Toxi 777

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Nefrotoxicidad: respuestas tóxicas de KidNey
Lawrence H. Lash
Este capítulo analiza varios aspectos de la toxicología renal. Para situar el tema en el en una única vena renal que se conecta con la vena cava inferior. La
contexto adecuado, es fundamental comprender las características morfológicas, orina normalmente se vacía de un solo uréter y luego a la vejiga. A nivel
funcionales y bioquímicas de los riñones que influyen o determinan en gran medida la general de todo el órgano, los riñones se subdividen en tres regiones:
susceptibilidad de este órgano a la toxicidad inducida químicamente. Por lo tanto, la corteza, médula externa y médula interna. La médula externa se divide
Sección 7.1 resume algunos aspectos clave de la estructura y función renal y describe en la franja externa y la franja interna. La médula interna se divide a su
cómo estas propiedades impactan o determinan las respuestas tóxicas de los riñones a vez en la base y la punta; este último también se llama papila. Mientras
la exposición a sustancias químicas o fármacos. La sección 7.2 describe las principales que los pequeños mamíferos, como la rata, el ratón y el conejo, tienen
clasificaciones de la lesión renal aguda y crónica y resume algunos aspectos clave de una sola papila en cada riñón, los mamíferos más grandes, incluidos los
cómo las células renales responden a estas formas de lesión a nivel celular y humanos, tienen múltiples papila por riñón. En mamíferos unipapilados o
molecular. Si bien este capítulo no será en modo alguno un tratado sobre los multipapilados, la orina sale de la punta de la papila hacia la pelvis renal.
mecanismos celulares y moleculares por los que actúan las sustancias químicas
nefrotóxicas, Destacará algunos de los principales mecanismos por los que actúan las
sustancias químicas y dará una indicación de cuáles se han modulado para desarrollar
nuevos enfoques terapéuticos para tratar la nefrotoxicidad. La Sección 7.3 resume los La unidad funcional de los riñones es la nefrona (figura 7.1), que es una serie
métodos comunes que se utilizan para evaluar la función renal y la toxicidad en de células epiteliales de diversos tipos (ver más adelante) que forman un tubo de
entornos clínicos y en el animal completo. La sección 7.4 analiza algunos de los más células de una capa de espesor que encierran un compartimento luminal. Los
utilizados in vitro modelos de animales de laboratorio y tejido de riñón humano que se riñones de los mamíferos contienen millones de nefronas, cada una de las cuales
utilizan para detectar sustancias químicas en busca de nefrotoxicidad o investigar su conduce a un conducto colector común. Las nefronas se clasifican como
mecanismo de acción. Por último, la Sección 7.5 proporciona algunos ejemplos de superficiales, mediocorticales o yuxtamedulares, según la ubicación de sus
productos químicos nefrotóxicos e incluye tanto contaminantes ambientales como glomérulos. La corteza renal contiene glomérulos, túbulos contorneados proximales
medicamentos de uso terapéutico. y algunos rectos proximales, mácula densa, ramas ascendentes gruesas corticales,
túbulos contorneados distales, túbulos de conexión, conductos colectores iniciales,
arterias interlobulillares y redes capilares aferentes y eferentes. La franja externa
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de la médula externa se encuentra justo debajo o dentro de la corteza y contiene

túbulos rectos proximales, ramas ascendentes gruesas medulares (mTAL) y
conductos colectores medulares externos. La franja interna de la médula externa
está ubicada debajo o dentro de la franja externa y contiene ramas descendentes
7.1 fisioLoGía estructural reNal descripción general de la
delgadas, ramas ascendentes gruesas y conductos colectores medulares externos.
La médula interna contiene extremidades descendentes delgadas, extremidades
estructura y función del riñón
ascendentes delgadas y médula interna
Los mamíferos poseen dos riñones ubicados cerca de las costillas inferiores. Cada
riñón recibe su suministro de sangre de una única arteria renal que se origina en la
aorta. Drenajes de sangre renal
Principios de toxicología: aplicaciones ambientales e industriales, Tercera edicion. Editado por Stephen M. Roberts, Robert C. James y Phillip L. Williams. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Publicado
en 2015 por John Wiley & Sons, Inc.
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Williams, Phillip L. y col. Principios de toxicología: aplicaciones ambientales e industriales, John Wiley & Sons, Incorporated, 2015. ProQuest Ebook Central,
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140 NEFROTOXICIDAD: RESPUESTAS TÓXICAS DEL RIÑÓN
Bowman
Proximal
cápsula
Glomerular tubito
capilares
Distal
complejo
tubito
Arteria de la vena
Coleccionando
conducto
Extremidad ascendente
Extremidad descendente
Abriéndose en
Asa de Henle pelvis renal
FIGURA 7.1 Esquema de la unidad funcional básica de los riñones, la nefrona. El esquema ilustra la unidad funcional básica de los riñones, la nefrona, y muestra la
vasculatura renal paralela, los principales segmentos de la nefrona y el conducto colector común en el que desemboca cada nefrona.
TABLA 7.1 filtración y reabsorción de agua y electrolitos por el riñón humano
Filtrado (mEq / 24h) Excretado (mEq / 2h) Reabsorbido (mEq / 24h) Reabsorbido (%)
Sodio 23,900 100 23.800 99,6

cloruro 19,800 100 19,700 99,5
Bicarbonato 5.100 2 5,098 99,9
potasio 680 50 630 92,6
l / 24h l / 24h l / 24h
Agua 169 167,5 1,5 99,1
conductos colectores. La vasculatura renal rodea el túbulo y es paralela a procedente de la piel (~ 12%), los pulmones (~ 12%) y el tracto gastrointestinal (~
la nefrona. 4%).
La función principal de los riñones es mantener el entorno interno Tres mecanismos generales están involucrados en el cumplimiento de
del cuerpo. Lo hacen regulando la sal corporal total (p. Ej., Iones de estas funciones clave: filtración glomerular, reabsorción tubular y
sodio, potasio y cloruro), el agua y el equilibrio ácido-base (p. Ej., secreción tubular. La filtración glomerular se define como el movimiento
Transporte y metabolismo de protones, bicarbonatos y amoníaco), de agua y solutos a través de la pared capilar glomerular para formar un
reabsorbiendo nutrientes (p. Ej., Glucosa, aminoácidos ) y excretar ultrafiltrado de plasma. La velocidad a la que ocurre este proceso se
productos de desecho (por ejemplo, urea, creatinina, ácido úrico, llama tasa de filtración glomerular (TFG). Una TFG típica en un ser
fosfatos, sulfatos). Como se muestra en la tabla 7.1, los riñones son humano adulto joven, sano y normal es de 125 ml / min o 180 l / 24 h.
extremadamente eficientes para reabsorber electrolitos clave y agua. Como se discutió en la Sección 7.3, este valor de TFG representa un alto
La función crítica de los riñones en la conservación del agua se grado de función de reserva, por lo que no se considera que los
ejemplifica al considerar cómo se equilibran la entrada y salida de individuos tengan la función renal comprometida hasta que la TFG
líquidos. La entrada de agua se determina en gran medida (~ 88%) por descienda por debajo de 60 ml / min. El movimiento de electrolitos o
ingestión a través del tracto gastrointestinal, y el resto (~ 12%) metabolitos del líquido tubular al plasma se denomina reabsorción
proviene del metabolismo. A diferencia de, tubular, lo que resulta en retención en el cuerpo.
7.1 ESTRUCTURA RENAL Y FISIOLOGÍA 141
llamada secreción tubular, que finalmente resulta en excreción en la orina. glucólisis para la generación de ATp. Los túbulos proximales son los objetivos más
comunes para las lesiones inducidas químicamente porque son el primer tipo de células
Los riñones también poseen funciones endocrinas especializadas, como la de nefrona con las que entran en contacto las sustancias químicas filtradas, poseen una
síntesis de 1,25-dihidroxi vitamina dy la proteína eritropoyetina. Este último es gran variedad de transportadores de membrana que median la captación y la acumulación
3
fundamental para la síntesis de glóbulos rojos. De hecho, la deficiencia en la síntesis intracelular de sustancias químicas (ver más adelante), y contienen actividades
renal de eritropoyetina se asocia invariablemente con anemia. Además, aunque el relativamente altas de enzimas del metabolismo de fármacos que pueden metabolizar
hígado se considera el órgano principal del metabolismo de los fármacos, los riñones sustancias químicas a especies reactivas y tóxicas.
poseen importantes capacidades de metabolismo de los fármacos. Como se
describe en la Sección 7.5, algunas clases de sustancias químicas son
específicamente bioactivadas por enzimas renales para reactivar metabolitos que
Mecanismo de flujo en contracorriente y concentración urinaria
conducen a su nefrotoxicidad.
La capacidad para generar la alta osmolaridad del intersticio medular depende

de dos factores principales: (1) reabsorción activa de cloruro o sal en la rama
Estructura y heterogeneidad de la nefrona
ascendente, y (2) la relación anatómica entre las ramas descendente y
El riñón de los mamíferos es un órgano complejo cuya unidad estructural básica, ascendente del asa de Henle; el hecho de que ambas extremidades estén
la nefrona, está compuesta por muchas poblaciones celulares, cada una de las juntas y que el flujo en cada extremidad sea en la dirección opuesta es una
cuales exhibe diversas propiedades morfológicas, bioquímicas y funcionales característica fundamental. Esto da como resultado lo que se llama
(cuadro 7.2). Existen diferencias entre los tipos de células en morfología,
estructura de membranas, energía y composición de transportadores y enzimas flujo a contracorriente. Además, como se señaló anteriormente, existe un
del metabolismo de fármacos. Como consecuencia de esta heterogeneidad paralelo estructura vascular a la estructura de la nefrona que forma un
funcional, la exposición de los riñones, ya sea en vivo o intercambio de sangre en contracorriente. Esta disposición evita que los solutos
salgan en la rama descendente y se eliminen por lavado, pero también
in vitro, a varios nefrotóxicos oa condiciones patológicas como isquemia o contribuye a la capacidad del epitelio renal para concentrar ciertas sustancias
hipoxia, produce distintos patrones de lesión celular. Por tanto, determinadas químicas a niveles varias veces más altos que los del plasma o del filtrado
poblaciones de células son dianas específicas o son particularmente susceptibles glomerular.
a una forma de lesión u otra. En algunos casos, la especificidad se debe a la
presencia selectiva en una población celular determinada de un sistema de
transporte de membrana o de una enzima de bioactivación o desintoxicación. En
Procesos de transporte de membranas
otros casos, sin embargo, la susceptibilidad se explica por la función bioquímica
básica de la célula. Una característica fundamental de todos los epitelios transportadores es la presencia de
una serie de proteínas transportadoras localizadas selectivamente en la membrana
Por ejemplo, las células mTAL son particularmente susceptibles a lesiones plasmática del borde en cepillo (BBM) o en la membrana plasmática basolateral (BLM)
por hipoxia o isquemia-reperfusión debido a su oxigenación relativamente que media la captación y / o la salida de iones y metabolitos. Debido a la heterogeneidad
pobre y su dependencia primaria de de las nefronas, la mayoría
CUADRO 7.2 Morfología diferencial, bioquímica y fisiología de segmentos de nefrona seleccionados
Miembro ascendente grueso medular

propiedad túbulo proximal (pT) túbulo contorneado distal (dcT) (mTAL)
Forma Grande, cuboidal Pequeño, cuboidal Aplanado

Localización intrarrenal corteza / OSOM corteza OM
Estructura de membrana Microvellosidades BB de alta densidad, Pocas microvellosidades de BB, pocas Pocas microvellosidades de BB, pocas
extensas invaginaciones de BL invaginaciones de BL invaginaciones de BL
Densidad mitocondrial Alto Moderar Moderar

Oxigenación Alto Alto Bajo
Energéticos OxpHOS alto, oxidación de FA, Glucólisis, OxpHOS bajo Glucólisis, OxpHOS bajo
gluconeogénesis
Función de transporte OA -, Oc +, glucosa, aminoácidos; Na +, K +, H +, HcO -; agua-
3
cationes divalentes, Na + –K + –cl -;
permeable al agua permeable baja permeabilidad al agua
metabolismo de las drogas cyp, FMO, dependiente de GSH Bajo pGS
BB, borde en cepillo; BL, basolateral; cyp, citocromo p450; dcT, túbulo contorneado distal; FA, ácido graso; FMO, monooxigenasa que contiene flavina; GSH, glutatión; mTAL, rama ascendente
gruesa medular; OA -, anión orgánico; Oc +, catión orgánico; OM, médula externa; OSOM, franja externa de la médula externa; OxpHOS, fosforilación oxidativa; pGS, prostaglandina sintasa.
del transporte de fármacos y sustancias químicas ambientales se produce en los túbulos considerado un transportador activo secundario ya que utiliza el gradiente de Na +
proximales, ya que estas células contienen las mayores actividades de las proteínas generado por un transportador activo primario para facilitar la captación de otros
transportadoras de aniones orgánicos (OA -) y cationes y metabolitos intermedios. sustratos. El portador de Nac3, a su vez, genera un gradiente dirigido hacia adentro
de 2-OG 2–, cual es
Tres modos de transporte son relevantes para considerar el papel del
transporte mediado por portadores en la nefrotoxicidad inducida químicamente
BLM BBM
(Figura 7.2). En la ruta de la sustancia química A, la sustancia química es absorbida
hacia la célula desde la luz por transporte a través de la BBM y luego se reabsorbe
en el plasma por salida a través de la BLM. Por el contrario, en la ruta de la UNA UNA UNA
sustancia química B, la sustancia química se absorbe en la célula desde el plasma
por transporte a través del BLM y luego se excreta en el lumen y finalmente en la
orina por flujo de salida a través del BBM. Sin embargo, para la vía de la sustancia C C C
química c, se produce una captación de alta afinidad del plasma a través del BLM.
Sin embargo, el transporte deficiente a través de la BBM conduce a la acumulación
intracelular de la sustancia química c, lo que promueve la toxicidad. si si si
Célula PT renal
Orina
La alta eficiencia por la cual las células renales, en particular las del túbulo
proximal, absorben sustancias químicas del plasma se asocia con la presencia FIGURA 7.2 Modos por los que el transporte de la membrana plasmática determina la
de sistemas de transporte activos acoplados en las membranas plasmáticas disposición y la toxicidad del fármaco en el túbulo proximal renal (pT). La vía A ilustra la
(Figura 7.3). Este acoplamiento se logra en el BLM por la acción del reabsorción de productos químicos filtrados por captación en la célula pT a través de la
transportador activo primario, la ATpasa estimulada por (Na + + K +), que membrana plasmática del borde en cepillo (BBM) y luego la salida de la célula al plasma
cataliza la salida de dos iones Na + a cambio de la absorción de tres iones K + renal y al espacio intersticial por transporte a través de la membrana plasmática basolateral
(BLM). la vía B ilustra la secreción de sustancias químicas del plasma renal y el espacio
y es energizada por la hidrólisis de ATp. Este transportador activo primario,
intersticial por transporte sucesivo a través del BLM y luego el BBM; la sustancia química
llamado así porque usa ATp de alta energía, genera un gran gradiente de iones
expulsada se secreta luego en la orina. La vía c ilustra cómo las sustancias químicas en el
Na + dirigido hacia adentro a través del BLM que puede usarse para facilitar la
plasma renal y el espacio intersticial se transportan a la célula a través del BLM y, debido al
absorción de aniones. Se produce una absorción acoplada de Na + facilitada
transporte relativamente deficiente fuera de la célula al lumen tubular, cómo las sustancias
para el 2-oxoglutarato (2-OG 2–), que es catalizado por el portador de químicas pueden acumularse en las células renales aumentando así la toxicidad.
dicarboxilato de sodio 3 ( NaC3; SLC13A3). Esto es
Célula Nak-ATPasa NaC3 OAT1 / 3
3K + 2-OG 2– 2-OG 2–
ATP ADP + Pi
BLM
METRO( -) Na + 2Na + 2Na + 2-OG 2– 2-OG 2– OA -
Plasma
FIGURA 7.3 acoplamiento de los sistemas de transporte activo primario, secundario y terciario en la membrana plasmática basolateral (BLM) del túbulo proximal renal. Metabolito (M ( -)) El
transporte a través del BLM se activa en última instancia mediante el acoplamiento directo o indirecto a la hidrólisis de ATp o el acoplamiento a gradientes de iones o metabolitos generados
por la hidrólisis de ATp. La ATpasa estimulada por (Na + + K +) se considera un transportador activo primario ya que genera gradientes electroquímicos de Na + y K + utilizando la energía de
la hidrólisis de ATp. Los iones Na + luego se acoplan a la captación de metabolitos o 2-oxoglutarato (2-OG 2–), este último está mediado por el portador de dicarboxilato de sodio 3 (Nac3; Slc13a3).
El Nac3 genera un gradiente electroquímico de 2-OG 2–, que luego se acopla a la absorción de aniones orgánicos (OA -), principalmente por la OA - transportador 1 y 3 (Oat1 / 3; Slc22a6 / 8). Dado
que Oat1 y Oat3 son energizados por el 2-OG 2– gradiente, que a su vez es generado por el Nac3, se denominan transportadores activos terciarios.
7.2 CLASIFICACIONES DE LESIÓN RENAL 143
utilizado en un proceso de transporte activo terciario para catalizar la absorción de nefrotoxicidad cuando la sustancia química que se manipula es un nefrotóxico. Además,
OA -, que puede ser mediado, entre otros, por el OA -
los transportadores de membrana y las enzimas del metabolismo de los fármacos que son
transportadores 1 y 3 ( OAT1 / 3; SLC22A6 / 8). similares a los que se encuentran en el hígado, que es el órgano que generalmente se
La importancia de estos procesos acoplados se destaca al darse cuenta de considera el sitio principal del metabolismo de los fármacos, también existen en los
que un número sustancial de fármacos y nefrotóxicos son OA - y por tanto son riñones, particularmente en los túbulos proximales.
transportados a través del BLM por OAT1 y / o OAT3. Estos portadores,

particularmente OAT1, son inhibidos por el clásico OA - inhibidor del transporte
probenecid. Para muchos nefrotóxicos que son OA, su toxicidad puede ser
-
7.2 CLASIFICACIONES DE INJURIDAD RENAL
modulada por probenecid, lo que demuestra el papel fundamental del paso de
transporte BLM. La coadministración de múltiples fármacos que son transportados
Al considerar la forma en que los productos químicos pueden producir daño renal, los
por estos portadores de aniones puede dar lugar a interacciones fármaco-fármaco
aspectos críticos incluyen la dosis y el tiempo de exposición. Este es un punto general que
que limitan la eficacia terapéutica de estos fármacos y pueden provocar
se aplica no solo a la exposición a nefrotóxicos, sino a la exposición a cualquier tóxico y
nefrotoxicidad como efecto secundario de la exposición.
cualquier órgano diana. La importancia de esto es que las exposiciones a dosis
relativamente altas de sustancias químicas en una sola dosis o en dosis múltiples durante
períodos cortos de tiempo ( exposiciones agudas) y aquellos a dosis relativamente bajas
de sustancias químicas durante períodos de tiempo más largos ( exposiciones crónicas) dan
resumen de los factores fisiológicos que contribuyen lugar a respuestas de órganos fundamentalmente diferentes.
a los riñones como órgano diana de sustancias químicas tóxicas
La discusión anterior destaca los diversos aspectos de la fisiología renal que

contribuyen a la susceptibilidad de los riñones como órgano diana de muchas
sustancias químicas tóxicas. Estos factores se resumen en la tabla 7.3. Como Lesión renal aguda
se describió anteriormente, las funciones fisiológicas de los riñones pueden
Hay cuatro mecanismos básicos por los cuales las sustancias químicas pueden producir
mejorar
una lesión renal aguda:
1. Hipoperfusión o hipofiltración: Este mecanismo de

CUADRO 7.3 Factores que influyen en la susceptibilidad de los riñones a la
La lesión renal aguda implica reducciones en el flujo sanguíneo renal
nefrotoxicidad inducida químicamente
debido a vasoconstricción renal o lesión glomerular, y se ha asociado
parámetro comentarios con exposiciones agudas a fármacos como el fungicida anfotericina B,
1. Flujo sanguíneo Los dos riñones comprenden <1% del antibióticos aminoglucósidos, ciclosporina, agentes antiinflamatorios no
peso corporal total, pero reciben 20 esteroideos (AINE) y radiocontraste. agentes.
a 25% del gasto cardíaco.
2. Necrosis tubular aguda: Este mecanismo implica

2. mecanismos de concentración sangre renal a contracorriente
daño directo a las células epiteliales tubulares e incluye la gama más
El flujo minimiza la pérdida de
grande y diversa de exposiciones químicas. Ejemplos de sustancias
solutos del túbulo o la luz y
químicas nefrotóxicas que producen lesión tubular directa incluyen
conduce a la intracelular
antibióticos aminoglucósidos, el agente antifúngico anfotericina B, el
acumulación. analgésico acetaminofén (ApAp), β- antibióticos lactámicos, cisplatino

3. Filtración Filtración glomerular: (cddp), hidrocarburos halogenados, agentes de radiocontraste y
Ultrafiltrado de plasma; metales pesados como mercurio inorgánico (Hg) y cadmio (cd).
125ml / min en sano,

adultos jovenes.
4. Absorción y secreción Absorción: Lumen a célula a

3. Obstrucción: Los agentes de radiocontraste pueden producir
sangre; Secreción:
obstrucción debida a la formación de cilindros proteicos urinarios. Se
Sangre a célula a luz;
cree que esto se debe a la naturaleza hiperosmolar de estos agentes,
membrana de plasma
que producen concentraciones de agentes de 5 a 10 veces más altas en
transportadores para orgánicos
aniones y cationes, el lumen tubular que en el plasma y los efectos hemodinámicos (es decir,
iones inorgánicos, vasoconstricción renal).

metabolitos; activo
transporte 4. Fibrosis tubulointersticial: ciertos nefrotóxicos,
5. Bioactivación enzimas del metabolismo de fármacos
incluso β- Los antibióticos lactámicos, los AINE, las sulfonamidas y la
generar intracelular
tetraciclina pueden causar fibrosis intersticial a través de efectos
metabolitos reactivos.
inmunológicos e inflamatorios.
lesión renal crónica Los nefrotóxicos que se analizarán en la Sección 7.5 destacarán estos
mecanismos de acción específicos.
Además de la carcinogénesis inducida químicamente, las exposiciones crónicas a
sustancias químicas nefrotóxicas producen lesión renal principalmente por dos
Factor (2) Un principio básico de toda la farmacología y la toxicología es, para citar a
mecanismos, fibrosis tubulointersticial crónica y necrosis papilar. Los analgésicos y
Paracelso, que "la dosis produce el veneno". Por lo tanto, mientras que la
otros AINE están relacionados con estos mecanismos. El primero, como la fibrosis
citotoxicidad aguda tiende a ser una respuesta a la agresión tóxica de las
tubulointersticial aguda, implica efectos inmunológicos e inflamatorios. El último
exposiciones a dosis altas, la regulación celular alterada ocurre más típicamente con
mecanismo, la necrosis papilar, se produce porque los patrones de flujo sanguíneo
dosis más bajas de exposiciones tóxicas (véase la Figura 7.4). También es bien
renal a lo largo del tiempo conducen a la acumulación de fármaco en la médula
sabido que muchos productos químicos nefrotóxicos pueden producir tanto necrosis
renal.
tubular aguda como apoptosis, ocurriendo la primera a dosis relativamente altas y la
última a dosis relativamente bajas.
respuestas a nivel celular
La exposición a un nefrotóxico puede producir una amplia gama de respuestas Factor (3) De manera similar a la dosis, la duración o el patrón de exposición también son
(Figura 7.4). La respuesta precisa variará debido a cuatro factores generales: (1) componentes centrales de la farmacocinética y la toxicocinética. Las exposiciones
la naturaleza de la sustancia química, (2) dosis de exposición, (3) duración o químicas pueden ser agudas (continuas y a corto plazo durante un período de <2 horas o
patrón de exposición, y (4) otros factores que pueden alterar la susceptibilidad a una sola exposición), subcrónicas (exposiciones continuas o repetidas durante un período
la lesión renal. de <3 meses) o crónicas (exposiciones continuas o repetidas durante un período de> 3
meses). Las exposiciones agudas son típicamente a dosis relativamente altas (p. Ej.,
Toxicidad por sobredosis) mientras que las exposiciones crónicas son típicamente a dosis
Factor (1) Parecería intuitivo que las propiedades químicas del nefrotóxico relativamente bajas (p. Ej., Exposiciones a carcinógenos que son contaminantes
jugarían un papel importante en la determinación del tipo de respuesta que se ambientales).
produce a nivel celular. De hecho, algunas sustancias químicas, debido a sus

propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, carga, solubilidad en lípidos) o su
bioactivación (metabolismo) a una especie reactiva específica, interactúan con Factor (4) Muchos otros factores pueden contribuir a provocar diferentes respuestas a los
componentes moleculares muy específicos de la célula renal, produciendo así nefrotóxicos en los seres humanos. Algunos de estos incluyen la exposición previa o
efectos muy específicos. Algunos de los ejemplos de simultánea a otras drogas o sustancias químicas tóxicas, la existencia de una enfermedad
o estado patológico, o
Nefrotoxicante
Insulto tóxico
Citotoxicidad Regulación celular alterada
Reparar
Tubular agudo
Apoptosis
necrosis
Proliferación de la recuperación Tumorigénesis
Reepitelización
Diferenciación
FIGURA 7.4 Esquema generalizado de respuestas de las células renales a exposiciones nefrotóxicas. Tras la exposición a sustancias químicas o fármacos potencialmente nefrotóxicos, las células renales
provocan una variedad de respuestas, que dependen en gran medida de la dosis y la duración de la exposición. La exposición a concentraciones elevadas de nefrotóxico típicamente conduce a
citotoxicidad, que puede resultar en necrosis tubular aguda o apoptosis, aunque la célula del túbulo proximal renal también puede reparar la lesión subletal. La exposición a dosis relativamente bajas de
nefrotóxico puede producir efectos más sutiles, como cambios en la expresión génica o en las vías de transducción de señales. En última instancia, esto puede conducir a una tumorigénesis o reparación. El
proceso de reparación ocurre típicamente en tres fases: proliferación, reepitelización y diferenciación.
7.2 CLASIFICACIONES DE LESIÓN RENAL 145
polimorfismos genéticos en transportadores o enzimas del metabolismo de fármacos. el epitelio renal tiene una capacidad significativa para experimentar proliferación y
En cada caso, la susceptibilidad del individuo se altera, cambiando así la respuesta recuperación (ver Figura 7.4). Cuando las células epiteliales renales experimentan
tóxica de lo que podría haberse esperado en el individuo típico. En el primer caso, por reparación y proliferación, las células recién generadas se desdiferencian, lo que
ejemplo, la exposición previa o simultánea a otros fármacos o sustancias químicas significa que no expresan la mayoría de las proteínas cuya función es característica
tóxicas puede alterar la respuesta a la sustancia química en cuestión debido a de las células renales maduras. Hay dos fases posteriores de recuperación: la fase
interacciones fármaco-fármaco basadas en procesos como la competencia por el I es la reepitelización, en la que los huecos en la monocapa epitelial que fueron
transporte, la inducción o inhibición enzimática o la potenciación de efecto tóxico. En el causados por la muerte celular son rellenados por las nuevas células
segundo caso, la exacerbación de la nefrotoxicidad por varias enfermedades o estados desdiferenciadas; a esto le sigue la diferenciación de estas células recién
patológicos está bien documentada. Los ejemplos incluyen enfermedad hepática, generadas. Como se observa en la Figura 7.4, la regulación celular alterada que
diabetes y enfermedad cardiovascular. En el tercer caso, Los polimorfismos genéticos surge de la agresión tóxica puede, para algunas sustancias químicas, causar la
pueden alterar la capacidad de las células renales para bioactivar o desintoxicar transformación de las células epiteliales renales para producir tumorigénesis.
nefrotóxicos o para absorberlos o secretarlos. Los polimorfismos genéticos, que son Además, se ha sugerido que crónicas, Las exposiciones repetidas a algunos
mutaciones hereditarias que ocurren en una población con una frecuencia de al menos nefrotóxicos provocan ciclos repetidos de citotoxicidad o regulación celular
1 a 2%, dan como resultado una actividad alterada de las proteínas o incluso la alterada, seguidos de reparación y proliferación. Esto a su vez conduce a la
ausencia de una proteína. Ejemplos de polimorfismos que pueden ser relevantes para tumorigénesis a través de un llamado mecanismo epigenético.
la capacidad de los riñones, en particular las células de los túbulos proximales, para
manejar nefrotóxicos incluyen aquellos en enzimas del metabolismo de fármacos como
el citocromo p450s (cyp) o el glutatión.
El examen de la Figura 7.4 plantea la cuestión de cómo los productos
químicos nefrotóxicos producen su agresión tóxica. Hay varios mecanismos
posibles, que se ilustran en la Figura 7.5. En general, la mayoría de las sustancias
S- transferasas o en transportadores de membrana plasmática como el OA - transportador químicas nefrotóxicas (o simplemente tóxicas) deben someterse a alguna forma de
1 y 3 (OAT1 / 3; SLC22A6 / 8) o las diversas formas de proteínas de resistencia a metabolismo o biotransformación para producir metabolitos, algunos de los cuales
múltiples fármacos (MRps). se denominan "intermedios reactivos", que son la causa próxima de los efectos
Al considerar los mecanismos celulares por los cuales las células renales, en adversos en la célula. Los intermedios reactivos se denominan así porque son
particular las células tubulares proximales, responden a la exposición a químicamente inestables y tienden a
nefrotóxicos, es importante comprender que
Tóxico
Biotransformación
Δ La expresion genica
Reactivo
Unión de alta afinidad intermedio Ros
a macromoléculas Mutaciones
Alterado
Unión covalente
Actividad alterada de función
a macromoléculas Daño oxidativo a
macromolécula crítica
macromoléculas críticas
Daño a crítico
macromoléculas
Daño celular
Genético
transformación
Célula Célula
reparar muerte
FIGURA 7.5 Esquema de los mecanismos bioquímicos por los que los productos químicos nefrotóxicos afectan las células renales. En su mayor parte, la nefrotoxicidad inducida químicamente
depende del metabolismo o la biotransformación para generar un intermedio reactivo. Dichos intermedios reactivos pueden formar aductos covalentes con ADN celular, lípidos o proteínas, alterando
así la función, o pueden promover o generar especies reactivas de oxígeno (ROS). A su vez, las ROS pueden causar daño oxidativo a macromoléculas críticas, incluido el ADN, lo que conduce a una
expresión génica alterada y una transformación genética, o puede conducir a la citotoxicidad. Como se muestra en la figura 7.4, la lesión celular puede provocar la muerte celular o la promoción de la
reparación, según la extensión de la lesión y la energía y el estado redox de la célula.
modificar químicamente o interactuar con moléculas críticas en la célula. Estas moléculas quedan niveles muy bajos de creatinina en la sangre. Utilizando el aclaramiento de
críticas incluyen ADN, proteínas y lípidos. Los nefrotóxicos o intermedios reactivos creatinina (c-cr) como índice de función renal, la TFG se calcula mediante la
derivados de su metabolismo también pueden generar formas parcialmente reducidas de siguiente ecuación:
oxígeno molecular (las denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS)). Los ROS
son, como su nombre lo indica, similares a los intermedios reactivos por ser C - Cr = ((creatinina) (mg / ml) × orina (ml / min)) /
orina
químicamente inestables con la consiguiente tendencia a modificarse o interactuar con
creatinina serrum mg / ml).
moléculas celulares críticas. De manera similar a la discusión en los párrafos anteriores,
estas interacciones pueden conducir a una variedad de respuestas celulares, incluida la
reparación celular, la muerte celular o mutaciones que, en última instancia, pueden Como se muestra en la Figura 7.6, los niveles de Scr suelen ser paralelos a los
resultar en una transformación genética de la célula renal. niveles de BUN; ambos parámetros generalmente no aumentan significativamente hasta
que los valores de GFR disminuyen por debajo del 50% de sus niveles óptimos (es decir,
<62,5 ml / min). Este hecho nos dice dos cosas importantes: primero, los riñones poseen
una capacidad de reserva significativa, de modo que la homeostasis de líquidos y
electrolitos se puede mantener adecuadamente hasta que la TFG se reduzca a menos
7.3 EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL E INJUERÍA del 50% del óptimo. En segundo lugar, está claro que ni Scr ni BUN son marcadores
EN EL CLÍNICO EN EN VIVO particularmente sensibles de la función renal, ya que normalmente no muestran
MODELOS ANIMALES aumentos significativos hasta que la TFG se ha reducido en aproximadamente un 50%.
Debido al potencial de variabilidad debido a la dieta y la secreción renal, los datos de c-cr
El objetivo final de uno en el tratamiento de pacientes que han estado expuestos a deben interpretarse cuidadosamente en el contexto clínico.
sustancias químicas nefrotóxicas es controlar la función renal mediante la medición de
varios parámetros en orina o sangre. Estos denominados biomarcadores también se
utilizan en muchos en vivo estudios en animales para controlar la función renal en un Históricamente, el aclaramiento de inulina ha sido el estándar de oro de los
organismo intacto. Los biomarcadores se pueden utilizar para diferentes propósitos. marcadores de TFG administrados de forma exógena. Sin embargo, su escasez y
Por ejemplo, los parámetros que cambian en respuesta a alteraciones en la función elevado coste han reducido enormemente su utilidad en el ámbito clínico. La inulina es
renal se denominan biomarcadores de efecto. un polímero de fructosa con M = 5200, es inerte, no se une a las proteínas plasmáticas, se
r
distribuye en el
Estos son importantes para cuantificar las consecuencias de la exposición a sustancias
tóxicas. Además del tratamiento, también nos interesa la prevención de la lesión renal. Por
lo tanto, los cambios en los parámetros que ocurren muy rápidamente después de que se 14 300
ha producido una exposición pero antes del inicio de los cambios funcionales renales se
Scr
denominan 12
BOLLO 250
biomarcadores de exposición.
10
200
Medida de Gfr
BUN (mg / 100 ml)

SCr (mg / 100 ml)
Uno de los medios principales para evaluar la función renal en todo el animal o en 150
los pacientes es controlar la TFG. La TFG se define como el volumen de sangre 6
eliminado por completo de una sustancia por unidad de tiempo (ml / min); TFG = 100
125 ml / min en humanos jóvenes sanos. Dos indicadores de TFG que se utilizan 4
comúnmente son los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o de creatinina

50
sérica (Scr). Los desechos nitrogenados se derivan de la degradación de proteínas 2
y aminoácidos. En condiciones normales, los aminoácidos son reabsorbidos por los

0 0
túbulos proximales y los productos de degradación de las proteínas se excretan
125 100 75 50 25 0
eficazmente, y gran parte de los productos de desecho que contienen N se excretan
TFG (ml / min)
como amoniaco o sales de amonio. Sin embargo, en condiciones de función renal
deteriorada, la eficiencia de la excreción de desechos nitrogenados disminuye, lo FIGURA 7.6 Variación de la creatinina sérica (Scr) y el nitrógeno ureico en sangre (BUN)
con la tasa de filtración glomerular (TFG). La TFG, que es una medida estándar de la
que conduce a una mayor retención de compuestos que contienen nitrógeno. la
función renal y se define como el movimiento de agua y solutos a través de la pared
creatinina M = 113) se libera del músculo esquelético debido a la hidrólisis no
capilar glomerular para formar un ultrafiltrado de plasma, puede evaluarse
enzimática de la creatina. La tasa de producción de creatinina es generalmente
indirectamente mediante mediciones de Scr o BUN. Ningún parámetro aumenta
constante y proporcional a la masa muscular. En un estado normal y saludable, la
r significativamente hasta que la TFG se reduce a menos del 50% de la capacidad
filtración glomerular es casi completa de modo que máxima. Por tanto, ni Scr ni BUN se consideran indicadores sensibles de la función
renal. Más bien, los aumentos significativos en estos parámetros son indicativos de daño
o enfermedad renal significativa.
7.4 IN VITRO MODELOS PARA ESTUDIAR EL FUNCIONAMIENTO RENAL Y LAS LESIONES 147
espacio extracelular, se filtra libremente en el glomérulo y no es reabsorbido ni y cistatina c, se considera indicativo de lesión tubular proximal.
secretado por los túbulos renales. Se mide fácilmente en plasma y orina mediante un
ensayo colorimétrico. La glucosa también se detecta durante el ensayo de inulina, por lo
que debe determinarse de forma independiente y contabilizarse en las mediciones de
secreción de enzimas y otras proteínas en la orina como
inulina.
biomarcadores de lesión renal y sitio y mecanismo de acción
La TFG también se puede estimar determinando el aclaramiento plasmático de
una inyección en bolo intravenoso de un marcador marcado con radionúclido
indicador. Este es un método conveniente que se ha utilizado con más frecuencia Una gran cantidad de enzimas y otras proteínas pueden liberarse de
que las técnicas de depuración renal o de infusión constante. El aclaramiento renal las células dañadas o su expresión puede incrementarse por
se mide como el aclaramiento plasmático, o la cantidad de indicador inyectado, exposiciones químicas y luego secretarse después de que ocurre la
dividido por el área integrada bajo la curva de concentración plasmática; Los lesión. Su presencia en orina puede servir como biomarcadores de
modelos para estimar el aclaramiento plasmático asumen que el volumen de efecto nefrotóxico. Además, muchos de estos se liberan de
distribución y la excreción renal son constantes en el tiempo. Las mediciones se segmentos de nefrona específicos, lo que proporciona información
validan mostrando una excreción renal constante y se han mostrado para al menos sobre el sitio y posiblemente el mecanismo de acción. Una variedad
dos indicadores, de estos marcadores se enumeran en la Tabla 7.4, que destaca el
sitio de liberación, la especificidad de la especie y comentarios sobre
125 Iotalamato y 51 ácido etilendiaminotetracético marcado con cr (EdTA) ( M = 292). sensibilidad y utilidad. las proteínas o enzimas detectadas en la orina
el espacio libre se calcula a partir de la pendiente y la intersección de una línea después de una lesión nefrotóxica pueden surgir de células dañadas
r
trazada en una escala logarítmica, utilizando la fórmula espacio libre = V ( en (2)) o pueden aumentar como resultado de la exposición al tóxico, y el
/ t, dónde V o 1/2 o
exceso se excreta en la orina. Entre estos marcadores se destaca la
es el volumen de distribución y t es el tiempo medio para la disminución de los niveles
1/2
Molécula-1 de Lesión Renal (KIM-1),
plasmáticos; Los valores obtenidos por este método se multiplican por una constante
para corregir los errores sistemáticos atribuibles a la sobreestimación de V y una mayor
concentración de marcador en plasma sanguíneo venoso que arterial.
o
Los agentes de radiocontraste se desarrollaron para evitar el uso de compuestos

radiomarcados. Los agentes de radiocontraste son intrínsecamente ricos en yodo. Dos 7.4 INVITRO MODELOS PARA DESTINAR LA FUNCIÓN REAL
agentes de radiocontraste comunes son Y ENJUICIOS
iothalamate y diatrizoato de meglumina. Las mediciones se realizan
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento y la sensibilidad permite A pesar de que en vivo Se necesitan estudios para establecer los riñones como un órgano
inyectar tan solo 1 ml sc. La principal desventaja del método es el gasto, el diana de las drogas y otras sustancias químicas, los estudios mecanicistas son difíciles de
tiempo y la mano de obra necesarios para realizar los análisis. realizar en un sistema tan complejo. Por lo tanto, muchos investigadores han desarrollado
numerosos in vitro
modelos en los que estudiar el mecanismo de acción de los tóxicos una vez
identificados los riñones como diana. Otro uso importante de in vitro modelos es
análisis de orina básico
analizar los productos químicos por su potencia nefrotóxica. Las principales
El análisis de orina es un medio común para evaluar la función renal en la ventajas de esto son que
clínica y en en vivo modelos animales. Esto normalmente implica la in vitro Los modelos son menos costosos que los estudios con animales completos,
determinación de las propiedades fisicoquímicas de la orina (p. Ej., permiten el uso de muestras de control y tratadas emparejadas, generalmente brindan
Osmolalidad o gravedad específica, pH, volumen), excreción de electrolitos y resultados rápidos y no tienen la complicación de los efectos extrarrenales. Sin
solutos (p. Ej., Na +, K +, cl -, urea), excreción de creatinina como se describió embargo, una advertencia importante es que cada uno de estos in vitro modelos tiene
anteriormente, excreción de glucosa y aminoácidos, excreción de proteínas de limitaciones que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados. Una
alto peso molecular (> 20 kda) y de bajo peso molecular (<20 kda) que se preocupación general con todos in vitro modelos es que pueden ocurrir cambios
filtran, y excreción de enzimas específicas u otras proteínas que se liberan de durante el aislamiento de la célula o fracción subcelular, agregando así un nivel de
las células dañadas. incertidumbre a la capacidad de uno para usar in vitro datos para hacer predicciones
para humanos. Además, si uno está usando un in vitro modelo de una especie animal
la proteinuria es un indicador importante de daño renal. Las principales de laboratorio, como la rata o el ratón, un nivel adicional de incertidumbre está en la
proteínas de alto peso molecular que se filtran y se encuentran en la orina de extrapolación de datos de estas especies a los humanos. Como se describe en otra
las personas con daño renal incluyen albúmina, IgG y transferrina; se parte de este volumen, a menudo existen diferencias entre los seres humanos y otros
considera que su presencia en la orina a niveles elevados proporciona mamíferos, por lo que se deben realizar ajustes al utilizar los datos para estimar la
evidencia de lesión glomerular. Por el contrario, la detección de cantidades seguridad y el riesgo de los productos químicos.
elevadas de proteínas de bajo peso molecular que se filtran, como β 2
microglobulina, α 1-microglobulina, proteína de unión al retinol,
CUADRO 7.4 Enzimas y proteínas urinarias liberadas o cuya expresión aumenta y secretada por las células renales dañadas como biomarcadores de
nefrotoxicidad inducida químicamente
proteína o enzima Segmento de nefrona Especificidad de la especie comentarios
Fibronectina Glom, pT (?) Humano, rata También puede surgir del plasma y la expresión puede aumentar en
una lesión glomerular grave, la disminución de la proteólisis tubular
también puede contribuir
colágeno IV Glom Humano, ratón, rata derivado de la membrana basal

La expresión también aumentó en la lesión glomerular crónica.
GSTA / GST α pT Humano, rata Niveles urinarios más altos con sustancias tóxicas específicas del
segmento S3
Índice de daño bastante sensible

GSTp dT Humano Sensibilidad cuestionable
Se mide fácilmente mediante enzimáticos o inmunoensayos
GST μ dT Rata Sensibilidad cuestionable
Se mide fácilmente mediante enzimáticos o inmunoensayos Aumenta
clusterin pT Rata, mono rápidamente con la exposición a sustancias tóxicas Biomarcador de
Lesión renal pT Rata, ratón, humano necrosis tubular aguda
Molécula-1 (KIM-1) Utilizado como biomarcador urinario Muy

sensible
Aumento> 50 veces tras la exposición a sustancias tóxicas
NORTE- Acetilo- β- re- pT, Glom, papila Rata, ratón, perro, Liberado de lisosomas de células dañadas Se utiliza con mayor
glucosaminidasa (NAG) mono, humanos frecuencia como marcador de células pT pero no específico
Se utiliza como marcador de detección para la exposición crónica a
nefrotóxicos en humanos.
Lisozima (muraminidasa) pT Rata, ratón, humano El aumento de los niveles plasmáticos también de enfermedades
no renales puede conducir a un aumento de la excreción
urinaria.
Enzima lisosomal
La tasa de excreción altamente variable durante un período de 24 h limita
la utilidad
Β- Galactosidasa pT Rata, ratón, humano También elevado después de daño glomerular Enzima
lisosomal
Variación diurna pronunciada en humanos Enzima
β- Glucuronidasa pT Rata, ratón, humano lisosomal
Aumento de la actividad urinaria en ratones después del
tratamiento con testosterona
Alanina (leucina) pT Rata, perro, humano Enzima de la membrana del borde en cepillo
aminopeptidasa Aparece muy temprano en la orina después de una necrosis tubular
aguda.
Cierto aumento de orina debido a enfermedades no renales Enzima de

γ- Glutamiltransferasa (GGT) pT (específico del segmento S3) Rata, ratón, humano la membrana del borde en cepillo
Tasa de excreción basal más alta en ratas macho El uso como
Fosfatasa alcalina pT (específico del segmento S3) Rata, ratón, humano marcador selectivo de daño S3 requiere identificación de
(var. intestinal) isoenzimas
Más resistente al desprendimiento de la membrana del borde

en cepillo dañada que otras enzimas; indica daño más
severo
Lactato deshidrogenasa dT> pT Rata, humana puede ser liberado del citoplasma de cualquier segmento de nefrona
pero más alto en la nefrona distal
Glicoproteína de Tamm-Horsfall TAL Rata, humana Alto grado de variación diurna en la excreción de ratas
Utilidad poco clara como biomarcador
dT, túbulo distal; Glom, glomérulo; GST, glutatión S- transferasa; pT, túbulo proximal; TAL, miembro ascendente grueso. ? = aumento de presencia en pT
poco claro.
7.4 IN VITRO MODELOS PARA ESTUDIAR EL FUNCIONAMIENTO RENAL Y LAS LESIONES 149
Las ventajas, la utilidad y algunas limitaciones específicas de cada in Exposición bidireccional de las células a tóxicos pero se pierde la polaridad epitelial,
vitro modelo se resumen aquí. lo que se convierte en una limitación si el proceso en estudio requiere que se
mantenga. Las células individuales en suspensión se obtienen típicamente de riñones
de rata o humanos porque los túbulos o fragmentos de túbulos no se preparan
Riñón perfundido aislado
fácilmente a partir de riñones de estas especies. De manera similar al aislamiento de
El riñón perfundido aislado, más comúnmente obtenido de la rata o el conejo, tiene túbulos o fragmentos de túbulos, el medio más común de obtener células renales
las ventajas de mantener la estructura tisular intacta y la capacidad de distinguir aisladas es la perfusión con enzimas digestivas (p. Ej., Colagenasa). Aunque las
entre efectos intrarrenales y extrarrenales, y es útil para estudios a nivel de tejido células se pueden obtener fácilmente únicamente de la corteza renal, que se derivan
completo de procesos que requieren procesos más integrados. funciones de los predominantemente (> 80%) de los túbulos proximales, se puede lograr un mayor
órganos. Las limitaciones de este modelo incluyen su costo, el problema potencial enriquecimiento de los túbulos proximales, así como el aislamiento de otros
de variabilidad interanimal, la definición incompleta de las condiciones y su segmentos de nefrona, mediante la aplicación de métodos como la densidad.
viabilidad a corto plazo (típicamente ≤ 2 h). centrifugación en gradiente.
Debido a la corta vida útil de las células o túbulos aislados, muchos

cortes renales
investigadores han dado el siguiente paso y han cultivado estas células o túbulos /
Los cortes renales han tenido una utilidad considerable en el diseño y desarrollo de fragmentos de túbulos en cultivo primario. Por definición, el cultivo primario indica
fármacos debido a su facilidad de preparación, el potencial reducido de artefactos de que el material biológico proviene directamente del tejido y se hace crecer en una
aislamiento en comparación con otros superficie de cultivo (por ejemplo, placa o matraz) sin pasadas adicionales. El paso
in vitro modelos debido a una mayor retención de la estructura tubular intacta y su uso es un proceso mediante el cual las células que han crecido hasta la confluencia (es
para estudios de detección, metabolismo y transporte de fármacos. Las limitaciones decir, crecido hasta que forman una monocapa que llena completamente la
incluyen la viabilidad a relativamente corto plazo (≤ 2 h), la presencia de múltiples superficie disponible) se eliminan de su superficie de crecimiento, se diluyen con
tipos de células de nefrona, la posibilidad de una oxigenación celular deficiente y el medio de cultivo y luego se vuelven a aplicar a una nueva superficie de cultivo para
acceso limitado a la BBM debido a lúmenes colapsados. Los avances relativamente seguir creciendo. Debido a que muchos procesos celulares cambian como
recientes en la tecnología de corte (por ejemplo, el uso del llamado corte de tejido con consecuencia de las condiciones de cultivo, muchos investigadores prefieren usar
corte de precisión), que han permitido la preparación de cortes más delgados, han células en cultivo primario, ya que estas exhibirán propiedades y funciones más
minimizado los problemas de oxigenación deficiente y lúmenes colapsados. cercanas a las del en vivo tejido. En otros casos, sin embargo, es necesario el paso
para permitir una mayor duración de exposición; este es un modelo biológico
apropiado o validado si las propiedades y funciones bajo investigación se
mantienen durante el proceso de cultivo.
túbulos aislados y fragmentos tubulares
Los túbulos aislados se obtienen con mayor frecuencia de conejo o ratón, mientras
que los fragmentos tubulares se obtienen con mayor frecuencia de rata. Aunque Algunas características básicas de los protocolos experimentales que se pueden
existe cierto grado de mantenimiento de la estructura tubular intacta, las enzimas realizar con células renales recién aisladas (es decir, modelo agudo) o cultivos
digestivas como la colagenasa y la hialuronidasa se utilizan a menudo para separar celulares (es decir, modelo crónico) se resumen en la Tabla 7.5. Los tipos de
los túbulos, lo que introduce la posibilidad de un artefacto de aislamiento. Los procesos que se estudian en cada modelo están determinados por las respuestas
túbulos y fragmentos tubulares tienen varias ventajas como modelo experimental. esperadas en cada modelo de exposición y las limitaciones del modelo. En el primer
Estos incluyen la facilidad de preparación, la capacidad de obtener material caso, se producirán diferentes tipos de respuestas con exposiciones agudas a dosis
altamente enriquecido o purificado derivado de segmentos de nefrona específicos, altas en comparación con aquellas con exposiciones crónicas a dosis bajas. Para los
un alto grado de control de las condiciones de incubación y la capacidad de realizar primeros, se pueden cuantificar parámetros como la formación de metabolitos
manipulaciones con controles emparejados. Se utilizan con mayor frecuencia para reactivos, cambios en las actividades de enzimas específicas, función mitocondrial,
estudiar el metabolismo, la toxicidad aguda y el transporte. Las limitaciones incluyen cambios en la morfología celular o diversas formas de muerte celular. Sin embargo,
posibles daños durante el aislamiento y una vida útil relativamente corta (≤4 h). muchos otros tipos de respuestas no ocurren en los períodos de tiempo
relativamente cortos en exposiciones agudas; más bien, requieren períodos de
tiempo más largos para desarrollarse y ser detectables. Algunos ejemplos incluyen
cambios en la expresión génica de proteínas reguladoras, actividades de vías de
señalización seleccionadas, tasas de síntesis macromolecular o tasas de
proliferación celular. Muchos agentes mutagénicos y carcinógenos que alteran las
suspensiones de células renales aisladas y cultivo de células primarias
tasas de proliferación celular pueden hacerlo, no causando daño al ADN u otros
cambios directos en la replicación del ADN.
Las células renales recién aisladas son otra in vitro
modelo que posee todas las ventajas y limitaciones de los túbulos o
fragmentos de túbulos. Además, permiten
CUADRO 7.5 Protocolos experimentales realizados con cultivos primarios para estudios toxicológicos
parámetro Modelo agudo modelo crónico
dosis Bajo a alto Bajo

Tiempo de exposición ≤24h 1 a 10 días
exposición a sustancias químicas Único o múltiple Expresión genética única, múltiple o
Ejemplos de procesos medidos morfología celular continua
Metabolismo intermedio Vías de señalización
Actividades enzimáticas proteína, ADN, síntesis de ARN
metabolismo de las drogas Mutagénesis
Marcadores de estrés oxidativo (p. Ej., Peroxidación de lípidos, especies reactivas de reparación de ADN
oxígeno, oxidación de tiol) proliferación celular

Modificaciones de ADN, proteínas o lípidos (p. ej., aductos, +
entrecruzamiento)
Respiración mitocondrial, potencial de membrana Transporte procesos medidos en modelo agudo

activo
Concentraciones de metabolitos (p. Ej., ATp, GSH) Liberación de
lactato deshidrogenasa
Captación de azul tripán
Apoptosis, autofagia
capacidad (mecanismo genotóxico), sino por cambios en las vías de señalización o crecimiento bacteriano o fúngico; estos se suspenden después del día 3 de cultivo, ya que
proteínas reguladoras (mecanismo epigenético). Dichos mecanismos se pueden tienden a inhibir el crecimiento celular.
caracterizar y distinguir en modelos de cultivos celulares primarios. El uso de este medio sin suero y definido hormonalmente también tiende a
promover el mantenimiento de la función celular diferenciada, mientras que la
Se han logrado avances significativos en la metodología para el cultivo primario de presencia de suero generalmente conduce a la pérdida de la función diferenciada.
células epiteliales renales durante los últimos 20 a 30 años. Las líneas celulares Ejemplos de funciones o propiedades diferenciadas del túbulo proximal renal que
inmortalizadas (véase la subsección siguiente) se cultivan normalmente en medios que pueden perderse durante el cultivo celular incluyen la forma cuboidal típica, la alta
contienen alguna forma de suero (por ejemplo, suero bovino fetal). Esto se hace para densidad de microvellosidades en la luz o la BBM, la expresión o localización de
proporcionar a las células los factores de crecimiento y oligoelementos necesarios a los la membrana plasmática de muchas proteínas de transporte (p. Ej., OAT, OcTs ,
que portadores de aminoácidos), expresión de las enzimas del metabolismo de
en vivo el tejido quedaría expuesto. La mayoría de las preparaciones de suero, sin fármacos de fase I y fase II (p. ej., cyp, glutatión S- transferasas) y una alta tasa de
embargo, son relativamente indefinidas en términos de su composición química. Debido fosforilación oxidativa mitocondrial.
a que el material celular utilizado para el cultivo primario de células epiteliales renales
suele ser una preparación enriquecida (en oposición a purificada) del tipo de célula
deseado, casi siempre están presentes pequeñas cantidades de tipos de células
contaminantes. Un tipo de célula contaminante especialmente común es el fibroblasto.
líneas celulares inmortalizadas
Dos problemas clave que deben superarse en el cultivo de células primarias son: (1)
prevención del crecimiento excesivo de células contaminantes; y (2) mantenimiento de Aunque el cultivo de células primarias tiene varias ventajas en términos de
la función celular diferenciada. reflejar las propiedades inherentes y las respuestas del en vivo tipo de célula
de origen, es un método que también tiene limitaciones y restricciones para
su uso. Por ejemplo, las células deben obtenerse del tejido animal o humano
Si estas preparaciones de células se cultivan en presencia de suero, el tipo de cada vez que se inicia una preparación celular o un protocolo experimental.
célula contaminante, como el fibroblasto, superará típicamente al tipo de célula Debido al potencial de contaminación bacteriana o fúngica o al crecimiento
epitelial de interés. Para evitar este problema, se han desarrollado formulaciones de excesivo de tipos de células contaminantes, se debe tener sumo cuidado,
medios especiales sin suero que no contienen suero pero que están suplementadas incluido el estricto cumplimiento de las condiciones quirúrgicas asépticas, al
con hormonas específicas, factores de crecimiento, minerales y otros oligoelementos. aislar las células y colocarlas en cultivo. También existe la posibilidad de
Estas formulaciones de medios especializados se denominan sin suero, definido variación de una preparación celular a otra. Varias líneas celulares
hormonalmente medios de comunicación. Los suplementos de medios típicos para el inmortalizadas de origen epitelial renal están disponibles comercialmente y
cultivo de células epiteliales renales incluyen insulina, hidrocortisona, factor de han sido extremadamente útiles en numerosos tipos de estudios (cuadro
crecimiento epidérmico, transferrina y selenio. Los antibióticos (p. Ej., Penicilina, 7.6). El uso de estas líneas celulares tiene numerosas ventajas, que incluyen
estreptomicina) y un agente antifúngico (p. Ej., Anfotericina B) se agregan típicamente facilidad de uso, reproducibilidad, fácil disponibilidad y larga vida útil.
durante los primeros 2 o 3 días del cultivo primario para prevenir
7.5 EJEMPLOS DE PRODUCTOS QUÍMICOS AMBIENTALES, INDUSTRIALES Y TERAPÉUTICOS QUE PRODUZCAN NEFROTOXICIDAD 151
TABLA 7.6 Líneas celulares renales continuas inmortalizadas seleccionadas que están O
disponibles comercialmente
R= S O-
presunto tipo de celda +
NH3
línea celular Especies de origen
SGE Rata wistar Glomérulo

1 Haloalquenilo S- conjuga:
NRK-52E Rata noruega túbulo proximal
LLc-pK Cerdo de hampshire túbulo proximal Cl R
1 S- ( 1,2-diclorovinil) -l-cisteína (DCVC)
Okay Zarigüeya americana túbulo proximal
H Cl
McT Ratón túbulo proximal
Cl R
JTc-12 mono cynomolgus túbulo proximal
S- ( 1,2,2-triclorovinil) -l-cisteína (TCVC)
HK-2 Humano túbulo proximal Cl Cl
GRB-MAL Conejo Medular grueso Cl R

Cl
extremidad ascendente
Cl S- ( 1,2,3,4,4-pentaclorobutadienil) -l-cisteína
Mm-TAL-Ic Ratón Medular grueso
Cl Cl
(PCBC)
extremidad ascendente
MdcK perro túbulo distal y

conducto colector Haloalquilo S- conjuga:
A6 Sapo de garras africano túbulo distal y
conducto colector FF R
S- ( 1,1,2,2-tetrafluoroetil) -l-cisteína (TFEC)
H FF
los cultivos primarios son la transfección con ADNc o ARN interferente pequeño
F Cl R
(ARNip). El desarrollo de vectores lentivirales o adenovirales para su uso con cultivos
S- ( 2-cloro-1,1,2-trifluoroetil) -l-cisteína
de células primarias ha reducido esta brecha de facilidad de uso entre las líneas H FF (CTFC)
celulares y el cultivo primario. Finalmente, como se discutió anteriormente, el uso de
F 3 Cl
estas diversas líneas celulares debe validarse de alguna manera para el proceso bajo R
H
investigación. S- ( 1,1,2,3,3,3-pentauoropropenil) -l-cisteína
F F F
FIGURA 7.7 estructuras químicas de conjugados de cisteína nefrotóxicos de

disolventes halogenados. Varios disolventes halogenados se metabolizan por
conjugación con glutatión y posteriormente a los correspondientes conjugados de
7.5 EJEMPLOS DE QUÍMICOS ENVIRONMENTALES,
cisteína, que son los penúltimos metabolitos nefrotóxicos. Estos conjugados de
INDUSTRIALES Y TERAPÉUTICOS QUE PRODUZCAN
cisteína nefrotóxicos se dividen en dos clases: haloalquenilo y haloalquilo. S- conjugados.
NEFROTOXICIDAD
En ambos casos, se requiere un buen grupo saliente para que el conjugado de
cisteína sirva como sustrato para la catalasa del conjugado de cisteína, que genera
Esta sección final presentará brevemente ejemplos seleccionados y bien el metabolito reactivo y tóxico final.
estudiados de distintas clases de tóxicos y agentes terapéuticos que son
nefrotóxicos selectivos y potentes. Los ejemplos pretenden ilustrar los siguientes
principios: (i) algunos productos químicos son nefrotóxicos selectivos en virtud de
disolventes halogenados: tri- y percloroetileno
la existencia de transportadores específicos que entregan eficazmente los
productos químicos a su célula objetivo; (ii) algunos productos químicos provocan Los disolventes halogenados representan una amplia clase de productos
nefrotoxicidad después de la absorción y acumulación en las células renales químicos que se utilizan ampliamente en numerosas aplicaciones
debido a la presencia de enzimas de bioactivación en la célula; (iii) el mecanismo industriales y son los principales contaminantes ambientales. Los disolventes
de nefrotoxicidad de muchas sustancias químicas implica efectos sobre orgánulos halogenados que producen una nefrotoxicidad potente y selectiva tienen
subcelulares específicos (por ejemplo, mitocondrias, lisosomas); y (iv) muchas algunas características en común (Figura 7.7): (i) la nefrotoxicidad depende
sustancias químicas pueden provocar una variedad de efectos diversos en las de la conjugación con glutatión (GSH); (ii) el metabolismo adicional al
células renales. Estos ejemplos no son de ninguna manera representativos de conjugado de cisteína genera la penúltima especie nefrotóxica; y (iii) la parte
todas las diferentes clases de productos químicos nefrotóxicos. Sin embargo, del conjugado de cisteína derivada de la molécula original proporciona un
representan algunos que están bien caracterizados e ilustran principios buen grupo saliente para la reacción posterior que genera el metabolito
interesantes sobre cómo los productos químicos específicos actúan en el riñón nefrotóxico final.
para producir toxicidad. Se remite al lector a textos y revisiones seleccionados que
se enumeran al final de este capítulo para ver otros ejemplos de nefrotóxicos y más El GSH es un componente importante de la defensa antioxidante celular y
detalles mecánicos. generalmente se considera protector contra la mayoría de los químicos
citotóxicos (p. Ej., Ver la discusión más adelante sobre ApAp). En el caso de
disolventes halogenados como tricloroetileno, percloroetileno,
hexaclorobutadieno,
1,10-fenantrolina probenecid
Probenecid Acivicin GlyGly PheGly
RS-C
-
- - + -
RS-G RS-G RS-CG RS-C
Transporte a
Transporte a GGT DP
Célula PT a través de Oats
Beta-Lyase
+ CCNAT
- - AC-I
[ RS ]
RSMC Probenecid
2-ceto RS-NAC
ácidos -
AOAA Transporte a
Nefrotoxicidad
RS-NAC
FIGURA 7.8 Enfoques experimentales para la validación de la vía de bioactivación de disolventes halogenados nefrotóxicos. El esquema de reacción ilustra enfoques experimentales que
se han utilizado tanto en en vivo estudios con animales y varios in vitro modelos celulares y subcelulares para validar los pasos mediante los cuales los conjugados de glutatión (GSH) de
varios disolventes halogenados se bioactivan en las células del túbulo proximal renal. -, inhibición; +, estimulación. Ac-I, acilasa-I; Acivicina, l- ( α S, 5S) - α- ácido
amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético; AOAA, ácido aminooxiacético; ccNAT, conjugado de cisteína N-acetiltransferasa; dp, dipeptidasa; GGT, γ- glutamiltransferasa; Avena,
transportador de aniones orgánicos; RS-c, conjugado de cisteína; RS-cG, conjugado de cisteinilglicina; RS-G, conjugado de glutatión; RSMc, S- conjugado de metilcisteína; RS-NAc,
conjugado de N-acetilcisteína (mercapturato).
y tetrafluoroetileno, sin embargo, promueve y es necesario para la también, como el arsénico y el plomo. Por ejemplo, tanto el Hg como el cd pueden
bioactivación de estos productos químicos. Por lo tanto, para estos productos unirse e inducir la síntesis de metalotioneínas (MT), que son una familia de
químicos, el GSH es fundamental para producir toxicidad y es único y distinto pequeñas ( M = 12kda), proteínas cysteinerich que son importantes en el
r
de su función normal en la protección de las células de varios fármacos y metabolismo y la disposición de iones metálicos. Ambos iones metálicos se unen
productos químicos. En la Figura 7.8 se muestra un esquema de cómo se ha principalmente a grupos sulfhidrilo como los de cisteína, GSH o residuos de
validado cada paso en la nefrotoxicidad dependiente de GSH de estos cisteinilo de proteínas como la albúmina. Otra similitud es que tanto el Hg como la
solventes. Cabe destacar que estas validaciones se han logrado tanto con in cd pueden transportarse a las células del túbulo proximal renal como complejos
vitro modelos renales y con múltiples en vivo modelos animales. Este con tioles de bajo peso molecular. Estos complejos de tiol-metal funcionan como
esquema ilustra claramente la importancia del transporte de membrana y el imitaciones moleculares de compuestos endógenos que contienen tiol o disulfuro
metabolismo en la nefrotoxicidad, al mostrar que la inhibición de la OA - Los y son sustratos para varios aminoácidos y OA. - transportadores. En términos de su
transportadores con probenecid disminuyen la toxicidad, mientras que los mecanismo de acción, existen similitudes y diferencias. Por ejemplo, tanto el Hg
inhibidores o cosustratos de cada reacción metabólica disminuyen o como el cd pueden aumentar la producción intracelular de ROS y las mitocondrias
exacerban, respectivamente, la toxicidad. Además, la sustitución de un diana dentro de la célula epitelial tubular proximal. Una diferencia mecanicista es
sustrato conjugado de cisteína metilada (que no puede sufrir la última que las células tubulares proximales a menudo están expuestas a cd como un
reacción de bioactivación debido al grupo metilo) previene la toxicidad. complejo con MT; el complejo cd-MT puede acumularse dentro de la célula por
endocitosis, después de lo cual se acumula específicamente dentro de los
lisosomas.
Con respecto a la especiación de los iones metálicos, cd se presenta

metales pesados: mercurio y cadmio
típicamente a la célula tubular proximal en su forma iónica ya sea como un
Los metales pesados como el mercurio (Hg) y el cadmio (cd) son contaminantes complejo con una proteína (p. Ej., MT o albúmina) o un tiol de bajo peso
ambientales importantes que producen una lesión renal significativa entre otros molecular (p. Ej., GSH, l -cisteína, o
efectos en los órganos diana. Aunque existen algunas diferencias en la potencia, NORTE- acetil-l-cisteína). Si bien los complejos de cd se acumulan en los riñones y el
farmacocinética y formas moleculares a las que los riñones pueden estar expuestos a hígado, al menos de forma aguda, la exposición crónica a cd da como resultado su
cualquiera de estos metales, existen algunas características comunes importantes acumulación en el hueso a medida que el metal desplaza y sustituye a los iones de calcio.
que subyacen a la nefrotoxicidad de estos y otros metales pesados En contraste, el Hg puede existir en formas inorgánicas (es decir, sales mercúricas o
mercuriosas) o en
7.5 EJEMPLOS DE PRODUCTOS QUÍMICOS AMBIENTALES, INDUSTRIALES Y TERAPÉUTICOS QUE PRODUZCAN NEFROTOXICIDAD 153
formas orgánicas (por ejemplo, metilmercurio). Mientras que las formas inorgánicas (Figura 7.9). El paso inicial del metabolismo de ApAp es catalizado por cyp o por
de Hg se acumulan predominantemente en los riñones, las formas orgánicas se cualquiera de las enzimas conjugadoras de fase II uridina difosfato (Udp)
acumulan tanto en los riñones como en el sistema nervioso central, siendo este -glucuronosiltransferasa o sulfotransferasa. El metabolismo del conjugado
último responsable de su neurotoxicidad. glucurónido o sulfato da como resultado la desintoxicación, y estos metabolitos
altamente polares se excretan fácilmente en la orina. En contraste, la oxidación
por cyp da como resultado la formación de una quinoneimina altamente reactiva
(mostrada entre paréntesis) que puede resultar en citotoxicidad si reacciona con
Analgésicos: acetaminofén
proteínas. En condiciones normales y en ausencia de una sobredosis de ApAp,
ApAp es un analgésico (nombre comercial Tylenol ®; también llamado paracetamol) que se la quinoneimina reacciona con GSH, formando finalmente un mercapturato que
considera seguro en dosis normales. Desafortunadamente, ApAp está sujeto a abuso y es se excreta en la orina. En casos de sobredosis de ApAp o cuando se agota el
una causa importante de intoxicaciones, que resultan principalmente en daño hepático y, contenido de GSH, el metabolito reactivo puede unirse a proteínas causando
en segundo lugar, en daño renal.Como con la mayoría de las otras sustancias químicas, toxicidad. En sobredosis aguda,
la toxicidad de ApAp depende de su metabolismo a especies reactivas
HN C CH 3
Glucurónido
HN NUEVA HAMPSHIRE 2
- H2 O
PGS
1
Sulfato
Desacetilasa
6
OH
5
OH OH
+ PrSH
O 2, NADPH
Excreción
Efectuar la aducción
CYP en la orina
O
Crónico OH NC CH 3
nefrotoxicidad
(médula interna) Mercapturato
2
OH
+ GSH
O O
NC CH 3 HN C CH 3
+ PrSH
(si GSH es
3
4 SPr
OH agotado)
OH
Agudo
nefrotoxicidad
(Corteza)
FIGURA 7.9 Vías metabólicas para la desintoxicación y bioactivación del acetaminofén (ApAp). Metabolitos: 1, ApAp (compuesto original);
2, N-OHApAp; 3, NORTE- acetilo- pags- benzoquinoneimina (NApQI; mostrado entre paréntesis porque es un intermedio reactivo químicamente inestable); 4, aducto de ApAp con una
proteína; 5, pags- aminofenol (pAp); 6, pags- benzoquinoneimina. cyp, citocromo p450; GSH, glutatión; pGS, prostaglandina sintetasa; prSH, grupo proteico sulfhidrilo.
los túbulos proximales), lo que lleva a la necrosis del túbulo proximal. Sin embargo, en el las regiones de cpH experimentan cada una una ruta metabólica
abuso crónico de APAP, los patrones de flujo sanguíneo renal conducen a la acumulación fundamentalmente diferente: el anillo de tiofeno sirve como un sitio para la
de la forma desacetilada de APAP ( pags- aminofenol; metabolito 5) en la médula renal formación de epóxido dependiente de cyp; el anillo central de cefem (que
interna, lo que da como resultado la oxidación por la prostaglandina sintetasa (pGS) y una contiene el anillo beta-lactámico) sufre una
forma de nefrotoxicidad llamada necrosis papilar.
R C NUEVA HAMPSHIRE
Antibióticos: cefalosporinas
β
Los antibióticos cefalosporínicos, que están relacionados estructural y
norte
mecánicamente con las penicilinas (Figura 7.10), se usan comúnmente en el
COOH
tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas, aunque las formas originales
Penicilinas
eran activas contra las infecciones bacterianas Gram positivas. Si bien la mayoría de
las cefalosporinas de uso terapéutico actual son seguras y eficaces, la utilidad de
algunos de los congéneres anteriores (los denominados antibióticos de cefalosporinas
O
de primera generación) estaba limitada por la nefrotoxicidad. Algunas de estas
cefalosporinas de primera generación, como la cefaloridina (cpH), se acumulan R C NUEVA HAMPSHIRE
S
activamente en las células de los túbulos renales proximales (véase la figura 7.2, vía
β
c), lo que produce concentraciones intracelulares elevadas y citotoxicidad.
norte
CR
O
COOH
La cpH representa un ejemplo interesante de esta clase de agentes que
ilustra la importancia tanto del transporte como del metabolismo en la Cefalorsporinas
nefrotoxicidad. El mecanismo de citotoxicidad inducida por cpH en las células de FIGURA 7.10 comparación entre estructuras químicas de penicilinas y cefalosporinas.
los túbulos proximales renales parece ser multifacético e implica posibles Ambas clases de antibióticos comparten un anillo betalactámico unido a un anillo
reacciones de bioactivación en tres regiones de la molécula (figura 7.11). Estos heterocíclico, que es un anillo de cinco miembros para las penicilinas y un anillo de seis
tres miembros para las cefalosporinas.
Tiofeno Anillo cephem Piridinio

anillo anillo
O
H S
C C
S C H2
norte
H2 CN +
HCN
O -
ARRULLO
O2
CYP
Apertura del anillo Redox
acilación de ciclismo -
O2
mitocondrial
proteínas de transporte
SO R Inhibición de
Estrés oxidativo
mitocondrial
transporte de metabolitos
Agotamiento de GSH
estrés oxidativo
FIGURA 7.11 propuestos mecanismos de bioactivación de cefaloridina (cpH). El antibiótico de cefalosporina de primera generación cpH consta de tres regiones estructurales, un anillo de
tiofeno, un anillo de cefem y un anillo de piridinio. Se cree que el anillo de tiofeno es un sustrato potencial para el citocromo p450 (cyp), que genera un epóxido reactivo que puede causar
agotamiento del glutatión (GSH) y estrés oxidativo. Se ha demostrado que el anillo de cefem, que es la característica estructural común a todos los antibióticos de cefalosporina,
experimenta una reacción de apertura del anillo que da como resultado la acilación de proteínas, particularmente en las mitocondrias renales. Se cree que el anillo de piridinio, que es
análogo al herbicida paraquat, es capaz de sufrir reacciones reversibles de oxidación y reducción con oxígeno molecular, generando así el anión superóxido.
Lectura sugerida 155
reacción de apertura de anillo, que genera metabolitos reactivos que acilan los Finalmente, se destacaron ejemplos de nefrotóxicos seleccionados que
transportadores mitocondriales, lo que lleva a la inhibición de su función; el anillo de representan diferentes clases de sustancias químicas que actúan mediante
piridinio, que tiene una estructura similar a la del herbicida y el paraquat, tóxico para distintos mecanismos para enfatizar e ilustrar aún más la importancia del transporte
los pulmones, puede sufrir lo que se denomina ciclo redox, generando ROS y daño y el metabolismo para determinar la lesión celular renal.
celular oxidativo. El ciclo redox es un proceso mediante el cual una sustancia química
que puede existir en dos estados de oxidación reacciona de forma no enzimática con
el oxígeno molecular, generando anión superóxido y alterna de forma reversible entre
los dos estados. Lectura sugerida
Bandara LR, Kelly Md, Lock EA, Kennedy S. Una correlación entre una evaluación
proteómica y mediciones convencionales en la evaluación de la toxicidad del
Antineoplásicos: cisplatino túbulo proximal renal. Toxicol Sci 2003; 73: 195-206.
La cddp es un agente antineoplásico bien conocido cuya utilidad está limitada

por la nefrotoxicidad. Su mecanismo de acción contra las células tumorales es Klaassen cd, editor. Toxicología de Casarett & Doull. 6ª ed. Nueva York:
McGraw-Hill; 2001.
unirse y reticular el ADN, inhibiendo así la replicación del ADN y, en última
instancia, conduciendo a la muerte celular por apoptosis. La nefrotoxicidad Lash LH. Métodos in vitro para evaluar el daño renal. Toxicol pathol 1998; 26:
33–42.
limitante de la dosis parece producirse por un mecanismo de estrés oxidativo y
genotóxico (es decir, que altera el ADN). Una vez acumulada por la célula Lash LH. Toxicología renal: sistemas citoprotectores dentro del riñón. En:
Schnellmann RG, editor. Serie completa en toxicología, toxicología renal. Volumen
tubular proximal, la cddp pierde sus iones cloruro por hidrólisis e interactúa con
7. 2ª ed. Oxford: Elsevier; 2010. págs. 117–150.
el ADN celular en el núcleo (similar a su mecanismo de acción en las células
tumorales) o inhibe la función mitocondrial, generando ROS.
Lash LH, cummings BS. Mecanismos de la lesión renal aguda inducida por
sustancias tóxicas. En: Schnellmann RG, editor. Serie completa en toxicología,
toxicología renal. Volumen 7. 2ª ed. Oxford: Elsevier; 2010. págs. 81-115.
Robertson EE, Rankin GO. Transportadores de aniones orgánicos renales humanos:

7.6 RESUMEN características y contribuciones a la excreción de fármacos y metabolitos de fármacos.
pharmacol Ther 2006; 109: 399–412.
Los riñones son órganos diana frecuentes de fármacos tóxicos y otras
Sanz AB, Santamaría B, Ruiz-Ortega M, Egido J, Ortiz A. Mecanismos de
sustancias químicas debido a su fisiología y bioquímica únicas. Los principales apoptosis renal en salud y enfermedad. J Am Soc Nephrol 2008; 19:
factores determinantes de esta susceptibilidad a la lesión inducida 1634–1642.
químicamente son el flujo sanguíneo renal, el mecanismo de concentración Schrier RW, Gottschalk cW, editores. Enfermedades del riñón. 8ª ed. Boston: Little
urinaria, los procesos de filtración, reabsorción y secreción y la presencia Brown y compañía; 2005.
dentro de las células epiteliales renales (en particular las del túbulo proximal) Sekine T, Miyazaki H, Endou H. Fisiología molecular de los transportadores de aniones
de enzimas de bioactivación. En este capítulo también se revisaron los orgánicos renales. Am J fisiol 2006; 290: F251 – F261.
métodos para evaluar la función renal, incluidos los que se pueden usar en la Tarloff JB, Lash LH, editores. Toxicología del riñón. 3ª ed. Boca Raton: cRc
clínica o en vivo y describió las propiedades clave de varios in vitro modelos con press; 2005.
énfasis en los usos y ventajas clave, así como en las limitaciones de cada Wright SH, dantzler WH. Fisiología molecular y celular del transporte de aniones
modelo. y cationes orgánicos renales. fisiol Rev 2004; 84: 987–1049.

Toxi 777

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7

Nefrotoxicidad: respuestas tóxicas de KidNey

de la médula externa se encuentra justo debajo o dentro de la corteza y contiene

Asa de Henle pelvis renal

TABLA 7.1 filtración y reabsorción de agua y electrolitos por el riñón humano

Sodio 23,900 100 23.800 99,6

La capacidad para generar la alta osmolaridad del intersticio medular depende

una serie de proteínas transportadoras localizadas selectivamente en la membrana

pobre y su dependencia primaria de de las nefronas, la mayoría

CUADRO 7.2 Morfología diferencial, bioquímica y fisiología de segmentos de nefrona seleccionados

Miembro ascendente grueso medular

Forma Grande, cuboidal Pequeño, cuboidal Aplanado

extensas invaginaciones de BL invaginaciones de BL invaginaciones de BL

Densidad mitocondrial Alto Moderar Moderar

Célula Nak-ATPasa NaC3 OAT1 / 3

METRO( -) Na + 2Na + 2Na + 2-OG 2– 2-OG 2– OA -

transportados a través del BLM por OAT1 y / o OAT3. Estos portadores,

La discusión anterior destaca los diversos aspectos de la fisiología renal que

1. Hipoperfusión o hipofiltración: Este mecanismo de

2. Necrosis tubular aguda: Este mecanismo implica

acumulación. analgésico acetaminofén (ApAp), β- antibióticos lactámicos, cisplatino

125ml / min en sano,

4. Absorción y secreción Absorción: Lumen a célula a

iones inorgánicos, vasoconstricción renal).

respuestas a nivel celular

jugarían un papel importante en la determinación del tipo de respuesta que se ambientales).

produce a nivel celular. De hecho, algunas sustancias químicas, debido a sus

Citotoxicidad Regulación celular alterada

Proliferación de la recuperación Tumorigénesis

BUN (mg / 100 ml)

los pacientes es controlar la TFG. La TFG se define como el volumen de sangre 6

comúnmente son los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o de creatinina

y aminoácidos. En condiciones normales, los aminoácidos son reabsorbidos por los

Los agentes de radiocontraste se desarrollaron para evitar el uso de compuestos

proteína o enzima Segmento de nefrona Especificidad de la especie comentarios

colágeno IV Glom Humano, ratón, rata derivado de la membrana basal

Índice de daño bastante sensible

GST μ dT Rata Sensibilidad cuestionable

Se mide fácilmente mediante enzimáticos o inmunoensayos Aumenta

clusterin pT Rata, mono rápidamente con la exposición a sustancias tóxicas Biomarcador de

Lesión renal pT Rata, ratón, humano necrosis tubular aguda

Molécula-1 (KIM-1) Utilizado como biomarcador urinario Muy

Se utiliza como marcador de detección para la exposición crónica a

no renales puede conducir a un aumento de la excreción

tratamiento con testosterona

aminopeptidasa Aparece muy temprano en la orina después de una necrosis tubular

Cierto aumento de orina debido a enfermedades no renales Enzima de

Tasa de excreción basal más alta en ratas macho El uso como

(var. intestinal) isoenzimas

Más resistente al desprendimiento de la membrana del borde

pero más alto en la nefrona distal

Utilidad poco clara como biomarcador

Debido a la corta vida útil de las células o túbulos aislados, muchos

túbulos aislados y fragmentos tubulares

parámetro Modelo agudo modelo crónico

dosis Bajo a alto Bajo

oxígeno, oxidación de tiol) proliferación celular

Respiración mitocondrial, potencial de membrana Transporte procesos medidos en modelo agudo

Captación de azul tripán

SGE Rata wistar Glomérulo

GRB-MAL Conejo Medular grueso Cl R

MdcK perro túbulo distal y

FIGURA 7.7 estructuras químicas de conjugados de cisteína nefrotóxicos de