" Mecanismo de acción de los

Antimaláricos en el manejo
del COVID-19 "
Dr. Ricardo A. Vásquez, MD MHR
Reumatólogo-Internista
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Mecanismo de acción de los Antimaláricos
en el manejo del COVID-19
Ricardo A. Vásquez- Colón, MD MHR
Reumatólogo-Internista
Distrito Nacional, Santo Domingo, abril 8/2020
 Declaración
• No conflictos de interés

• Esta charla tiene como objetivo orientar sobre algunos aspectos generales de los
antimaláricos y su uso en COVID-19, en base a la información bibliográfica consultada.

• La charla esta basada en un resumen de la evidencia actual disponible, no tiene interés de

modificar su juicio critico, más bien facilitar en la toma de sus decisiones clinicas.

• La información representa mi opinión y no necesariamente la de los organizadores de este

evento.
 Antimaláricos… algo de historia
Síntesis química de Quinina. (1980–1990) La cloroquina
Primer uso aparente y compuestos relacionados logrados identificada como un inhibidor
de un medicamento de la autofagia in vitro
contra la Malaria
(Quinina).

Extraído del polvo Quinina primera Cloroquina aprobada (1960) Se descubrió que la (2011 en adelante) nuevos
corteza en un ‘Árbol vez extraída y por la FDA para uso cloroquina tiene actividad derivados de fármacos
milagroso’ aislada médico antitumoral potencial antipalúdicos en desarrollo clínico

Árbol del Milagro Cloroquina Hidroxicloroquina

(1970) efecto (2000 en adelante)
recibe el nombre sintetizado y sintetizada por
lisosomotrófico de la Esfuerzos en curso para
Cinchona nombrado primera vez
cloroquina es identificado evaluar la adherencia a la
Resochin
hidroxicloroquina,
estrategias de dosificación
apropiadas y retinopatía
Hidroxicloroquina aprobada por la asociada a
FDA para uso médico hidroxicloroquina

Conocimientos clínicos Conocimientos básicos de la ciencia

Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166.
Hydroxychloroquine: the cornerstone of lupus therapy. Lupus 2018; 17, 271-273
Jiménez Palop M. Antipalúdicos y enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
Antimaláricos… algo de historia

2016 2018 2019

Premio Nobel Medicina SARS- CoV-2

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Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166.
Hydroxychloroquine: the cornerstone of lupus therapy. Lupus 2018; 17, 271-273
Jiménez Palop M. Antipalúdicos y enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
 Antimaláricos
Fármacos antipalúdicos y poseen otros efectos pleiotrópicos

Usos clínicos
o Malaria
o Enfermedades reumáticas
• AR, AIJ, LES, SAF, Sarcoidosis, Dermatomiositis, Sjögren, OAD erosiva, otras
entidades
o Antiviral in vitro
• ¿Influenza? Dengue, CHIKV, Zika, VIH, SARS-CoV, MERS-CoV, Ébola, otros
• Recientemente
o Coadyuvante COVID-19, no se dispone de ECA aleatorizados
• Leve/moderado y asociados con Neumonía grave/SDRA?
Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166
Alhazzani W et al. Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Critical Care Medicine Crit Care Med 2020 Mar 27, 1-101
Gao J, Tian Z, Yang X, (2020) Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends; 4:72-73
Lebon P, Ng LFP, de Lamballerie X, Le Grand R, (2018) Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses;doi: 10.3390/v10050268
 Antimaláricos: estructura química y otros aspectos
Compuestos aromáticos

Similitudes 4-aminoquinolinas
• Sales • Bases débiles con cadena
• Sal Fosfato (CQ) lateral ligera
• Sal Sulfato (HCQ)

Diferencias y entre CQ vs HCQ

• Sustitución de un grupo etilo por un hidroxilo
• Poseen enantiómeros R (-), S (+)
Diversos compuestos
• Permiten interactuar con biomoléculas disponibles
• Cloroquina (CQ), Hidroxicloroquina
(HCQ), Quinacrina, otros

Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology.
Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166
 Antimaláricos: absorción, distribución y eliminación

Absorción
• Muy buena absorción oral
• Desnutrición ↓ su absorción y metabolismo.

Excreción renal Biodisponibilidad

50-70% • 1 hr (0.7-0.8), a las 3-4 hrs
(75-90%)
• Puede disminuir la DCr
hasta un 10% • Vida media prolongada

Distribución
• Amplia y profunda en todos tejidos
Metabolismo • Tejido adiposo, cerebro y hueso
• Hepático: 30-60% CYP 450 • Hígado, bazo, pulmón, riñón y MO.
• Unión a proteínas de 50-67% • Tejidos ricos en melanina (piel, retina)

Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166
Jiménez Palop M. Antipalúdicos y enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
 Dosis, interacciones farmacológicas y efectos secundarios

Interacciones Efectos
Dosis* farmacológicas secundarios
Cloroquina: · CYP450 y otras enzimas ·Hipersensibilidad
• 3 mg/kg /día ·Tabaco acelera su · Otoxicidad
• 250-500mg cada 24 horas metabolismo. · Cutáneos
• Efecto 1-2 meses ·↑ Digoxina (4 veces), · Gastrointestinales
Hidroxicloroquina: Metoprolol (CYP2D6), CSA,
Tamoxifeno · Retinopatía
• 5-6 mg/kg/día
·↓ Disponibilidad del MTX · Cardiomiopatía
• 400 mg cada 24 horas o 200mg
cada 12 horas ·IBP pudieran interferir con · Prolongación de QT
• Mayor efecto 2-3 meses. su absorción · Muerte súbita

Yazdany J, Kim A.Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med.2020 Mar 31. doi: 10.7326/M20-1334. [Epub ahead of print]
Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166
Br J Ophthalmol 2015;89:521–522
Hidroxicloroquine: the cornerstone of lupus therapy. Lupus 2008; 17, 271-273
Jiménez Palop M. Antipalúdicos y enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
 Antimaláricos: Embarazo y lactancia
• Amplia experiencia de uso en embrazadas con enfermedades reumáticas
o ↓ exacerbaciones LES + embarazo, SAF obstétrico,
o ↓ riesgo bloqueo cardiaco congénito en madre con positividad anti-Ro / SSA o anti-La / SSB

• Pueden atravesar la placenta y depositarse en tejido fetal

o No efecto embiotóxico ni fetotóxico demostrable
o Clasificado categoría C en el embarazo por FDA

• Pasa leche materna hasta 2% sin repercusiones para el lactante

• Embarazo + COVID
o Reportes casos China*
o Experiencia y evidencia a largo plazo en Reumatología considera útil su uso
• HCQ en caso de necesidad

Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology.
Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166
Hazes J et al. Rheumatoid arthritis and pregnancy: evolution of disease activity and pathophysiological considerations for drug use. Rheumatology 2011;50:1955!-968
Jiménez Palop M. Antipalúdicos y enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
Aguileraa C. The safety on antimalarial drugs at prophylactic doses in pregnancy Med Clin (Barc) 2000; 115: 236-237
 Antimaláricos: mecanismo de acción

• Inmunidad innata y adaptativa

• Acción a nivel intracelular y extracelular
• Formas de accionar
• Molecular
o Inhibición presentación antigénica
o Actividad lisosomal y autofagia
• Actividad antiviral in vitro
• Inhibe fases para la replicación viral
• Inhibición de las vías de señalización
o Receptores TLR 7 y TLR9
o Bloquea la producción de citoquinas
• Acción Inmunomodulador
• Acción No inmunológica

Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol 2020 Mar;16(3):155-166.
C.A. Devaux, J.-M. Rolain and P. Colson et al. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (xxxx)
xxx
 Efectos No Inmunológicos

Acción dermoprotectora Efecto fotoprotector Hipolipemiante

• Inmunológica, Antiflamatorio
• Acumulación CQ en epidermis
y disminución infiltración MN.
• Estabilización del ADN.
• ↓ síntesis de IL.
• Bloqueo ciertas ondas solares
↓ efecto nocivo rayos UVB
• ↓ acción queratinocitos al
estimulo solar
• ↑ acción gen c-jun
• Aumenta el Número de
Receptores de LDL.
• Reducción de 15% a 20% en
Colesterol y Triglicéridos.
• ↓ el efecto hiperlipemiante GC

Hipoglicemiante
• ↑ sérica y receptores insulina.
• ↓ 25-30% requerimientos
• ↑ valor basal glucemia 5%
Antitrombótico
• Antiagregante PLT
• Inhibición de TA2 y PG
• ↓ agregación GR intravascular
• ↓ tamaño, tiempo y formación de
trombos Px aCL +.

Lupus 2006; 5; S59

Reumatol Clin. 2006;2(4):190-201
Antimaláricos en el
manejo en COVID-19

¿Qué nos dice la evidencia

actual?
 Antimaláricos en COVID-19

Esquema de dosificación En monoterapia o en

¿Por qué su uso?
Cloroquina combinación
· Actividad antivírica in vitro
500 mg c/12 hr x 5 días ( 7-10 d) leves, moderados, severos Según condición clínica y
· ↓ replicación del virus (PH bajo)
Hidroxicloroquina hallazgos en estudios de
· Prevención y terapia Neumonía grave imágenes, laboratorios
400 mg c/12 hr (1er día), 200 mg c/12 horas x 4 días +
· ↓ tiempo evolución de la enfermedad Azitromicina 500 mg EV por 5 días (Neumonía grave)
· Promueve negativización viral 200 mg c/12 hrs/ 5 días + Azitro 500 mg VO/ 5 días
· Mejoría en hallazgos en imágenes (Neumonía)
pulmonares Otros esquemas

Colson P, Rolain J, Raoult D et al. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. International Journal of Antimicrobial Agents 55 (2020) 105923
Yin Kwan Wong, Jing Yang. www.thelancet.com/rheumatology Published online April 2, 2020
.A. Devaux, J.-M. Rolain and P. Colson et al. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (xxxx)
xxx
Estudios, clínicos, ensayos, serie de casos, otros
No se dispone fármaco especifico para el tratamiento de SARS-CoV-2

• Avalancha de publicaciones (+100 ensayos se realizan en la actualidad)

• Evidencia actual limitada o poco concluyente
• Estudios monocéntricos, reporte de casos, series, otros
• Recomendaciones
• Reportes a favor y en contra

Descripción de utilidad de diversos fármacos

• Utilizados en tratamiento de otras entidades y con posible potencial para COVID-19

En monoterapia y en combinación con moléculas

• ¿AINES? ¿Esteroides? estatinas, antivirales, antibióticos, Ivermectina, anticoagulantes, IgEv,

Plasma, Colchicina, otros FARMEs, agentes biológicos, inhibidores JAK, otros

A. Cortegiani et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. Journal of Critical Care xxx (2020) xxx
Kapoor K, Kapoor A. https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042366
Spinelli FR, Ceccarelli F, Di Franco M, et al. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217367.
 Conclusiones:
• Se justifica el uso CQ en pacientes
con COVID-19
• Deben cumplirse las
Resultados: recomendaciones (MEURI) o ser
aprobado éticamente según
• 6 artículos evaluados requerimientos de OMS.
• 23 ECA en curso en China. • Se necesitan con urgencia datos de
• La CQ parece ser efectiva para seguridad y datos de ensayos
Métodos: limitar la replicación de clínicos de alta calidad.
• PubMed, EMBASE y tres registros SARS-CoV-2 in vitro.
de ensayos para obtener estudios
sobre el uso de CQ en COVID-19.

A. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, et al, https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005

Living OVerview of Evidence. Actualizado por última vez : 27 de Marzo 2020
 Conclusiones
Revisión sistemática sobre el rol
antimaláricos en tratamiento de COVID-19 • Existen argumentos teóricos y experimentales,
sobre la eficacia de CQ e HCQ en COVID-19.
• Ensayos, cartas, recomendaciones, editoriales, • Aunque hay evidencia de estos, ensayos futuros
opiniones de expertos, reporte y series de casos deben realizarse para ofrecer mejor información
• Revistas indexadas hasta marzo 23/2020. sobre el papel de la CQ e HCQ en COVID-19.
• 282 consultadas, solo 19 seleccionadas
• Dos consultores

Kapoor K, Kapoor A. https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042366.

Estudio grupo Conclusiones
•Reporte preliminar: HCQ capaz
francés, no reducir transporte nasofaríngeo
Limitaciones
aleatorizado, viral a partir del 3-6to día •Serie de casos con
•HCQ solo fue capaz reducir pequeño número de
intención de tratar carga viral en 57.1% pacientes para realizar
•36 enrolados: 20 analizados, •HCQ + Azitro fue capaz de recomendaciones y
16 controles negativos reducir carga viral asociada conclusiones globales
•Diferentes centros, aprobado SARS-CoV-2 100% en 6 px . •Resultados a corto plazo
MSP Francia •Grupo control 12.5% •Abandono de 6 pacientes

Punto final a evaluar Recomendaciones

•Papel de HCQ en la reducción carga viral •Tratar con HCQ + Azitro
del SARS-CoV-2 para curar su infección y
•HCQ 600 mg/día, Azitro 500 mg (día 1), limitar la transmisión del
luego 250 mg x 4 días (según condición virus, frenar la propagación
clínica) en el mundo.

Gautret P , Lagier J, Parola P et al. International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
Usar con prudencia y rigor
• Se dispone solo de recomendaciones, reportes
de casos, estudios pequeños (no controlados).
• Tweet Donald Trump marzo 21/2020 y otros
sobre uso de HCQ + Azitro
• Desabastecimiento, incremento de
automedicación, pacientes reumáticos
desprovistos de la medicación
Calcular dosis por Kg/peso
• Dosis letal (CQ) en poco días oscila en 5 g.
• Reajustar dosis en individuos < 50 kg (1 vez
día)
• Pendiente posible intoxicación aguda
• Concentración> 25 µ mol / L (predictor
fatal).
Pagliano P et al. Is Hydroxychloroquine a possible post-exposure prophylaxis drug to limit the transmission to health care workers exposed to COVID19?. Clin Infect Dis 2020 Mar 24. [Epub ahead of print]
Tener en cuanta toxicidad y efectos
secundarios potenciales
• Síntomas gastrointestinal (↓ dosis)
• Retinopatía, cardíacos Indicación por prescriptores facultados
• Usar con precaución en <18 años y >65 años y bajo estricto monitoreo
• Valorar riesgo sangrado al combinar con ·Margen entre efecto terapéuticos y tóxico
HBPM es muy estrecho
• Posibilidad de intoxicación por digitálicos
No uso usar
Uso •Hepatopatía
· Todas las fases de la enfermedad • Enfermedad renal crónica ?
· ¿Hospitalizados en combinación Azitro? • Enfermedad cardiaca crónica (ICC)
•Historia de arritmias
¿Uso profiláctico? • Paciente con hipoacusia y anomalías oculares
· No en población general, peligro en automedicación • Historia de enfermedad mental o psicosis
· Trabajadores de la salud u otro personal en riesgo**
• Deficiencia conocida de G6PD
· Algunos estudios lo contemplan: HCQ, CQ
· NCT04303507 y NCT04304053).
Yin Kwan Wong, Jing Yang. www.thelancet.com/rheumatology Published online April 2, 2020.
Touret F, Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Research 177 (2020) 104762
Clinical and Experimental Rheumatology 2020; March 21, 175-180
 Mensajes para llevar a casa
• Antimaláricos son agentes antimicrobianos con amplio uso clínico, con cinética,
posología, interacciones, efectos terapéuticos y secundarios bien conocidos.
• En la actualidad por ausencia de fármacos específicos, efecto inmunomodulador y
antiviral in vitro de estas moléculas se han recomendado el uso experimental en
pacientes hospitalizados con COVID-19, en las distintas fases de la enfermedad.
• La evidencia actual No justifica el uso profiláctico en la población general.
• Personal facultado y monitorización estricta son imperantes para la prescripción.
• Más ensayos clínicos controlados y aleatorizados son necesarios para recomendar
de forma global el uso de antimaláricos [In vivo] en el manejo COVID-19.
drvasquezcolon colon18@gmail.com
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