ANÁLISIS DEL ARTICULO: Desde la

coagulación de la sangre hasta la inmunidad innata y

adaptativa: el papel de las plaquetas en la fisiología y
patología de los trastornos autoinmunes.
1) Introducción

Las plaquetas son derivados anucleados del citoplasma megacariocítico.

Durante mucho tiempo se percibió que participaban únicamente en la
hemostasia y la trombosis [ 1 ]. Hasta 100 mil millones de estos
discoides, los elementos celulares con una vida útil relativamente corta
deben producirse diariamente para mantener el recuento promedio de
plaquetas de 2–3 × 10 8 por ml de sangre.

Para Nora Elena Ramirez Cruz, en base a su artículo “El Papel De Las
Plaquetas En Enfermedades” , nos confirma que, Las plaquetas, son
pequeñas células anucleadas de 2μm de diámetro apróximadamente
derivadas de los megacariocitos dentro de la médula ósea, juegan un
papel vital en la respuesta hemostática normal al daño endotelial y son
elementos clave en el accidente vascular cerebral y el Infarto de
miocardio.

Para Lina Paola D’Atri, existen aproximadamente un trillón de plaquetas

circulantes en la sangre de un humano adulto, debido a que la vida media
de una plaqueta es solo de 8-10 días, 100 billones de nuevas plaquetas
deben producirse diariamente para mantener el número de plaquetas
normales. Teniendo en cuenta el alto número de plaquetas circulantes, y
su habilidad para liberar mediadores inflamatorios, las plaquetas se han
posicionado como los centinelas que pueden comunicarse rápidamente
con las células del sistema inmune.
2) Las plaquetas como células inmunes

 El papel de las plaquetas en la hemostasia

El complejo de glucoproteína plaquetaria GP Ib / IX / V y varias

integrinas de superficie funcionan como receptores adhesivos
iniciales y permiten la unión de plaquetas en el sitio de una lesión
endotelial. Esta unión inicia la adhesión, activación y acumulación de
plaquetas, que juntas se consideran el primer paso de la hemostasia.
Las plaquetas también contribuyen al segundo paso: la vía de
coagulación de la sangre.

En la superficie de la membrana celular de las plaquetas hay una

capa de glucoproteínas que evita su adherencia al endotelio normal y
provoca sin embargo la adherencia a las zonas dañadas de la pared
vascular, especialmente a las células endoteliales lesionadas e
incluso más al colágeno expuesto en la profundidad de la pared
vascular. Además, la membrana de las plaquetas contiene cantidades
grandes de fosfolípidos que activan múltiples fases en el proceso de
coagulación de la sangre (Guyton, pag 1171)

Para la Dra. Antonia Dalmau, en su artículo “fisiología de la

hemostasia”, nos comenta que la hemostasia primaria se inicia a los
pocos segundos de producirse la lesión interaccionando las plaquetas
y la pared vascular y tiene una importancia enorme para detener la
salida de sangre en los capilares, arteriolas pequeñas y vénulas. Se
produce una vasoconstricción derivando la sangre fuera del área
lesionada. Las plaquetas se adhieren al vaso lesionado y se agrupan
formando el tapón plaquetar. Así se sella la lesión de la pared y
detiene temporalmente la hemorragia.
 Esquema de la plaqueta en la hemostasia. El principal papel
fisiológico de la plaqueta se cree que es la hemostasia. En el primer
paso de este proceso, una lesión vascular expone las proteínas de
colágeno y la membrana basal lo cual permite que las plaquetas se
adhieran al sustrato. Las plaquetas adheridas posteriormente se
agregan y liberan mediadores de activación plaquetaria, tales como
ADP y el tromboxano A2. Después de la activación, las plaquetas
producen trombina, la cual cataliza la iniciación de la cascada de
coagulación que finalmente genera una deposición similar a una malla
de fibrina. Esta estructura de componentes forma un tapón
hemostático con una fuerza que impide la fuga sanguínea de los
restos de la matriz extracelular. (Semple W, Italiano JE, Freedman J
(2011) Platelets and the immune continuum. Nat Rev Immunol
11:264–74)

 Receptores de superficie de plaquetas

Las plaquetas inactivas tienen receptores destinados a monitorear

eficientemente la integridad vascular. Tras la activación, las plaquetas
regulan al alza otros tipos de receptores y se comparten con los
componentes clásicos del sistema inmunitario. Por ejemplo, los
receptores tipo Toll (TLR) permiten que las plaquetas reconozcan
patrones moleculares y complejos inmunes asociados a patógenos y
daños.

Para Lina Paola D’Atri, la expresión de los TLRs en las plaquetas

vincula la respuesta inmune innata con la adaptativa durante
procesos infecciosos o inflamatorios. En este sentido, los TLR2 y
TLR4 de las plaquetas reconocen componentes de la pared de
bacterias Gram positivas o Gram negativas, respectivamente,
promoviendo la formación de trampas extracelulares de ADN por los
neutrófilos que pueden atrapar y eliminar a las bacterias.

Para M. Mesa-Villanueva en su artículo “Receptores tipo Toll: entre el

reconocimiento de lo no propio infeccioso y las señales endógenas de
peligro”. Los Receptores tipo Toll (TLR) son receptores
transmembrana de tipo 1 que presentan homología con la proteína
Toll de Drosophila y el receptor de la IL-1. En la actualidad se
conocen 11 TLR en humanos que tienen un patrón de expresión
variable en los tejidos linfoides y no linfoides. De modo característico,
los TLR tienen un amplio rango de ligandos que incluyen motivos
estructurales presentes en bacterias, hongos levaduras y parásitos.

La integrina glicoproteica
αIIbβ3 (GPIIb / IIIa) es el
receptor de plaquetas más
abundante con 50–80 mil
copias en la superficie celular y
un grupo adicional almacenado
en los gránulos α. Para los
doctores, Fidel Manuel Cáceres
Lóriga y Horacio Pérez López.
 La importancia del receptor de la GP IIb/IIIa en la agregación
plaquetaria fue identificada por primera vez a través del estudio de
pacientes con trombostenia de Glanzmann. En estos pacientes se
observó que las plaquetas eran incapaces de unirse al fibrinógeno y
por lo tanto, de agregarse. Finalmente, se identificó un grupo de
mutaciones que producían cantidades inadecuadas del receptor, y
receptores defectuosos, incapaces de ligar fibrinógeno, el cual sugirió
que el bloqueo farmacológico del receptor de las GP IIb/IIIa podría
representar una estrategia segura y eficaz para desarrollar un grupo
más potente de fármacos para la inhibición plaquetaria.

 Gránulos de plaquetas

Las plaquetas contienen casi 4000 proteínas únicas, más de 300 de

las cuales se han detectado en los liberados de plaquetas. Muchos de
ellos son preformados con megacariocitos y se almacenan en uno de
los tres tipos de gránulos: gránulos densos, gránulos alfa o lisosomas.
Para Yuniesky Andrade Talavera, Los gránulos alfa –que son los
predominantes en las plaquetas– y gránulos densos, las plaquetas
tienen otros tipos de gránulos: gránulos de glucógeno, lisosomas y
microperoxisomas. La membrana plaquetaria por su parte, expresa
una serie de glicoproteínas (GP) de la familia de las proteínas ricas en
leucina como la GP Ib y de la familia de las integrinas como la
GPIIb/IIIa, que constituyen receptores de los estímulos de
adhesión/activación plaquetaria y garantizan la interacción/adhesión
plaqueta – plaqueta respectivamente.

Sistema tubular denso.

Este sistema se origina a partir del retículo endoplasmático del

megacariocito y está compuesto por canales ubicados cerca de las
cisteínas del SCCS. Contiene varias enzimas activas, tales como
Ca2+-ATPasas y ciclooxigenasa 2 (COX-2).

Gránulos de secreción.

Las plaquetas contienen cuatro tipos de gránulos citoplasmáticos

clasificados de acuerdo a su ultraestructura, densidad y contenido: los
gránulos α, los gránulos densos, los lisosomas y los peroxisomas.

Gránulos α

Los gránulos a son los más prominentes y los que se encuentran en

mayor número, aproximadamente entre 50 a 80 por plaqueta. Se
forman durante la maduración temprana de los megacariocitos y
aparecen en la malla trans-Golgi en forma de pequeñas vesículas y
de gránulos inmaduros que transitan a través de cuerpos
multivesiculares hasta alcanzar su tamaño y densidad definitiva.
 Producción de proteínas de novo

 MicroARN de plaquetas

Un descubrimiento fascinante reveló que las plaquetas poseen

cantidades significativas de ARN pequeño no codificante, de las
cuales alrededor del 80% representa microARN (miARN). Se cree
que las moléculas de microARN regulan post-transcripcionalmente la
expresión de más del 60% de los genes humanos

En base al artículo “Utilidad de la determinación sérica de microRNA-

21 en laenfermedad inflamatoria del colon”. Los microARN son
estructuras moleculares de 20-22 nucleótidos con actividad
postranscripcional que están implicados en la regulación de la
expresión genética, habiéndose puesto de manifiesto su participación
en distintas funciones fisiológicas y patológicas, tales como la
apoptosis, la proliferación y la diferenciación celular, demostrándose
su funcionalidad como genes supresores de tumores o como
protooncogenes en la carcinogénesis.

 Micropartículas derivadas de plaquetas

Modifican la función de la célula receptora también mediante el

suministro de proteínas citoplasmáticas y miRNA.

Según Riche, las "microparticulas" inducen un fenotipo proinflamatorio

e invasivo de los fibroblastos sinoviales. Estos mediadores pro-
angiogénicos mejoran la migración de las células endoteliales y
estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Además, los PMP son altamente procoagulantes y juegan un papel
importante en la hemostasia y la trombosis.

En base al artículo, “Las Micropartículas Derivadas De Plaquetas

Potencian Trombosis En Placas Ateroscleróticas Humanas”, se hizo
una investigación para determinar el papel funcional de las MPP en la
trombogénesis arterial, obtetiendo los siguientes resultados:

Las MPP, obtenidas en el secretoma de plaquetas no activadas,

mostraron elevada capacidad de unión para anexina V (80%) y
marcaje para CD61 (87%), así como un reducido marcaje positivo
para CD62P (4%) y PAC-1 (2%). Las MPPs indujeron a una reducción
significativa, dosis dependiente, en el tiempo de oclusión en el
sistema PFA cuando utilizamos el soporte de epinefrina/colágeno (p <
0,05). El efecto de las MPP en la agregación plaquetaria no se
evidenció en estudios de agregación mediante LTA, sin embargo
concentraciones patológicas de MPP (6.000 MPP/μl sangre)
mostraron un impacto significativo en términos de adhesión
plaquetaria (> 3 veces, p < 0,05) y deposición de fibrina (> 2 veces, p
< 0,05) en placas ateroscleróticas humanas, en condiciones de
tiempo y flujo controlado (velocidad cizalladura 1.690 s-1, 10
minutos), así como en la deposición plaquetar sobre superficies de
colágeno (velocidad cizalladura 1.500 s-1, 5 minutos).

A esto concluyo que el aumento en el contenido de MPP circulantes,

incluso provenientes de plaquetas no activadas, parece tener un
efecto protrombótico en la deposición de plaquetas y fibrinógeno en
placas ateroscleróticas humanas. Estos resultados indican la
relevancia de las MPPs circulantes en procesos trombóticos agudos y
 sugieren estudiar los efectos de MPP derivadas de pacientes con
enfermedad cardiovascular en trombogénesis.

3) Plaquetas en las interacciones célula-célula

 Plaquetas-neutrófilos

Se ha demostrado que las plaquetas activadas se adhieren a los

neutrófilos circulantes y, mediante la liberación de ILβ1, HMGB1,
PDGF proinflamatorio, las reclutan al sitio de la lesión vascular

Según J Thromb Haemost, en su articulo “Efectos de la unión de

plaquetas en los ensayos de citometría de flujo sanguíneo completo
de actividad procoagulante de monocitos y neutrófilos”, nos comenta
que los monocitos y los neutrófilos forman agregados heterotípicos
con plaquetas inicialmente a través del acoplamiento de la superficie
de plaquetas P-selectina con la superficie de leucocitos P-selectina
glicoproteína ligando-1 (PSGL-1). La señalización intracelular
resultante provoca la expresión en la superficie de leucocitos del
factor tisular y la activación de la superficie de leucocitos Mac-1
(integrina alphaMbeta2, CD11b / CD18). El cambio conformacional
dependiente de la activación en la superficie de monocitos Mac-1 da
como resultado la unión del factor de coagulación Xa (FXa) y / o
fibrinógeno a Mac-1. El objetivo de este estudio fue desarrollar
ensayos de citometría de flujo sanguíneo completo de estas
actividades procoagulantes e investigar los efectos de la unión de
plaquetas a monocitos y neutrófilos.

Las plaquetas tienen un efecto importante sobre los neutrófilos:

inducen la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
 Para Seok-Joo Kim y Craig N Jenne, La interacción plaquetaria con
neutrófilos activados es un potente inductor de la trampa extracelular
de neutrófilos (NET). Los NET consisten en una red difusa y pegajosa
de ADN extracelular, proteínas nucleares y granulares, y sirven para
atrapar y matar a los patógenos. Además de atrapar patógenos, Las
moléculas citotóxicas y las proteasas en los NET tienen el potencial
de infligir daño tisular significativo. Además, se ha sugerido que los
componentes NET son activadores clave de la coagulopatía inducida
por infección.

Las interacciones con neutrófilos también permiten la extravasación

de plaquetas y la focalización de otros tejidos, como se informó en
varios trastornos autoinmunes.

Para Zarbock A, la interacción de las plaquetas con los neutrófilos

promueve el reclutamiento de neutrófilos en el tejido inflamatorio y,
por lo tanto, participa en la defensa del huésped. Esta interacción de
neutrófilos con plaquetas está mediada principalmente a través de P-
selectina y las integrinas beta (2) y beta (3) (CD11b / CD18, CD41 /
CD61). Las plaquetas también pueden interactuar con las células
endoteliales y los monocitos.

 Plaquetas-linfocitos

Los linfocitos activados más grandes son más propensos a unirse a

las plaquetas. Las proteínas de superficie P-selectina, GPIIb / IIIa,
CD40 y CD11b contribuyen a la interacción. La presencia del receptor
secuestrador CD36 en los linfocitos se reconoció como prueba de
interacción con las plaquetas.
 Para Carlos Zamora, la unión de plaquetas modifica la función
linfocitaria. Esta unión podría ser un mecanismo regulador en la AR
que confiera un fenotipo menos grave. Estos resultados sugieren que
la unión de plaquetas modifica la función linfocitaria. Esta unión
podría ser un mecanismo regulador en la AR que confiera un fenotipo
menos grave. Estos resultados sugieren que la unión de plaquetas
modifica la función linfocitaria. Esta unión podría ser un mecanismo
regulador en la AR que confiera un fenotipo menos grave.

Esto sugiere que las plaquetas pueden tener un efecto diferente sobre
los leucocitos dependiendo de la etapa de respuesta inflamatoria. Las
plaquetas alteran la producción de inmunoglobulina también a través
del contacto directo con los linfocitos B. Son capaces de transmitir la
señalización de CD40L que es crucial para la maduración de la
afinidad de inmunoglobulina y el cambio de isotipo y la respuesta
inmune humoral dependiente de células T.

Para Cognasse F, las plaquetas sanguíneas representan un vínculo

entre la hemostasia, la inflamación y la reparación de tejidos. Su
papel en las respuestas inmunes y la inflamación implica
principalmente muchas moléculas, entre las cuales se encuentran el
receptor Toll-like, el complejo principal de histocompatibilidad clase I,
CD40 y el ligando CD154 / CD40 (CD40L). Estos datos enfatizan el
papel potencialmente importante de las plaquetas en la respuesta
inmune adaptativa. Las plaquetas tienen una función
inmunorreguladora que podría aplicarse clínicamente en pacientes
multitransfundidos (p. Ej., Trasplante de células madre
hematopoyéticas).

 Síntesis transcelular de mediadores lipídicos bioactivos

Las plaquetas participan tanto en la intensificación de la inflamación
como en su resolución. Tras la activación, la composición de la bicapa
de fosfolípidos de la membrana plaquetaria sufre cambios, y los
sustratos están disponibles para la producción de especies bioactivas

Para Li Z, Tras la lesión vascular, las plaquetas se activan mediante

la adhesión a proteínas adhesivas, como el factor von Willebrand y el
colágeno, o mediante agonistas de plaquetas solubles, como ADP,
trombina y tromboxano A. Estas proteínas adhesivas y agonistas
solubles inducen la transducción de señales a través de sus
respectivos receptores. Las diversas vías de señalización de
activación de plaquetas específicas del receptor convergen en
eventos de señalización comunes que estimulan el cambio de forma
de las plaquetas y la secreción de gránulos y finalmente inducen el
proceso de señalización "de adentro hacia afuera" que conduce a la
activación de la función de unión a ligando de la integrina α (IIb) β.

Las lipoxinas en sí se producen en solo tres vías, una de las cuales

se realiza mediante agregados de plaquetas y neutrófilos, por lo que
los neutrófilos entregan LTA4, que en consecuencia se transforma en
lipoxina B4 (LB4) con plaquetas 12-LOX. LB4 tiene potentes
propiedades antiinflamatorias: contrarregula la producción de LT y
citocinas (incluido el TNF), disminuye la permeabilidad vascular,
inhibe la infiltración de tejido de neutrófilos y regula las interacciones
entre plaquetas y neutrófilos.

Para J Clin Invest, Los neutrófilos humanos de la sangre periférica

pueden interactuar físicamente con las plaquetas en varios entornos,
incluidos la hemostasia, la inflamación y una variedad de trastornos
vasculares. Se ha implicado un papel para los productos derivados de
 la lipoxigenasa (LO) en cada uno de estos eventos. Las interacciones
entre neutrófilos y plaquetas pueden conducir a la formación de
lipoxinas a partir de fuentes endógenas y proporcionan un papel para
la plaqueta 12-LO en la formación de lipoxinas a partir de LTA4.

4) Evidencia de contribución plaquetaria en trastornos autoinmunes

Múltiples evidencias apuntan hacia una mayor activación plaquetaria

en pacientes con AR. Muchos de ellos tienen un mayor recuento de
plaquetas. Puede explicarse por una supervivencia plaquetaria
reducida y una tasa de rotación acelerada.

Para Habets KL, La lesión vascular es la manifestación inicial de

inflamación que resulta en el reclutamiento y activación de varios
tipos de células. La integridad de la pared vascular se controla
mediante plaquetas que se activan en presencia de subendotelio
expuesto. Además de su papel bien establecido en la hemostasia,
ahora están surgiendo amplios datos sobre las muchas funciones
inmunorreguladoras de las plaquetas. Las plaquetas almacenan y
liberan una gran cantidad de citocinas, quimiocinas y factores de
crecimiento. También representan el grupo circulante más grande de
muchos mediadores inflamatorios como P-selectina, CD40L y
serotonina no neuronal.

La esclerosis sistémica (SSc) es un trastorno autoinmune

heterogéneo y complejo con tres componentes principales:
producción de autoanticuerpos y autoinmunidad mediada por células,
daño vascular que conduce a vasculopatía fibroproliferativa y
disfunción de fibroblastos que consiste en una acumulación excesiva
de colágeno en los órganos.
Para Pattanaik D, La esclerodermia sistémica (SSc) es una de las
enfermedades autoinmunes sistémicas más complejas. Se dirige a la
vasculatura, las células productoras de tejido conectivo (a saber,
fibroblastos / miofibroblastos) y los componentes del sistema inmune
innato y adaptativo. Las manifestaciones clínicas y patológicas de
SSc son el resultado de: anormalidades innatas / adaptativas del
sistema inmune que conducen a la producción de autoanticuerpos y
autoinmunidad mediada por células, vasculopatía fibroproliferativa de
células endoteliales / vasos pequeños microvascular, y generación de
disfunción fibroblástica Acumulación excesiva de colágeno y otros
componentes de la matriz en la piel y los órganos internos.

Lupus eritematoso sistémico (LES) En el LES, la inflamación

sistémica crónica se asocia con la formación de autoanticuerpos y
complejos inmunes, y su posterior depósito es el de tejidos y eventual
daño a órganos.

Para Maidhof W, El lupus es una enfermedad autoinmune inflamatoria

crónica con una amplia gama de presentaciones clínicas como
resultado de su efecto en múltiples sistemas de órganos. Existen
cuatro tipos principales de lupus: lupus eritematoso neonatal,
discoide, inducido por fármacos y sistémico (LES), el tipo que afecta a
la mayoría de los pacientes. Los pacientes con lupus experimentan
una pérdida de auto-tolerancia como resultado de una función
inmunológica anormal y la producción de autoanticuerpos, lo que
conduce a la formación de complejos inmunes que pueden afectar
negativamente al tejido sano. Aunque se desconoce el mecanismo
etiológico preciso, genético, hormonal, y factores ambientales, así
como anormalidades inmunes, han sido identificados. También se han
 establecido asociaciones entre aparición de lupus y edad, sexo,
geografía y raza.

5) Evaluación de la actividad plaquetaria en la práctica clínica.

La hipótesis se basa en el hecho de que, tras la activación, las

plaquetas aumentan el volumen y forman pseudopodios. Varios
equipos de investigación han intentado correlacionar el volumen
medio de plaquetas (MPV) con la gravedad de la enfermedad de AR,
SSc y SLE y el riesgo cardiovascular; sin embargo, informaron
resultados contradictorios.

Para Joseph JE, existe evidencia de una mayor activación de

plaquetas en PAPS y LES, y esto es importante tener en cuenta, ya
que puede tener implicaciones terapéuticas potenciales con respecto
al uso de agentes antiplaquetarios en estos pacientes. y los
complejos de plaquetas y monocitos aumentaron significativamente
en PAPS en comparación con el grupo control. (Los complejos de
plaquetas y leucocitos también fueron significativamente más altos
que los controles en 10 pacientes con artritis reumatoide (AR) sin
APA).

Para Tufan A, MPV fue significativamente menor en pacientes con EA

y pacientes con AR con enfermedad activa en comparación con los
controles (AR vs OA p <0.001, AS vs sujetos sanos p
<0.001). Después del tratamiento, los valores de MPV aumentaron
significativamente en AS y RA (p <0.001 para todos). Sin embargo, los
valores de MPV se mantuvieron algo más bajos en pacientes con AR
que en pacientes con OA (p = 0.019). Hubo una correlación negativa
entre los valores de MPV y las puntuaciones de BASDAI en pacientes
con EA después de dos meses de tratamiento (r = -0.507; p = 0.004).
En conclusion sugiere que la evaluación de MPV puede proporcionar
información adicional sobre la inflamación en AS y RA.

En el LES, se demostró que el tamaño plaquetario más pequeño se

correlaciona con una mayor activación plaquetaria, formación de
PMP, la presencia de anticuerpos aCL y APS secundario.

Para Huang ZY, Además de su papel principal en la hemostasia y la

cicatrización de heridas, las plaquetas juegan un papel importante en
una multitud de funciones fisiológicas, incluidas las respuestas
inmunes e inflamatorias. Presentamos datos de que las plaquetas, en
virtud de su expresión del FcγR, FcγRIIA humano específico, se unen
a los complejos de IgG in vivo y que los fagocitos circulantes de
individuos sanos internalizan las plaquetas in vivo. Las plaquetas
humanas, como consecuencia de su expresión de FcγRIIA, pueden
contribuir a la eliminación de los complejos que contienen IgG de la
circulación.