (BMK-1) (26, 77).
Estas trayectorias son activadas por estímulos dife-
rentes, y el resultado es la fosforilación y la activación
de las proteincinasas activadas por mitógenos y la tra-
ducción de cada estímulo en un patrón característico
de expresión génica y función celular.
Todas las trayectorias de proteincinasas activadas
por mitógenos incluyen tres proteincinasas secuencia
arriba y una proteincinasa secuencia abajo, activadas
en series (fig. 3). Las cinasas secuencia arriba consis-
ten en proteincinasas cinasa cinasa activadas por mi-
tógenos (MAPKKK, o MAP3K), que activan las pro-
teincinasas cinasa activadas por mitógenos (MKK,
o MAPZK), también denominadas MAPK-ERK o MEK
(cinasas MAPK reguladas por señal extracelular). És-
tas, a su vez, activan las proteincinasas activadas por
mitógenos. Los sustratos para las proteincinasas acti-
vadas por mitógenos son las proteincinasas, los fac-
tores de transcripción y los correguladores transcrip-
cionales localizados en el citoplasma y en el núcleo.
Las cinasas activadas por las proteincinasas activadas
por mitógenos son la cinasa ribosómica S6 (Rsk), la
cinasa integradora de las MAPK (MNK), las proteinci-
37
Bartold y Narayanan

Trayectorias moleculares involucradas en la expresión genética mediada por receptores

1. Estímulo Mitógenos Estrés ambiental

Citocinas inflamatorias

2. Reclutamiento en la membran, oligomerización, fosforilación

3. MAP3K Raf MEKK-1 MEKK-4, TAO

4. MAPK MEK 1,2 MKK4/7 MKK3/6 MEK-5

5. MAP2K ERK1, ERK2 JNK/SAPK p38 ERK-5

6. Cinasas: Elk, SAP1A Elk-1 Elk1, SAP1A

MAPKAP1, SAP1A MAPKAPK2/3
RSK, MSKs, PRAK, MSK, MNK
MNKs

7. Factores de AP-1 c-Jun, junD ATF-2, CHOP MEF2C

transcripción: CREB ATF-2, MEF2C, Max AP-1
NFAT2, NFAT42

8. Expresión génica, Expresión génica Expresión génica Expresión génica

proliferación
diferenciación,
remodelado de cromatina,
apoptosis
Fig. 3. Resumen de los sucesos bioquímicos que se producen
cuando un agonista se une a su receptor cognado en la su-
perficie celular. 1) El estímulo inicial está proporcionado por
un factor de crecimiento,citocina inflamatoria o agresión am-
biental como las radiaciones, los radicales oxigenados y las
endotoxinas bacterianas. 2) Los factores de crecimiento se
unen a los receptores con actividad tirocincinasa (factor de
crecimiento plaquetario, PDGF), actividad serintreonina
(TGF-β). El enlace produce la oligomerización de los recep-
tores y su activación. El enlace activa las proteínas SH2, como
el Ras, el fosfoinositol-3-cinasa y la fosfolipasa Cγ, y genera
segundos mensajeros, Ca++ y diacilglicerol. La unión de las ci-
citoesquelética
tocinas inflamatorias (IL-1 a IL-1R y proteína accesoria IL-
1RacP; TNF-α a su receptor, seguido de trimerización) recluta
la proteína adaptadora MyD88 o TRADD; después estas mo-
léculas activan los acontecimientos de señalización corriente
abajo. 3-5) Primera y segunda hileras de las cinasas, repre-
sentando cada cascada que culmina en la activación de la
respectiva proteincinasa activada por mitógenos. 6-7) Las ci-
nasas y los factores de transcripción que son substratos para
las cinasas reguladas por señal extracelular y las cinasas MAP
activadas por estrés. 8) Los factores de transcripción median
diversas funciones celulares. Para un listado detallado y des-
cripción de estos sucesos, véanse refs. 26, 77.

38
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
nasas activadas por la MAPK (MAPKAP), la cinasa ac-
tivada/regulada por la p38 (PRAK) y las proteincina-
sas activadas por mitógenos y estrés (MSK). Muchas
de estas enzimas regulan la transcripción genética
a través de la fosforilación de histones y proteínas re-
guladoras transcripcionales (fig. 3).
La ERK-1 y la ERK-2 son activadas principalmente
por mitógenos, tales como los factores de crecimiento
y las hormonas, mientras que las cascadas de las cina-
sas NH2 terminal c-Jun, p38 y ERK-5 son activadas por
las citocinas inflamatorias y el estrés ambiental. La tra-
yectoria de la ERK-1 y la ERK-2 es en gran parte regu-
lada por la superfamilia RAS de las subfamilias de ci-
nasas GTPasas y Rho. Estas cinasas son activadas por
señales de crecimiento, y después de su activación re-
clutan proteincinasas cinasa cinasa activadas por mi-
tógenos, de la familia Raf. Esto culmina en la activa-
ción de ERK-1 y ERK-2 (fig. 3). La trayectoria de la cinasa
N terminal c-Jun está regulada por los miembros de la
subfamilia Rho de las cinasas de la superfamilia Ras.
Muchos ligandos que se unen a los receptores de mem-
brana seven-spanning, tales como los receptores de la
angiotensina II y endotelina 1, reclutan cinasas N ter-
minal c-Jun. Las proteínas adaptadoras, como el factor
asociado al receptor del TNF (TRAF), que participa en
la apoptosis y se une al receptor del TNF que está li-
gado a su ligando, también puede activar la cinasa N
terminal c-Jun y la p38. Las cascadas de las cinasas NH2
terminal c-Jun, p38 y ERK-5 son inducidas predomi-
nantemente por el estrés ambiental y las citocinas in-
flamatorias (fig. 3); no obstante, la ERK-5 no es acti-
vada por el TNF-α, como las citocinas inflamatorias.
Las proteincinasas activadas por mitógenos afectan
a la transcripción genética a través de la activación de
los factores de transcripción, y ello puede lograrse afec-
tando su actividad de enlace al ADN o sin afectar di-
cha actividad. La proteína activadora 1 (AP-1) es un
factor de transcripción clave afectado por la cinasa re-
gulada por señal extracelular, la cinasa N terminal c-
Jun, y las proteincinasas p38 activadas por mitógenos.
Este factor de transcripción es un interruptor maestro
que regula la expresión génica de una diversidad de
moléculas involucradas en la proliferación y la dife-
renciación celular, la inflamación, la reparación de le-
siones y las enfermedades (122, 133). Es un dímero
compuesto de proteinas bZip (basic region-leucine zip-
per) de las familias Jun (c-Jun, JunB, JunD), Fos (c-Fos,
FosB, Fra-1 y Fra-2), y los estrechamente relacionados
factores activadores de la transcripción (ATF) ATF-2,
ATF-3 y B-ATF (133). Los dímeros más importantes son
el Jun-Jun y Jun-Fos, y éstos actúan como biosensores
ambientales para diversos estímulos tóxicos externos.
La expresión de c-Jun, JunB, JunD, c-Fos y FosB alcanza
su máximo a los 15-30 minutos tras el estímulo, la ex-
presión de Fra-1 y Fra-2 es inducida en 30-60 minu-
tos, alcanza su máximo en 90-180 minutos y perma-
nece elevada durante 2-24 horas. Jun-c-Fos aumenta
con la estimulación mitógena, mientras que los díme-
ros Jun-Fra-1 y Jun-Fra-2 predominan durante el cre-
cimiento celular exponencial. La AP-1 aumenta la ex-
presión de ciclina D1, pero tiene el efecto opuesto sobre
la proteína p53 y sobre el inhibidor p16 de la cinasa
dependiente de la ciclina. La actividad de la AP-1 es
regulada a diferentes niveles. Las proteínas Jun pree-
xistentes y recién sintetizadas son directamente fosfo-
riladas en el dominio N terminal de c-Jun por las ci-
nasas N terminal c-Jun, mientras que las cinasas
reguladas por señales extracelulares fosforilan Fos en
las serinas (Ser) del dominio C terminal. Las cinasas
reguladas por señales extracelulares activadas también
se desplazan al núcleo y fosforilan en las serinas del
dominio C terminal de c-Fos (Ser 347) y FosB (Ser 284,
297, 299, 302, 303). Las cinasas reguladas por señales
extracelulares también fosforilan el Fra-1. El JunD no
es fosforilado directamente, sino sólo después de la di-
merización con el c-Jun. La proteincinasa activada por
mitógenos p38 no activa directamente la proteína ac-
tivadora 1, pero lo hace fosforilando las cinasas Elk-1
y Sap-1 y los factores de transcripción ATF-2 y CEBP.
La proteína activadora 1 induce la expresión de c-Jun
a través de la cinasa N terminal c-Jun, las cinasas re-
guladas por señales extracelulares y las proteincinasas
p38 activadas por mitógenos. Estas enzimas catalizan
la fosforilación del factor del complejo ternario (TCF),
haciendo posible para el TCF unirse con el factor de
respuesta sérica e inducir la expresión de c-Fos; como
resultado, aumenta la expresión de c-Jun. En las célu-
las en reposo, c-Jun permanece fosforilado en su do-
minio de carboxilo, en las treoninas (Thr) 231 y239,
y en Ser 243 y Ser 249. La fosforilación inhibe su ca-
pacidad de unión al ADN, y es catalizado por las en-
zimas cinasa 3 de la glucogenosintasa (GSK3) y ca-
seincinasa II. Al recibir estimulación mitógena, la GSK3
es inactivada, y se genera la actividad de la AP-1.
La AP-1 induce la expresión de las proteínas de ad-
hesión celular tales como la E-selectina, las citocinas
inflamatorias, el TGF-β y otros factores de crecimiento.
Los genes de las metaloproteinasas de la matriz con-
tienen elementos reguladores de la AP-1 que regulan
la expresión de metaloproteinasas de la matriz (154).
Como principal regulador de la proliferación celular,
la diferenciación y la expresión génica, la actividad de
la AP-1 se encuentra afectada en muchas enfermeda-
des. Diversas toxinas ambientales, los carcinógenos,
la inflamación, la fibrosis y las enfermedades mito-
condriales afectan de diferentes formas la expresión
y la actividad de los componentes de la AP-1 (122).
El factor de transcripción, el factor nuclear-κB (NF-
κB), está considerado un mediador central de la res-
puesta inmunitaria innata, y es necesario para la má-
xima expresión de muchas citocinas. También actúa
de forma más general en las respuestas de crecimiento
y estrés (53, 78). Comprende una familia de factores
de transcripción diméricos que regulan la expresión
39
Bartold y Narayanan
de numerosos genes involucrados en la inflamación
y la proliferación celular. Se conocen cinco miembros
de la familia NF-κB/Rel: p65/Rel A, c-rel, rel-B,
p100/p52 y p/105/p50. Todos comparten un dominio
de homología Rel de aproximadamente 300 aminoá-
cidos de largo. La especie más abundante está com-
puesta por el dímero p50/p65. El enlace de la IL-1 con
su receptor (IL-1R) y con la proteína accesoria recep-
tora de la IL-1 (IL-1RacP) activa las cinasas secuencia
abajo y, finalmente, el NF-κB. La trimerización del
TNF-α con su receptor recluta las proteínas adapta-
doras MyD88 y la proteína de dominio de muerte aso-
ciada al TNFR1, y esto también activa el NF-κB. Los
dímeros NF-κB permanecen en el citoplasma en una
forma inactiva ligados a la subunidad inhibitoria IκB.
Después de ser estimulado mediante la unión al lipo-
polisacárido, TNF-α, e IL-1β a sus receptores de su-
perficie celular, el IκB es fosforilado en Ser 32 y Ser 36,
ubicuitinado y degradada por proteólisis por el sis-
tema proteosoma. La fosforilación de IκB es realizada
por la cinasa IκB y por ciertas proteincinasas cinasa
cinasa activadas por mitógenos. El NF-κB posterior-
mente se desplaza al núcleo y activa la transcripción
de los genes diana. La propiedad de ser rápidamente
inducido es una característica de este factor de trans-
cripción, que permite a las células responder rápida-
mente al estrés, y muchos agentes inflamatorios re-
gulan la activación del NF-κB. También es activado
por los lipopolisacáridos bacterianos. La acción an-
tiinflamatoria de los esteroides es ejercida, en gran
parte, a través de la inhibición de la transactivación
de los genes dependientes del NF-κB. El NF-κB regula
la transcripción de citocinas proinflamatorias (TNF-
α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, linfotoxina α, linfotoxina β,
factor estimulante de colonias de granulocitos y ma-
crófagos [GM-CSF], quimiocinas [IL-8, RANTES], pro-
teína inhibidora de macrófagos 1 [MIP-1α], proteína
quimiotáctica de monocitos tipo 1 y eotaxina), molé-
culas de adhesión (molécula de adhesión intercelular
tipo 1 [ICAM-1], molécula de adhesión celular vascu-
lar tipo 1 [VCAM-1] y E-selectina), proteínas en fase
aguda, cintasa inducible del óxido nítrico (INOS), y ci-
clooxigenasa 2. También regula los genes de la inmu-
nidad adaptativa, tales como las proteínas del com-
plejo mayor de histocompatibilidad y las β-defensinas.
Está activado en diversas enfermedades inflamatorias
–como la colitis, la septicemia, la artritis, la enferme-
dad intestinal inflamatoria y el asma–, en las nefro-
patías, la aterosclerosis y el envejecimiento, en las in-
fecciones víricas y en los daños producidos por luz
ultravioleta (4, 53, 170). En muchas neoplasias, el NF-
κB es constitutivamente activo y reside en el núcleo,
y la trayectoria de transducción de señales Rel/NF-κB
está mal regulada. Tanto la proteína activadora 1 como
los factores de transcripción del NF-κB son activados
en las enfermedades mitocondriales y en la nefroto-
xicidad inducida por la ciclosporina A (6, 50).
40
La familia del factor nuclear de linfocitos T activados
(NFAT) de los factores de transcripción está regulada
por el calcio. Se conocen cinco miembros –NFAT1,
NFAT2, NFAT3, NFAT4 y NFAT5–, y todos comparten
una región de homología tipo Rel. Actúan de forma si-
nérgica con la proteína activadora 1 sobre elementos
de ADN compuestos que contienen zonas de enlace
NFAT y AP-1 adyacentes, donde forman complejos ter-
narios y regulan los genes diana (60, 83). En las células
en reposo, el NFAT contiene un dominio altamente se-
rin-fosforilado en su región aminoterminal; al activarse
es desfosforilado por el calcio y la fosfatasa calcineu-
rina dependiente de la calmodulina. El NFAT desfosfo-
rilado se desplaza al núcleo y se une a los genes diana.
La acción de la calcineurina también abre su dominio
de enlace al ADN, de forma que puede unirse coope-
rativamente al ADN junto con la AP-1 y formar díme-
ros tipo NF-κB sobre algunos elementos de unión al
NFAT. La activación del NFAT requiere trayectorias de
señalización que produzcan un aumento en el calcio
intracelular y la regulación. Las interacciones entre
NFAT y AP-1 involucran a las trayectorias de señaliza-
ción proteincinasa activada por mitógenos/proteinci-
nasa C (77). Estas enzimas pueden fosforilar su domi-
nio transactivo, aumentando así la actividad de
transacción del NFAT; sin embargo, la fosforilación por
proteincinasas activadas por estrés puede contrarres-
tar la acción de la calcineurina. La actividad de la cal-
cineurina, que es el regulador primario de la actividad
del NFAT, es inhibida por la ciclosporina A; esto es sig-
nificativo a la luz de la fibrosis renal y la hiperplasia
gingival inducida por este fármaco. La actividad de otros
varios factores de transcripción también es regulada
por las proteincinasas activadas por mitógenos (25, 77).
Acontecimientos de señalización afectados
en las enfermedades del periodoncio
En el periodoncio, los agentes patógenos bacteria-
nos interactúan constantemente con las células epite-
liales gingivales, los fibroblastos y las células inflama-
torias. Dichos agentes son reconocidos por los
receptores tipo Toll (TLR), que funcionan como re-
ceptores de reconocimiento de patrones y desempe-
ñan un papel crucial en la defensa del hospedador, ac-
tivando el sistema inmunitario innato de éste. La
familia de receptores de los TLR son proteínas de mem-
brana que cruzan ésta una vez. Comparten similares
dominios extracelulares que incluyen 18-21 repeticio-
nes ricas en leucina y similar dominio citoplásmico de
aproximadamente 200 aminoácidos. El dominio cito-
plásmico es similar al del receptor de la IL-1. Se han
descrito al menos 11 receptores tipo Toll; entre éstos;
el TLR-2 reconoce a los peptidoglucanos y lipopépti-
dos de las bacterias grampositivas y el zimosán de la
levadura, mientras que el TLR-4 reconoce la endoto-
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
xina lipopolisacárida de las bacterias gramnegativas.
El TLR-9 es el receptor putativo para las secuencias ri-
cas en CpG no metiladas del ADN bacteriano. Cuando
el lipopolisacárido bacteriano se une al TLR-4 vía CD14,
se reclutan diversas proteínas adaptadoras, como
MyD88, cinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK), IRA-
2, Tollip, factor 6 asociado al receptor del TNF (TRAF-
6) y TAK-1. Como consecuencia, se activan varias ci-
nasas, y se produce la activación de los factores de
transcripción. La p38, la cinasa N terminal c-Jun, ci-
nasas MAP y el NF-κB son activados, lo que lleva a la
inducción de la producción de IL-1β, TNF-α, IL-6, al-
gunos factores de crecimiento, moléculas de adhesión
y productos de la ciclooxigenasa (113). La expresión de
ARNm del receptor tipo Toll es a menudo afectada por
las endotoxinas, y su excesiva activación produce una
lesión inflamatoria exuberante.
Las células epiteliales gingivales, los fibroblastos y
las células inflamatorias responden al lipopolisacárido
aumentando la expresión de citocinas, factores de cre-
cimiento, componentes de la matriz y metaloprotei-
nasas de la matriz, y esto está mediado por el recep-
tor tipo Toll y el CD14 (120, 160). La IL-1 es una citocina
fundamental inducida en todas estas células, junto
con el lipopolisacárido, inducen la expresión de MMP-
1 y MMP-9 a través de trayectorias de transducción de
señales que implican a p38, MEK y PI3K (27, 44). El li-
popolisacárido del agente patógeno periodontal P. gin-
givalis activa la p38 en monocitos, pero no en las cé-
lulas endoteliales, y también induce la expresión de
las moléculas de adhesión intercelular (37). En las cé-
lulas epiteliales activa la cinasa N terminal c-Jun, pero
disminuye las cinasas reguladas por señal extracelu-
lar (163). El lipopolisacárido activa la expresión de β-
defensinas por las células epiteliales bucales, y ello
implica a la p38 y a la cinasa N terminal c-Jun, pero
no al NF-BB (33, 76). El NF-κB ha sido implicado en
la periodontitis y está asociado con la expresión de IL-
6 y otras moléculas que activan la resorción ósea (63,
75, 108, 110, 155).
Otro factor de transcripción que desempeña una
función clave en las enfermedades periodontales es la
AP-1 (22). Ésta, junto con el NF-κB, regula la expre-
sión de las metaloproteinasas de la matriz, el TGF-β,
el factor de crecimiento de queratinocitos y muchas
otras moléculas en las células epiteliales y fibroblas-
tos (57, 62, 120, 147, 151). También median la trans-
cripción genética inducida por el lipopolisacárido
(110, 148). Estas interacciones son importantes, por-
que pueden conducir a una respuesta inflamatoria
exagerada a un segundo estímulo, aun cuando éste
sea mínimo («hipótesis de doble impacto»), de modo
similar a los daños pulmonares debidos a un shock
hemorrágico con reanimación.
A diferencia de la periodontitis, la hipertrofia gingi-
val inducida por fármacos está asociada a una reduc-
ción de la actividad y la expresión de las metalopro-
teinasas de la matriz, y se ha demostrado que esto está
mediado por la inhibición de las actividades de la ci-
nasa N terminal c-Jun y de la AP-1 (147). La interfe-
rencia con la actividad de la AP-1 a través de la inhi-
bición de la cinasa N terminal c-Jun también parece
afectar a la expresión del factor de crecimiento endo-
telial vascular y a la angiogénesis en respuesta a la ci-
closporina A (106). De forma interesante, la inhibición
de la expresión de metaloproteinasas de la matriz me-
diada por la IL-1 por parte de la citocina antifibrótica
IL-4 no parece involucrar a la AP-1 ni al NF-κB (62).
En la diabetes, la IL-6 activa la expresión del factor
de crecimiento endotelial vascular 165. La exposición
crónica a la glucosa elevada aumenta el ARNm de la
glucoproteína130 y la fosforilación tirosina de la glu-
coproteína 130 (pág. 41), y activa la vía metabólica de
la proteincinasa activada por mitógenos-Ras, ERK-
1/ERK-2, y cinasa Janus-transductor de señales y ac-
tivador de transcripción (STAT). La activación con-
duce a la unión del ADN por las proteínas de unión
a secuencias CCAAT y potenciadoras (CEBP) y al au-
mento de la expresión del factor de crecimiento en-
dotelial vascular 165 (112). La expresión del factor de
crecimiento endotelial vascular también está aumen-
tada en la hipertrofia gingival, y ello es debido a con-
centraciones más elevadas del TGF-β, que son me-
diadas a través de la inducción de la trayectoria
MKK3-p38α (159). El TGF-β también desempeña un
papel en la fibromatosis gingival. Los pacientes con
esta enfermedad tienen una mutación en el gen hijo
de sevenless 1 (son of sevenless 1, sos1) que causa una
mayor actividad sos1 (58). El factor sos1 de cambio
de nucleótido de la guanidina media la unión de Ras
a los receptores tirosincinasa activados.
Interrupción de los acontecimientos
de señalización por supresión de la actividad
patológica
Los perfiles de expresión génica varían continua-
mente durante la curación de la lesión y durante el
avance de las enfermedades, afectando la producción
de los factores de crecimiento y citocinas y las activi-
dades enzimáticas asociadas con la destrucción del te-
jido; esto incluye la producción de las metaloproteina-
sas de la matriz y de la ciclooxigenasa 2. La interrupción
de estas enzimas ha tenido cierto éxito en el tratamiento
de la enfermedad periodontal (115, 125). Muchas en-
zimas de señalización y factores de transcripción par-
ticipan en el proceso de enfermedad, y estas molécu-
las constituyen el punto de partida de la expresión de
genes; por consiguiente, éstas son mejores objetivos
para interrumpir la enfermedad que las moléculas de
destrucción tisular (4, 25, 97). Este enfoque ha sido efi-
caz en el tratamiento de determinados tipos de cánce-
res y enfermedades inflamatorias. Un ejemplo es el me-
41
Bartold y Narayanan
silato de imatinib (Gleevac), que es un inhibidor de va-
rias tirocinsinasas y del receptor del factor de creci-
miento plaquetario. Se ha demostrado que este fármaco
es eficaz contra la leucemia mielógena crónica, los tu-
mores estromáticos gastrointestinales y la fibrosis (36,
46). Una serie de agentes proinflamatorios desenca-
dena la activación del NF-κB; por lo tanto, este factor
de transcripción es también un potencial objetivo para
la terapia autoinmunitaria (9). El NF-κB y la p38, la pro-
teincinasa activada por mitógenos involucrada en su
activación, son aumentados en las enfermedades in-
testinales inflamatorias, enfermedad de Crohn y coli-
tis ulcerante. Estas enfermedades son perpetuadas por
las citocinas, y se ha encontrado que la inhibición de
las citocinas proinflamatorias y el aumento de la pro-
ducción de citocinas antiinflamatorias reduce la infla-
mación en modelos de animales de experimentación
de esta enfermedad (97). Recientemente se ha demos-
trado que el inhibidor SB203580 de la p38 reduce la ac-
tividad de la enfermedad, en la colitis inducida de forma
experimental en ratones, debido a su capacidad para
inhibir la activación del NF-κB (59). El fármaco tam-
bién reduce el aumento del TNF-α y otras citocinas in-
flamatorias y, además, induce la expresión de IL-10, una
citocina antiinflamatoria (59). Este enfoque se en-
cuentra en sus estadios iniciales y debería ser un útil
complemento para detener o reducir la actividad de la
enfermedad periodontal.
Ramificaciones clínicas
La comprensión y la apreciación de la biología mo-
lecular y celular de los tejidos periodontales conecta
la ciencia básica de la periodontología a muchas cues-
tiones clínicas, aportando nuevas oportunidades de
tratamiento. A continuación se brindan ejemplos de
cómo la ciencia básica de la biología del tejido co-
nectivo se interconecta con la clínica.
La hipertrofia gingival
La hipertrofia gingival sobreviene con mayor fre-
cuencia como resultado de la ingestión de diversos
fármacos, tales como la difenihidantoína (fenitoína),
los inmunosupresores (ciclosporina) y los antihiper-
tensivos (bloqueadores de los canales del calcio). Exis-
ten pruebas histológicas de un aumento del volumen
gingival en estas situaciones; esto es debido a un ex-
ceso de tejido conectivo a consecuencia de una acu-
mulación de colágeno y otras proteínas de la matriz
extracelular (87). Estas lesiones a menudo muestran
un significativo infiltrado de células plasmáticas. Los
mecanismos exactos involucrados todavía están
siendo investigados, pero parece que estos fármacos
ejercen su influencia modificando la función de los fi-
42
broblastos, ya sea directa o indirectamente, alterando
las concentraciones de citocinas o la actividad de las
metaloproteinasas de la matriz dentro de los tejidos.
En este volumen puede encontrarse una explicación
más detallada de estos trastornos (132).
Las fibromatosis gingivales constituyen otra forma
relativamente frecuente de hipertrofia gingival y tam-
bién son el resultado de un exceso de producción de
matriz extracelular; de etiología desconocida, parecen
tener una fuerte base genética. A diferencia de la hi-
pertrofia gingival medicamentosa, las fibromatosis no
tienen un significativo infiltrado de células inflamato-
rias. Las lesiones pueden ser focales o generalizadas.
La inflamación: comprensión y control
A través de la mayor comprensión del proceso in-
flamatorio y de los efectos que la inflamación tiene
sobre la matriz extracelular, se empieza a disponer de
nuevas perspectivas para modificar la respuesta del
hospedador. En la figura 1 se ilustran diversos esta-
dios del proceso inflamatorio, que son objetivos po-
tenciales para la farmacoterapia.
Con la creciente evidencia que apoya el importante
papel de la interrelación entre los mecanismos de seña-
lización polipéptidos y la destrucción tisular, el trata-
miento de la destrucción tisular mediante el control de
estos procesos se convertirá en una parte complemen-
taria importante de la terapia periodontal. Se han reali-
zado recientes avances en el desarrollo de principios ac-
tivos que bloquean la actividad enzimática, la actividad
de las citocinas y la actividad de otros agentes inflama-
torios, como las prostaglandinas. Estos avances indican
que este enfoque es una vía fructífera para futuras in-
vestigaciones (115). No obstante, no debería olvidarse
que el potencial déficitde tales enfoques es que éstos tra-
tan con el efecto de la enfermedad en lugar de con la
causa. Por lo tanto, cualquier terapia dirigida a modular
las respuestas del hospedador debería utilizarse junta-
mente con otros modos de tratamiento diseñados para
modificar los agentes causales de las enfermedades.
La regeneración periodontal
Según se ha detallado a lo largo de este trabajo, la ma-
triz extracelular de los tejidos conectivos periodontales
proporciona el entorno para todas las interacciones ce-
lulares que ocurren durante las fases de desarrollo, de
enfermedad y de regeneración. La homeostasia y la re-
paración tisular se sostienen a través de los diversos
componentes de las matrices extracelulares del tejido
conectivo periodontal, que interactúan con las células
y proporcionan importantes mensajes instruccionales.
Durante la inflamación, estas estructuras y estos com-
ponentes están significativamente perturbados y, en el
caso de que su función deba ser restablecida, la repa-
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
ración y la regeneración se convierten en un objetivo
clínico importante. Con respecto a la regeneración pe-
riodontal y a la ingeniería tisular, los principales con-
ceptos, la biología molecular, la biología celular y las
consideraciones teóricas han sido consideradas en de-
talle en anteriores trabajos (5, 12, 101).
Las enfermedades periodontales y la salud
general
A la luz de los estudios recientes que indican una es-
trecha correlación entre las enfermedades sistémicas es-
pecíficas y la enfermedad periodontal, parece que los
pacientes con periodontitis son, en general, más pro-
pensos a tener una mayor prevalencia de enfermeda-
des sistémicas que los individuos sanos emparejados en
cuanto a edad y sexo. Aún no se ha esclarecido si ello
representa una predisposición subyacente de estos pa-
cientes que los hace vulnerables a sufrir múltiples en-
fermedades. Independientemente de esto, está claro que
los enormes cambios inflamatorios y daños tisulares que
se producen durante el desarrollo y el establecimiento
de la periodontitis tienen el potencial de afectar otros
sistemas y órganos distantes de la cavidad bucal.
Se dispone de muchos informes en la bibliografía
que conectan las enfermedades sistémicas con la en-
fermedad periodontal, y un trabajo reciente ha desta-
cado el modo en que las trayectorias inflamatorias co-
munes pueden conectar la inflamación periodontal y
otras enfermedades médicas (108). Sin embargo, no se
conocen los mecanismos exactos que generan tales
asociaciones. Gracias al aumento del conocimiento de
los mecanismos patógenos de todas las enfermedades
crónicas, llegará el momento en que los clínicos estén
completamente informados respecto a las implicacio-
nes sistémicas de las enfermedades periodontales.
La diabetes
La relación entre la diabetes mellitus y la enferme-
dad periodontal ha sido debatida durante muchos
años. Esta enfermedad ha sido reconocida como un
factor de riesgo para la enfermedad periodontal, tanto
en estudios epidemiológicos como transversales. Se
ha demostrado que la diabetes aumenta de forma sig-
nificativa la prevalencia y la incidencia de enferme-
dad periodontal (107).
Una de las causas del aumento de la prevalencia y la
gravedad de la enfermedad periodontal en los diabéti-
cos es el debilitado sistema de defensa del hospedador
frente a la exposición microbiana, juntamente con cam-
bios significativos en la estructura de los tejidos co-
nectivos periodontales. En particular, se ha demostrado
que las personas diabéticas muestran una reducción
en la quimiotaxia neutrófila (85) y en la fagocitosis y
destrucción neutrófilas (35). Por lo tanto, la diabetes
parece ser un factor de riesgo para el inicio y la pro-
gresión de la enfermedad periodontal, al reducir la ca-
pacidad del sistema de defensa del hospedador. En este
mismo volumen se ofrece una revisión más general de
la diabetes y la enfermedad periodontal (144).
Las cardiovasculopatías
Hace tiempo que se considera que la infección cró-
nica y la inflamación constituyen potenciales factores
de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. En
los últimos años muchos investigadores han conside-
rado el papel que pueden desempeñar las infecciones
periodontales crónicas en tales procesos. La figura 4
ilustra cómo puede estar implicada la periodontitis.
La fuerza y de la asociación entre las enfermedades
bucodentales y las enfermedades cardiovasculares es
moderada (1,2 a 1,5). Es necesario apuntar que no to-
dos los estudios muestran el intervalo de confianza
del 95%, y que el número de individuos estudiados en
varios otros estudios es demasiado bajo para sacar
conclusiones sobre una asociación real entre la en-
fermedad periodontal y la enfermedad cardiovascu-
lar. Además, el diseño del estudio no siempre es el más
apropiado. No obstante, en todos los estudios se han
ajustado los factores de riesgo para la ateroesclerosis,
lo que indica que las asociaciones encontradas no es-
tán afectados por estos factores de confusión (137).
A pesar del grado de asociación observado, en estos
momentos los datos no pueden proporcionar suficien-
tes pruebas de cierta causalidad entre las infecciones
bucales (periodontitis) y las cardiovasculopatías (32).
Recién nacidos prematuros de bajo peso
La implicación de la enfermedad periodontal en las
mujeres embarazadas ha sido el centro de investigación
desde principios de los años 1960, cuando los trabajos
clásicos de Löe et al. (79, 134) revelaron que el 100% de
las mujeres gestantes presentaba signos de inflamación
gingival en su segundo trimestre, en comparación con
las mujeres en situación de posparto, y que estos sig-
nos de inflamación gingival no estaban relacionados
con el grado de acumulación de placa bacteriana. Más
recientemente, sin embargo, las investigaciones no se
han centrado en la prevalencia de la periodontitis en las
mujeres gestantes, sino más bien en la asociación en-
tre la periodontitis y los sucesos de alumbramiento ad-
versos. Numerosos estudios han indicado que las mu-
jeres embarazadas con enfermedad periodontal tienen
un mayor riesgo de alumbrar un recién nacido prema-
turo y con bajo peso de nacimiento (82, 96, 109).
Recientemente se ha sostenido que el aumento de
las concentraciones de citocinas proinflamatorias cir-
43
Bartold y Narayanan

¿Infecciones Individuo vulnerable

periodontales?

Infecciones Factores de riesgo para la ECV

Citocinas y respuesta inflamatoria

de la fase aguda (CRP)
Respuestas inmunitarias
Respuestas autoinmunitarias

Disfunción endotelial,
depósito de lípidos, Liberación de plaquetas
migración de monocitos, y proteínas plasmáticas
proliferación reactivas
del músculo liso

ATEROSCLEROSIS Y TROMBOSIS

Fig. 4. Representación esquemática de la función potencial que puede desempeñar la inflamación periodontal en la pa-
togenia de la enfermedad cardiovascular (ECV).

culantes, tales como el TNF-α y la prostaglandina E2,
en pacientes con periodontitis crónica sitúa a las mu-
jeres gestantes en posición de mayor riesgo de tener
bebés prematuros. Los tejidos conectivos periodonta-
les alterados de forma patológica podrían constituir
una fuente de estas citocinas. Si bien los informes no
muestran una relación causal entre la periodontitis y
los recién nacidos prematuros con bajo peso, sí mues-
tran una fuerte asociación entre los dos trastornos.
Periodontitis y artritis reumatoide
La artritis reumatoide y la periodontitis son las dos
enfermedades inflamatorias crónicas que llevan a la
destrucción de los tejidos blandos y duros. La asocia-
ción de la artritis reumatoide y la periodontitis podría
explicarse por el hecho de que ambas son enferme-
dades inflamatorias crónicas de los tejidos conectivos,
con similares mecanismos de destrucción tisular. En
ambas enfermedades se requiere una combinación de
hospedador, bacterias y entorno, y las excesivas con-
centraciones de una serie de citocinas proinflamato-
rias (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β), metabo-
litos del ácido araquidónico (prostaglandina E2) y
enzimas lisosómicas (colagenasa, elastasa) son res-
ponsables de la destrucción tisular local (11, 93-95).
Aunque algunos estudios, evidentemente, muestran
una fuerte asociación entre la artritis reumatoide y la
enfermedad periodontal, y aunque las similitudes de
los mecanismos patógenos son obvias, es necesario
realizar más estudios para poder explicar de una forma
más completa la relación que existe entre ambas en-
fermedades.
Conclusión
La comprensión de la biología de los tejidos co-
nectivos periodontales es primordial para muchos as-
pectos de la periodontología, como el desarrollo, la
patología, la regeneración e, incluso, la interrelación
entre la periodontitis y otras enfermedades sistémi-
cas. En este capítulo se han destacado los recientes
avances en la comprensión de los tejidos periodonta-
les, tanto sanos como patológicamente alterados. Si
bien se han producido muchos avances importantes
en dicha comprensión, particularmente en cuanto
a los aspectos de biología molecular y celular, todavía
queda mucho más por aprender. Se atraviesan recién
las primeras etapas en la comprensión de la forma de
modular las respuestas tisulares fundamentales para
lograr la reparación y la regeneración. El futuro se pre-
senta emocionante, pues se avizora la posibilidad de
diseñar métodos para controlar los daños tisulares,
y de comprender cómo pueden impactar los cambios
en el tejido periodontal en otros sistemas del cuerpo.
Periodontology 2000, Vol. 40, 2006, 29-49

44
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
Bibliografía
1. Ababneh KT, Hall RC, Embery G. Immunolocalization of
glycosaminoglycans in ageing, healthy and periodontally
diseased human cementum. Arch Oral Biol 1998: 43:
235–246.
2. Ababneh KT, Hall RC, Embery G. The proteoglycans of
human cementum: immunohistochemical localization in
healthy, periodontally involved and ageing teeth. J Perio-
dontal Res 1999: 34: 87–96.
3. Adams JC, Watt FM. Regulation of development and dif-
ferentiation by the extracellular matrix. Development 1993:
117: 1183–1198.
4. Ali S. Mann DA. Signal transduction via the NF-jB path-
way: a targeted treatment modality for infection, inflam-
mation and repair. Cell Biochem Funct 2004: 22: 67–79.
5. Anusaksathien O, Giannobile WV. Growth factor delivery
to re-engineer periodontal tissues. Curr Pharm Biotechnol
2002: 3: 129–139.
6. Asai T, Nakatani T, Tamada S, Kuwabara N, Yamanaka S,
Tashiro K, Nakao T, Komiya T, Okamura M, Kim S, Iwao
H, Miura K. Activation of transcription factors AP-1 and
NF-κB in chronic cyclosporine A nephrotoxicity: role in
beneficial effects of magnesium supplementation. Trans-
plantation 2003: 75: 1040–1044.
7. Atamas SP. Complex cytokine regulation of tissue fibrosis.
Life Sci 2002: 72: 631–643.
8. Baboir BM. Oxidants from phagocytes: agents of defence
and destruction. Blood 1984: 64: 959–966.
9. Bacher S, Schmitz ML. The NF-jB pathway as a potential
target for autoimmune disease therapy. Curr Pharm Des
2004: 10: 2827–2837.
10. Bartold PM. A biochemical and immunohistochemical
study of the proteoglycans of alveolar bone. J Dent Res
1990: 69: 7–19.
11. Bartold PM, Marshall RI, Haynes DR. Periodontitis and
rheumatoid arthritis. A review. Ann Periodontol, in press.
12. Bartold PM, McCulloch CAG, Narayanan AS, Pitaru S.
Tissue engineering. A new paradigm for periodontal
regeneration based on molecular and cell biology. Perio-
dontol 2000 2000: 24: 253–269.
13. Bartold PM, Narayanan AS. Biology of periodontal con-
nective tissue. Chicago: Quintessence Publications, Inc.,
1998.
14. Bartold PM, Page RC. The effect of chronic inflammation
on gingival connective tissue proteoglycans and hyalu-
ronic acid. J Oral Pathol 1986: 15: 367–374.
15. Bartold PM, Reinboth B, Nakae H, Narayanan AS, Page
RC. Proteoglycans of bovine cementum: Isolation and
characterization. Matrix 1990: 10: 10–19.
16. Bartold PM, Wiebkin OW, Thonard JC. The effect of oxy-
gen-derived free radicals on gingival proteoglycans and
hyaluronic acid. J Periodontal Res 1984: 19: 390–400.
17. Bartold PM, Wlash LJ, Narayanan AS. Molecular and cell
biology of the gingiva. Periodontol 2000 2000: 24: 28–55.
18. Birkedal-Hansen H. Role of matrix metalloproteinases in
human periodontal diseases. J Periodontol 1993: 64:
474–484.
19. Birkedal-Hansen H, Butler WT, Taylor RE. Proteins of the
periodontium. Characterization of the insoluble collagens
of bovine dental cementum. Calcif Tiss Res 1977: 23:
39–44.
20. Birkedal-Hansen H, Moore WGI, Bodden MK, Windsor LJ,
Birkedal-Hansen B, DeCarlo A, Engler JA. Matrix metal-
loproteinases. A review. Crit Rev Oral Biol Med 1993: 4:
197–250.
21. Bourke KA, Haase H, Li H, Daley T, Bartold PM. Distri-
bution and synthesis of elastin in porcine gingiva and
alveolar mucosa. J Periodontal Res 2000: 35: 361–368.
22. Brew K, Dinakarpandian D, Nagase H. Tissue inhibitors of
metalloproteinases: evolution, structure and function.
Biochim Biophys Acta 2000: 1477: 267–283.
23. Buduneli N, Kutukculer N, Aksu G, Atilla G. Evaluation of
transforming growth factor-b 1 level in crevicular fluid of
cyclosporin A-treated patients. J Periodontol 2001: 72:
526–231.
24. Buduneli N, Sagol O, Atilla G, Duman S, Holmstrup P.
Immunohistochemical analysis of epidermal growth fac-
tor receptor in cyclosporin A-induced gingival overgrowth.
Acta Odontol Scand 2001: 59: 367–371.
25. Chang F, Steelman LS, Lee JT, Shelton JG, Navolanic PM,
Blalock WL, Franklin RA, McCubrey JA. Signal transduc-
tion mediated by the Ras ⁄Raf ⁄MEK ⁄ERK pathway from
cytokine receptors to transcription factors: potential tar-
geting for therapeutic intervention. Leukemia 2003: 17:
1263–1293.
26. Chang L, Karin M. Mammalian MAP kinase signalling
cascades. Nature 2001: 410: 37–40.
27. Chang YC, Chu SC, Yang SF, Hsieh YS, Yang LC,
Huang FM. Examination of the signal transduction
pathways leading to activation of gelatinolytic activity
by interleukin-1a and Porphyromonas gingivalis in
human osteosarcoma cells. J Periodontal Res 2004: 39:
168–174.
28. Chavrier C, Couble ML, Magloire H, Grimaud JA. Con-
nective tissue organization of healthy human gingiva.
Ultrastructural localization of collagen types I–III–IV.
J Periodontal Res 1984: 19: 221–229.
29. Chen J, McCulloch CA, Sodek J. Bone sialoprotein in
developing porcine dental tissues. cellular expression and
comparison of tissue localization with osteopontin and
osteonectin. Arch Oral Biol 1993: 38: 241–249.
30. Cheng H, Caterson B, Neame PJ, Lester G, Yamaguchi M.
Differential distribution of lumican and fibromodulin in
tooth cementum. Connect Tiss Res 1996: 34: 87–96.
31. Cheng H, Caterson B, Yamauchi M. Identification and
immunolocalization of chondroitin sulfate proteogly-
cans in tooth cementum. Connect Tissue Res 1999: 40:
37–47.
32. Chong PH, Kezele B. Periodontal disease and athero-
sclerotic cardiovascular disease: confounding effects or
epiphenomenon? Pharmacotherapy 2000: 20: 805–818.
33. Chung WO, Dale BA. Innate immune response of oral and
foreskin keratinocytes: utilization of different signaling
pathways by various bacterial species. Infect Immun 2004:
72: 352–358.
34. Cotrim P, Martelli-Junior H, Graner E, Sauk JJ, Coletta RD.
Cyclosporin A induces proliferation in human gingival
fibroblasts via induction of transforming growth factor-β1.
J Periodontol 2003: 74: 1625–1633.
35. Cutler CW, Eke P, Arnold RR, Van Dyke TE. Defective
neutrophil function in an insulin-dependent diabetes
mellitus patients. A case report. J Periodontol 1991: 62:
394–401.
36. Daniels CE, Wilkes MC, Edens M, Kottom TJ, Murphy SJ,
Limper AH, Leof EB. Imatinib mesylate inhibits the pro-
fibrogenic activity of TGF-b and prevents bleomycin-
mediated lung fibrosis. J Clin Invest 2004: 114: 1308–1316.
37. Darveau RP, Arbabi S, Garcia I, Bainbridge B, Maier RV.
45
Bartold y Narayanan
Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide is both
agonist and antagonist for p38 mitogen-activated protein
kinase activation. Infect Immun 2002: 70: 1867–1873.
38. Das SJ, Newman HN, Olsen I. Keratinocyte growth factor
receptor is up-regulated in cyclosporin A-induced gingival
hyperplasia. J Dent Res 2002: 81: 683–687.
39. Das SJ, Olsen I. Up-regulation of keratinocyte growth
factor and receptor: a possible mechanism of action of
phenytoin in wound healing. Biochem Biophys Res Com-
mun 2001: 282: 875–881.
40. Das SJ, Parkar MH, Olsen I. Upregulation of keratinocyte
growth factor in cyclosporin A-induced gingival over-
growth. J Periodontol 2001: 72: 745–752.
41. Dayan S, Stashenko P, Niederman R, Kupper TS. Oral
Epithelial Overexpression of IL-1{α} Causes Periodontal
Disease. J Dent Res 2004: 83: 786–790.
42. Dill RE, Miller EK, Weil T, Lesley S, Farmer GR, Iacopino
AM. Phenytoin increases gene expression for platelet-
derived growth factor B chain in macrophages and
monocytes. J Periodontol 1993: 64: 169–173.
43. Dinarello CA. The IL-1 family and inflammatory diseases.
Clin Exp Rheumatol 2002: 20: S1–S13.
44. Domeij H, Yucel-Lindberg T, Modeer T. Signal pathways
involved in the production of MMP-1and MMP-3 in human
gingival fibroblasts. Eur J Oral Sci 2002: 110: 302–306.
45. Doxey DL, Cutler CW, Iacopino AM. Diabetes prevents
periodontitis-induced increases in gingival platelet
derived growth factor-B and interleukin 1-β in a rat model.
J Periodontol 1998: 69: 113–119.
46. Druker BJ. Imatinib as a paradigm of targeted therapies.
Adv Cancer Res 2004: 91: 1–30.
47. Everts V, van der Zee E, Creemers L, Beertsen W. Phago-
cytosis and intracellular digestion of collagen, its role in
turnover and remodelling. Histochem J 1996: 28: 229–245.
48. Fan JYeRD, Malik AB. Transcriptional mechanisms of
acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001:
281: L1037–L1050.
49. Fedarko NS, Jain A, Karadag A, Fisher LW. Three small
integrin binding ligand N-linked glycoproteins (SIBLINGs)
bind and activate specific matrix metalloproteinases.
FASEB J 2004: 18: 734–736.
50. Filosto M, Tonin P, Vattemi G, Savio C, Rizzuto N,
Tomelleri G. Transcription factors c-Jun ⁄activator pro-
tein-1 and nuclear factor-κB in oxidative stress response
in mitochondrial diseases. Neuropathol Appl Neurobiol
2003: 29: 52–59.
51. Freeman BA, Crapo JD. Free radicals and tissue injury.
Laboratory Invest 1982: 47: 412–426.
52. Fullmer HM, Sheetz JH, Narkates AJ. Oxytalan connective
tissue fibers: a review. J Oral Pathol 1974: 3: 291–316.
53. Guijarro C, Egido J. Transcription factor-kappa B (NF-κB)
and renal disease. Kidney Int 2001: 59: 415–424.
54. Guneri P, Unlu F, Yesilbek B, Bayraktar F, Kokuludag A,
Hekimgil M, Boyacioglu H. Vascular endothelial growth
factor in gingival tissues and crevicular fluids of diabetic
and healthy periodontal patients. J Periodontol 2004: 75:
91–97.
55. Häkkinen L, Oksala O, Salo T, Rahemtulla F, Larjava H.
Immunohistochemical localization of proteoglycans in
human periodontium. J Histochem Cytochem 1993: 41:
1689–1699.
56. Haapasalmi K, Makela M, Oksala O, Heino J, Yamada KM,
Uitto VJ, Larjava H. Expression of epithelial adhesion
proteins and integrins in chronic inflammation. Am
J Pathol 1995: 147: 193–206.
46
57. Hamid QA, Reddy PJ, Tewari M, Uematsu S, Tuncay OC,
Tewari DS. Regulation of IL-1-induced gingival collagenase
gene expression by activator protein-1 (c-Fos ⁄c-Jun).
Cytokine 2000: 12: 1609–1619.
58. Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, Hart PS, Cooper M, Marazita
ML, Marks JM, Cortelli JR, Pallos D. A mutation in the
SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1.
Am J Hum Genet 2002: 70: 943–954.
59. Hollenbach E, Neumann M, Vieth M, Roessner A,
Malfertheiner P, Naumann M. Inhibition of p38 MAP
kinase- and RICK ⁄NF-κB-signaling suppresses inflam-
matory bowel disease. FASEB J 2004: 18: 1550–1552.
60. Horsley V, Pavlath GKNFAT. ubiquitous regulator of cell
differentiation and adaptation. J Cell Biol 2002: 156:
771–774.
61. Imatani T, Kato T, Okuda K. Production of inflammatory
cytokines by human gingival fibroblasts stimulated by
cell-surface preparation of Porphyromonas gingivalis. Oral
Microbiol Immunol 2001: 16: 65–72.
62. Jenkins K, Javadi M, Borghaei RC. Interleukin-4 suppres-
ses IL-1-induced expression of matrix metalloproteinase-3
in human gingival fibroblasts. J Periodontol 2004: 75:
283–291.
63. Jimi E, Aoki K, Saito H, D’Acquisto F, May MJ, Nakamura I,
Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya
K, Ghosh S. Selective inhibition of NF-κB blocks osteo-
clastogenesis and prevents inflammatory bone destruction
in vivo. Nat Med 2004: 10: 617–624.
64. Johnson RB, Serio FG, Dai X. Vascular endothelial growth
factors and progression of periodontal diseases. J Period-
ontol 1999: 70: 848–852.
65. Jones SJ. Dental anatomy and embryology. Oxford:
Blackwell Scientific, 1981: 193–205, 286, 294.
66. Juliano RL, Haskill S. Signal transduction from the extra-
cellular matrix. J Cell Biol 1993: 120: 577–585.
67. Kanda-Nakamura C, Izumi Y, Sueda T. Increased
expression of interleukin-1 receptors on fibroblasts de-
rived from inflamed gingiva. J Periodontol 1996: 67: 1267–
1273.
68. Karimbux NY, Rosenblum ND, Nishimura I. Site-specific
expression of collagen I and XII mRNAs in the rat perio-
dontal ligament at two developmental stages. J Dent Res
1992: 71: 1355–1362.
69. Kendall HK, Haase HR, Li H, Xiao Y, Bartold PM. Nitric
oxide synthase type-II is synthesized by human gingival
tissue and cultured human gingival fibroblasts. J Perio-
dontal Res 2000: 35: 194–200.
70. Kendall HK, Marshall RI, Bartold PM. Nitric oxide and
tissue destruction. Oral Dis 2001: 7: 2–10.
71. Kirkham J, Brookes SJ, Shore RC, Bonass WA, Robinson C.
The effect of glycosylaminoglycans on the mineralization
of sheep periodontal ligament in vitro. Connect Tissue Res
1995: 33: 23–29.
72. Kirkham J, Robinson C, Smith AJ, Spence JA. The effect of
periodontal disease on sulphated glycosaminoglycan dis-
tribution in the sheep periodontium. Arch Oral Biol 1992:
37: 1031–1037.
73. Kirkham J, Robinson C, Spence J. Site-specific variations
in the biochemical composition of healthy sheep perio-
dontium. Arch Oral Biol 1989: 34: 405–411.
74. Kirkham J, Robinson C, Spence JA. Effect of periodontal
disease (Broken Mouth) on the distribution of matrix
macromolecules in the sheep periodontium. Arch Oral
Biol 1991: 36: 257–263.
75. Kobayashi-Sakamoto M, Hirose K, Isogai E, Chiba I.
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
NF-κB-dependent induction of osteoprotegerin by Por-
phyromonas gingivalis in endothelial cells. Biochem Bio-
phys Res Commun 2004: 315: 107–112.
76. Krisanaprakornkit S, Kimball JR, Dale BA. Regulation of
human β-defensin-2 in gingival epithelial cells. the
involvement of mitogen-activated protein kinase path-
ways, but not the NF-κB transcription factor family.
J Immunol 2002: 168: 316–324.
77. Kyriakis JM, Avruch J. Mammalian mitogen-activated
protein kinase signal transduction pathways activated by
stress and inflammation. Physiol Rev 2001: 81: 807–869.
78. Li X, Stark GR. NFkappaB-dependent signaling pathways.
Exp Hematol 2002: 30: 285–296.
79. Löe H, Silness J. Periodontal disease in pregnancy. I.
Prevalence and severity. Acta Odontol Scand 1963: 21:
533–551.
80. Lukinmaa PL, Mackie EJ, Thesleff I. Immunohistochemi-
cal localization of the matrix glycoproteins – tenascin and
the ED-sequence-containing form of cellular fibronectin
in human permanent teeth and periodontal ligament.
J Dent Res 1991: 70: 19–26.
81. Lynch EL, Little FF, Wilson KC, Center DM, Cruikshank
WW. Immunomodulatory cytokines in asthmatic inflam-
mation. Cytokine Growth Factor Rev 2003: 14: 489–502.
82. Machuca G, Khoshfeiz O, Lacalle JR, Machuca C, Bullon P.
The influence of general health and socio-cultural varia-
bles on the periodontal condition of pregnant women.
J Periodontol 1999: 70: 779–785.
83. Macian F, Lopez-Rodriguez C, Rao A. Partners in tran-
scription: NFAT and AP-1. Oncogene 2001: 20: 2476–
2489.
84. Manakil JF, Sugerman PB, Li H, Seymour GJ, Bartold PM.
Cell-surface proteoglycan expression by lymphocytes
from peripheral blood and gingiva in health and perio-
dontal disease. J Dent Res 2001: 80: 1704–1710.
85. Manouchehr-Pour M, Spagnuolo PJ, Rodman HM, Biss-
ada NF. Comparison of neutrophil chemotactic response
in diabetic patients with mild and severe periodontal
disease. J Periodontol 1981: 52: 410–415.
86. Markopoulos AK, Belazi M, Drakoulakos D, Petrou-Ameri-
canou C, Sioulis A, Sakellari D, Papanayotou P.
Epidermal growth factor in saliva and serum of patients
with cyclosporin-induced gingival overgrowth. J Perio-
dontal Res 2001: 36: 88–91.
87. Marshall RI, Bartold PM. Medication induced gingival
overgrowth. Oral Dis 1998: 4: 130–151.
88. Martelli-Junior H, Cotrim P, Graner E, Sauk JJ, Coletta RD.
Effect of transforming growth factor-β1, interleukin-6, and
interferon-gammaon the expression of type I collagen, heat
shock protein 47, matrix metalloproteinase (MMP) -1 and
MMP-2 by fibroblasts from normal gingiva and hereditary
gingival fibromatosis. J Periodontol 2003: 74: 296–306.
89. Matias MA, Li H, Young WG, Bartold PM. Immunohisto-
chemical localization of fibromodulin in the periodontium
during cementogenesis and root formation in the rat
molar. J Periodontal Res 2003: 38: 502–507.
90. Matsuura M, Herr Y, Han KY, Lin WL, Genco RJ, Cho MI.
Immunohistochemical expression of extracellular matrix
components of normal and healing periodontal tissues in
the beagle dog. J Periodontol 1995: 66: 579–593 [Erratum
in J Periodontol 1995: 66: 905–914].
91. McCulloch CA, Knowles GC. Deficiencies in collagen
phagocytosis by human fibroblasts in vitro: a mechanism
for fibrosis? J Cell Physiol 1993: 155: 461–471.
92. McCulloch CA, Lekic P, McKee MD. Role of physical for-
ces in regulating the form and function of the periodontal
ligament. Periodontol 2000 2000: 24: 56–72.
93. Mercado FB, Marshall RI, Bartold PM. Inter-relationships
between rheumatoid arthritis and periodontal disease.
A review. J Clin Periodontol 2003: 30: 761–772.
94. Mercado F, Marshall RI, Klestov AC, Bartold PM. Is there a
relationship between rheumatoid arthritis and periodon-
tal disease. J Clin Periodontol 2000: 27: 267–272.
95. Mercado FB, Marshall RI, Klestov AC, Bartold PM. Rela-
tionship between rheumatoid arthritis and periodontitis.
J Periodontol 2001: 72: 779–787.
96. Mitchell-Lewis D, Engebretson SP, Chen J, Lamster IB,
Papapanou PN. Periodontal infections and pre-term birth:
early findings from a cohort of young minority women in
New York. Eur J Oral Sci 2001: 109: 34–39.
97. MitsuyamaK, Suzuki A, Tomiyasu N, Takaki K, Toyonaga A,
Sata M. Transcription factor-targeted therapies in inflam-
matory bowel disease. Digestion 2001: 63 (Suppl. 1): 68–72.
98. Moseley R, Waddington RJ, Embery G. Degradation of
glycosaminoglycans by reactive oxygen species derived
from stimulated polymorphonuclear leukocytes. Biochim
Biophys Acta 1997: 1362: 221–231.
99. Moseley R, Waddington R, Evans P, Halliwell B, Embery G.
The chemical modification of glycosaminoglycan struc-
ture by oxygen-derived species in vitro. Biochim Biophys
Acta 1995: 1244: 245–252.
100. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metallopro-
teinases. Biol Chem 1997: 378: 151–160.
101. Narayanan AS, Bartold PM. Biochemistry of periodontal
connective tissues and their regeneration: a current per-
spective. Connect Tissue Res 1996: 34: 191–201.
102. Narayanan AS, Clagett JA, Page RC. Effect of inflammation
on the distribution of collagen types, I, III, IV, and V and
type I trimer and fibronectin in human gingivae. J Dent Res
1985: 64: 1111–1116.
103. Narayanan AS, Ikezawa K, Wu D, Pitaru S. Cementum
specific components which influence periodontal con-
nective tissue cells. Connect Tissue Res 1995: 33: 19–21.
104. Narayanan AS, Page RC. Biosynthesis and regulation of
type V collagen in diploid human fibroblasts. J Biol Chem
1983: 258: 11694–11699.
105. Nares S, Ng MC, Dill RE, Park B, Cutler CW, Iacopino AM.
Cyclosporine A upregulates platelet-derived growth factor
B chain in hyperplastic human gingiva. J Periodontol 1996:
67: 271–278.
106. Naruishi K, Nishimura F, Yamada-Naruishi H, Omori K,
Yamaguchi M, Takashiba S. C-jun N-terminal kinase (JNK)
inhibitor, SP600125, blocks interleukin (IL)-6-induced
vascular endothelial growth factor (VEGF) production:
cyclosporine A partially mimics this inhibitory effect.
Transplantation 2003: 76: 1380–1382.
107. Nelson RG, Shlossman M, Budding LM, Pettitt DJ, Saad
MF, Genco RJ, Knowler WC. Periodontal disease and
NIDDM in Pima Indians. Diabetes Care 1990: 13: 836–840.
108. Nichols TC, Fischer TH, Deliargyris EN, Baldwin AS Jr. Role
of nuclear factor-kappa B (NF-κB) in inflammation, perio-
dontitis, and atherogenesis. Ann Periodontol 2001: 6: 20–29.
109. Offenbacher S, Katz V, Fertik G, Collins J, Boyd D, Maynor
G, McKaig R, Beck J. Periodontal infection as a possible
risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 1996
October: 67 (Suppl. 10): 1103–1013.
110. Okahashi N, Inaba H, Nakagawa I, Yamamura T,
Kuboniwa M, Nakayama K, Hamada S, Amano A.
Porphyromonas gingivalis induces receptor activator of
NF-κB ligand expression in osteoblasts through the
47
Bartold y Narayanan
activator protein 1 pathway. Infect Immun 2004: 72:
1706–1714.
111. Oksala O, Salo T, Tammi R, Hakkinen L, Jalkanen M, Inki
P, Larjava H. Expression of proteoglycans and hyaluronan
during wound healing. J Histochem Cytochem 1995: 43:
125–135.
112. Omori K, Naruishi K, Nishimura F, Yamada-Naruishi H,
Takashiba S. High glucose enhances interleukin-6-
induced vascular endothelial growth factor 165 expression
via activation of gp130-mediated p44 ⁄42 MAPK-CCAA-
T⁄enhancer binding protein signalling in gingival fibro-
blasts. J Biol Chem 2004: 279: 6643–6649.
113. O’Neill LA. Signal transduction pathways activated by the
IL-1 receptor ⁄toll-like receptor superfamily. Curr Top
Microbiol Immunol 2002: 270: 47–61.
114. Overall CM, Wrana JL, Sodek J. Transcriptional and post-
transcriptional regulation of 72-kDa gelatinase ⁄type IV
collagenase by transforming growth factor-β 1 in human
fibroblasts. Comparisons with collagenase and tissue
inhibitor of matrix metalloproteinase gene expression.
J Biol Chem 1991: 266: 14064–14071.
115. Paquette DW, Williams RC. Modulation of host inflam-
matory mediators as a treatment strategy for periodontal
diseases. Periodontol 2000 2000: 24: 239–352.
116. Payne WA, Page RC, Olgivie AL, Hall WB. Histopathologic
features of the initial and early stages of experimental
gingivitis in man. J Periodontal Res 1975: 10: 51–64.
117. Phan SH. Fibroblast phenotypes in pulmonary fibrosis.
Am J Respir Cell Mol Biol 2003: 29: S87–S82.
118. Pinheiro ML, Feres-Filho EJ, Graves DT, Takiya CM, Elsas
MI, Elsas PP, Luz RA. Quantification and localization of
platelet-derived growth factor in gingiva of periodontitis
patients. J Periodontol 2003: 74: 323–328.
119. Plemons JM, Dill RE, Rees TD, Dyer BJ, Ng MC, Iacopino
AM. PDGF-B producing cells and PDGF-B gene expression
in normal gingival and cyclosporine A-induced gingival
overgrowth. J Periodontol 1996: 67: 264–270.
120. Putnins EE, Sanaie AR, Wu Q, Firth JD. Induction of ker-
atinocyte growth factor 1 expression by lipopolysaccha-ride
is regulated by CD-14 and toll-like receptors 2 and 4.
Infect Immun 2002: 70: 6541–6548.
121. Qian H, Xiao Y, Bartold PM. Immunohistochemical
localization and expression of fibromodulin in adult rat
periodontium and inflamed human gingiva. Oral Dis 2004:
10: 233–239.
122. Reddy SP, Mossman BT. Role and regulation of activator
protein-1 in toxicant-induced responses of the lung. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002: 283: L1161–L1178.
123. Reynolds JJ. Collagenases and tissue inhibitors of metal-
loproteinases: a functional balance in tissue degradation.
Oral Dis 1996: 2: 70–76.
124. Romanos G, Schröter-Kermani C, Hinz N, Bernimoulin J-P.
Immunohistochemical distribution of the collagen types IV,
V, VI and glycoprotein laminin in the healthy rat, marmoset
(Callithrix jacchus) and human gingivae. Matrix 1991: 11:
125–132.
125. Ryan ME, Golub LM. Modulation of matrix metallopro-
teinase activities in periodontitis as a treatment strategy.
Periodontol 2000 2000: 24: 226–238.
126. Saari H, Sorsa T, Lindy O, Suomalainen K, Halinen S,
Konttinen YT. Reactive oxygen species as regulators of
human neutrophil and fibroblast interstitial collagenases.
Int J Tissue React 1992: 14: 113–120.
127. Saito K, Mori S, Iwakura M, Sakamoto S. Immunohisto-
chemical localization of transforming growth factor β,
48
basic fibroblast growth factor and heparan sulphate gly-
cosaminoglycan in gingival hyperplasia induced by
nifedipine and phenytoin. J Periodontal Res 1996: 31:
545–555.
128. Sastry SK, Horwitz AF. Adhesion–growth factor interac-
tions during differentiation: an integrated biological
response. Dev Biol 1996: 180: 180–455–467.
129. Saygin NE, Giannobile WV, Somerman MJ. Molecular and
cell biology of cementum. Periodontol 2000 2000: 24: 73–98.
130. Schroeder HE. Biological problems of regenerative
cementogenesis. synthesis and attachment of collagenous
matrices on growing and established root surfaces. Int
J Cytol 1992: 142: 1–59.
131. Selvig KA. The fine structure of human cementum. Acta
Odontol Scand 1965: 23: 423–441.
132. Seymour RA. Effects of medications on the periodontal
tissues in health and disease. Periodontol 2000 2006: 40: in
press.
133. Shaulian E, Karin M. AP-1 in cell proliferation and survi-
val. Oncogene 2001: 20: 2390–2400.
134. Silness J, Löe H. Periodontal disease in pregnancy. II. Oral
hygiene and periodontal condition. Acta Odontol Scand
1964: 22: 121–35.
135. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl
J Med 1999: 341: 738–746.
136. Skaleric U, Kramar B, Petelin M, Pavlica Z, Wahl SM.
Changes in TGF-β 1 levels in gingiva, crevicular fluid and
serum associated with periodontal inflammation in
humans and dogs. Eur J Oral Sci 1997: 105: 136–142.
137. Slavkin HC. Does the mouth put the heart at risk? J Am
Dent Assoc 1999: 130: 109–113.
138. Sodek J, McKee MD. Molecular and cellular biology of
alveolar bone. Periodontol 2000 2000: 24: 99–126.
139. Somerman MJ, Foster RA, Imm GM, Sauk JJ, Archer SY.
Periodontal ligament cells and gingival fibroblasts respond
differently to attachment factors in vitro. J Periodontol
1989: 60: 73–77.
140. Somerman MJ, Sauk JJ, Foster RA, Norris K, Dickerson K,
Argraves WS. Cell attachment activity of cementum: bone
sialoprotein II identified in cementum. J Periodontal Res
1991: 26: 10–16.
141. SomermanMJ, Shroff B, Agraves WS, Morrison G, Craig AM,
Denhardt DT, Foster RA, Sauk JJ. Expression of attachment
proteins during cementogenesis. J Biol Buccale 1990: 18:
207–214.
142. Sorsa T, Saari H, Konttinen YT, Suomalainen K, Lindy S,
Uitto VJ. Non-proteolytic activation of latent human
neutrophil collagenase and its role in matrix destruction
in periodontal diseases. Int J Tissue React 1989: 11: 153–159.
143. Sorsa T, Tjaderhane L, Salo T. Matrix metalloproteinases
(MMPs) in oral diseases. Oral Dis 2004: 10: 311–318.
144. Southerland JH, Taylor GW, Moss K, Beck JD, Offenbacher
S. Commonality in chronic inflammatory diseases: perio-
dontitis, diabetes and coronary artery disease. Periodontol
2000 2006: 40: in press.
145. Steinsvoll S, Halstensen TS, Schemck K. Extensive
expression of TGF-β1 in chronically-inflamed periodontal
tissues. J Clin Periodontol 1999: 26: 366–373.
146. Stepnick RJ, Nakata TM, Zipkin I. The effects of age and
fluoride exposure on fluoride, citrate and carbonate con-
tent of human cementum. J Periodontol 1975: 46: 45–50.
147. Sugano N, Ito K, Murai S. Cyclosporin A inhibits collage-
nase gene expression via AP-1 and JNK suppression in
human gingival fibroblasts. J Periodontal Res 1998: 33:
448–452.
 Biología molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
148. Sugita N, Kimura A, Matsuki Y, Yamamoto T, Yoshie H,
Hara K. Activation of transcription factors and IL-8
expression in neutrophils stimulated with lipopolysac-
charide from Porphyromonas gingivalis. Inflammation
1998: 22: 253–267.
149. Tabibzadeh S. Homeostasis of extracellular matrix by
TGF-β and lefty. Front Biosci 2002: 7: d1231–1246.
150. Ten Cate AR, Deporter DA. The degradative role of the
fibroblast in the remodelling and turnover of collagen in
soft connective tissue. Anatomy 1975: 182: 1–13.
151. Tewari M, Tuncay OC, Milchman A, Reddy PJ, Reddy CD,
Cressman DE, Taub R, Newton RC, Tewari DS. Association
of interleukin-1-induced, NF κB DNA-binding activity
with collagenase gene expression in human gingival
fibroblasts. Arch Oral Biol 1996: 41: 461–468.
152. Tipton DA, Dabbous MK. Autocrine transforming growth
factor β stimulation of extracellular matrix production by
fibroblasts from fibrotic human gingiva. J Periodontol
1998: 69: 609–619.
153. Uitto VJ, Overall CM, McCulloch C. Proteolytic host cell
enzymes in gingival crevice fluid. Periodontol 2000 2003:
31: 77–104.
154. Vincenti MP. The matrix metalloproteinase (MMP) and
tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) genes. Tran-
scriptional and posttranscriptional regulation, signal
transduction and cell-type-specific expression. Methods
Mol Biol 2001: 151: 121–148.
155. Wada N, Maeda H, Yoshimine Y, Akamine A. Lipopoly-
saccharide stimulates expression of osteoprotegerin and
receptor activator of NF-κB ligand in periodontal ligament
fibroblasts through the induction of interleukin-1b and
tumor necrosis factor-α. Bone 2004: 35: 629–635.
156. Waddington RJ, Embery G. Structural characterization of
human alveolar bone proteoglycans. Arch Oral Biol 1991:
36: 859–866.
157. Waddington RJ, Moseley R, Embery G. Reactive oxygen
species: a potential role in the pathogenesis of periodontal
diseases. Oral Dis 2000: 6: 138–151.
158. Wang HM, Nanda V, Rao LG, Melcher AH, Heersche JN,
Sodek J. Specific immunohistochemical localization of
type III collagen in porcine periodontal tissues using the
peroxidase-antiperoxidase method. J Histochem Cytochem
1980: 28: 1215–1223.
159. Wang L, Kwak JH, Kim SI, He Y, Choi ME. Transforming
growth factor-β1 stimulates vascular endothelial growth
factor 164 via mitogen-activated protein kinase kinase
3-p38α and p38δ mitogen-activated protein kinase-de-
pendent pathway in murine mesangial cells. J Biol
Chem 2004: 279: 33213–33219.
160. Wang PL, Ohura K. Porphyromonas gingivalis lipopoly-
saccharide signalling in gingival fibroblasts-CD14 and
Toll-like receptors. Crit Rev Oral Biol Med 2002: 13:
132–142.
161. Wang PL, Ohura K, Fujii T, Oido-Mori M, Kowashi Y,
Kikuchi M, Suetsugu Y, Tanaka J. DNA microarray analysis
of human gingival fibroblasts from healthy and inflam-
matory gingival tissues. Biochem Biophys Res Commun
2003: 305: 970–973.
162. Ward PA, Warren JS, Johnson KJ. Oxygen radicals,
inflammation and tissue injury. Free Rad Biol Med 1988: 5:
403–408.
163. Watanabe K, Yilmaz O, Nakhjiri SF, Belton CM, Lamont
RJ. Association of mitogen-activated protein kinase
pathways with gingival epithelial cell responses to Por-
phyromonas gingivalis infection. Infect Immun 2001: 69:
6731–6737.
164. Watanabe T, Kubota T. Characterization of fibromodulin
isolated from bovine periodontal ligament. J Periodontal
Res 1998: 33: 1–7.
165. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth
factors and cytokines. Physiol Rev 2003: 83: 835–870.
166. Williamson MS, Miller EK, Plemons J, Rees T, Iacopino
AM. Cyclosporine A upregulates interleukin-6 gene
expression in human gingiva: possible mechanism for
gingival overgrowth. J Periodontol 1994: 65: 895–903.
167. Worapamorn W, Li H, Pujic Z, Xiao Y, Young WG, Bartold
PM. Expression and distribution of cell-surface proteo-
glycans in the normal Lewis rat molar periodontium.
J Periodontal Res 2000: 35: 214–224.
168. Worapamorn W, Li H, Young WG, Bartold PM. Differential
expression and distribution of syndecan-1 and -2 in the
developing periodontium of the rat. Connect Tissue Res
2001: 42: 39–48.
169. Yamada H, Nishimura F, Naruishi K, Chou HH, Takashiba
S, Albright GM, Nares S, Iacopino AM, Murayama Y.
Phenytoin and cyclosporin A suppress the expression of
MMP-1, TIMP-1, and cathepsin L, but not cathepsin B in
cultured gingival fibroblasts. J Periodontol 2000: 71: 955–
960.
170. Yang SH, Sharrocks AD, Whitmarsh AJ. Transcriptional
regulation by the MAP kinase signalling cascades. Gene
2003: 320: 3–21.
171. Ye P, Simonian M, Chapple CC, Gibbins JR, Kumar RK,
Hunter N. Differential expression of transforming growth
factors-β1-β2-β3 and the type I, II, III receptors in the
lining epithelia of inflamed gingiva. Pathology 2003: 35:
384–392.
172. Zhang X, Schuppan D, Becker J, Reichart P, Gelderblom
HR. Distribution of undulin, tenascin, and fibronectin in
the human periodontal ligament and cementum: com-
parative immunoelectron microscopy with ultra-thin
cryosections. J Histochem Cytochem 1993: 41: 245–251.
49