SISTEMA INMUNITARIO

1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS

CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas.
Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos
tienden a distinguir lo propio de lo extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales

frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de

defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten
esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología
también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus
efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos

heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las
sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de
respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA

La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus

orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto
consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los
animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños,
aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos
altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria,
frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su
neutralización y degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período

pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida
en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.)
narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los
enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente
a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su

niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los
mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una
aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado
protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de
polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia
ante infecciones posteriores. Una modificación\n fue introducida en Occidente
en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por
Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla,
tras una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo,
este tipo de prácticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban
exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisión de
otras enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado

por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que
las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la
grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido
procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el
niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus
resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a
erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar
estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la
necesidad de contar con controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las

enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los
estudios de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La
syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió,

a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde
conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en
gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la
enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales
virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de
naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los
años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos
de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían
inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una famosa
demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly
le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo
comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente
a la supervivencia de los animales vacunados. Años después, abordaría la
inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente
causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire
durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que
dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la
primera vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño
Joseph Meister, que había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A
este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría
perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos
logros determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que
muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus
esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas.
A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los
métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar más
fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.

1.2  VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que

permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad
adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica
frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica,
que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una
segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el
organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la
infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos
nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas
defensivas.

1.2.1  Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1   Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y

membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células

muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se
renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel
es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los
microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones
a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las
heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar
la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores
(ácaros, mosquitos, chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en
su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo

del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee
una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la
membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas
bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias,
que se unen con ciertas glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos
determinados.

1.2.1.2  Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo
atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p.
ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3   Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente

porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos
presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es
demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.4   Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor,

sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5   Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10 M).
-8

En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas

como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe
está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado
mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de
un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia
Enterobacteriáceas.

1.2.2   Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por

microorganismos exógenos.

Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina

puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de
protección que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la
vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede
llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente
"hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la
pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus,
Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la
adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el
ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S.
 salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los
dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa
dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una
concentración del orden de 10  bacterias/ml. Funciona como si fuera un
10

quimiostato.

1.2.3    Sistema inmunitario (propiamente dicho)

1.2.3.1    Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula

extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema
de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes
elementos:

Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan

en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los
monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los
monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que
logran atravesar las superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan
por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas

100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a
la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea
recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos
enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas
del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los
sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el
sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de
sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al

contacto con la superficie del microorganismo. El
hecho de que el complemento quede activado tiene una
serie de consecuencias:

lisis directa del microorganismo

quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento
(la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le
llama opsonización)
 la activación del complemento controla también la reacción de inflamación
aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido

extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de

la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la
internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un

receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas

endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de
endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la
macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma
primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del
aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos
(proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las
macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos,
aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la
célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente

particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada
(PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo
(ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma
(10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de
aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos
de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La
expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere
la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-
endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los

fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica

(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo
que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos
antimicrobianos (como el O , H O , OH , O ), que a su vez pueden
2
-
2 2
-
2
1
 reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros.
Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un
efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito
debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al
sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de
activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el

complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre
sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para
mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se
activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de
inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y
la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten
en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de
que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la
siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada
del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el

componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del

hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a
producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del
microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de
mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b)  Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque

a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de

otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un
canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir
ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na , que pueden provocar la lisis del
+

microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de

los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en
todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del
microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo
de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su
inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una

activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados
más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan
la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual
supone la liberación de una variedad de sustancias

histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los

capilares sanguíneos.
heparina: efecto anticoagulante.
factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de

infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para
mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los
mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos
papeles fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor

favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un

tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y
sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en
leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el
anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los
mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la
sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación
de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células
atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio
de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados"
(recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su
"artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que
han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada

al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se
activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas
insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el

microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y
la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de
vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el
coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es
el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su

concentración espectacularmente cuando se produce una infección.
Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se
produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado
polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de
bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento,
lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del
complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien
sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los

interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera"

(no por fagocitosis):

células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos

de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos
poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células
tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al
espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la

célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la
lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN
eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo
helmintos.

1.2.3.2    El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la

ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar
opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al
control de los fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los
mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente
en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por
un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no
importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones

biológicas: unión al complemento, activándolo por la ruta clásica;
 unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica humoral

inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve

resumen de ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de
cara al estudio con más detalle que emprenderemos más tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:

la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir,

al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual
facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac.
Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema
específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata,
mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico
son "encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el
foco de la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.

Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a

partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y
reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que
les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de
entrar en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se
diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para
sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y

diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y
excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba
programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el
nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos
de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar
un clon productor del correspondiente Ac.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag

con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere
al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra
preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo
agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y
más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el
primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la
respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de
memoria: cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos
linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes
de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de
Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que

cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos,
reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas",

a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que
respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se demostraría
b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla ontogenéticamente
un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando
el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van
llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes
del cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos
componentes, y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra
ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo
propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente

a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos
(como los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para
ello ha evolucionado un sistema de inmunidad celular, que
está mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero
que se diferencian en el timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la
superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no
pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en
combinación con una molécula marcadora de la superficie celular,
que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos
comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema
principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility
Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose
con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que
provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototóxicos o matadores (T );

C

linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (T );

H

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad

específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus.
En el cuerpo existe multitud de clones distintos de T , cada uno de los cuales
C

posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con

porciones parecidas a las de los Ac.
Cada clon de T  está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y
C

reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula

MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De
esta forma, el T  entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual
C

le da el llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias

citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que
tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien
el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan

un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos,
linfocitos T  y B.
C

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en

la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha
logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no
ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y
enviar a la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta
manera, se induce en el T  la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que
H

activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del

parásito. De nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el
sistema de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad
adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo "reciente"
-apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo
sistema de inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de
modo indirecto; esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar
logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas
cada vez más complejos y perfectos).

Los linfocitos T  juegan un papel importante en la activación y expansión clonal

H

de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una

de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta
inmune. Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema
innato de inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune
específica (adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de
inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la
actividad de las células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las

respuestas inmunes específicas:

Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o
partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos.
Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce
durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan
clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor
capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se
calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes
receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un
 complejo conjunto de mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de
cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los
ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá
una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los
anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que
tan importantes son en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de
retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal,
preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías
por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del
sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a
reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia
(incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone
que los trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente
distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre
lo propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por
autoinmunidad (ataque a componentes propios).

==========================================