16.

Explique la farmacocinética, reacciones adversas, precauciones y contraindicaciones de los antagonistas β

adrenérgicos.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La mayoría de los bloqueantes beta son moléculas liposolubles que se absorben muy bien en el tubo digestivo, pero
sólo una pequeña parte de ellos llega a la circulación sistémica (baja biodisponibilidad) (tabla 9-5) porque sufren un
importante metabolismo de primer paso hepático, lo que hace que presenten una gran variabilidad interindividual. Por
ejemplo, el propanolol, que es el más lipófilo, se absorbe completamente en el tubo digestivo pero su biodisponibilidad
es sólo del 25 %. Otros fármacos que sufren un importante efecto de primer paso son carvedilol, labetalol, metoprolol y
timolol. Como existe una gran variabilidad interindividual en el aclaramiento presistémico de propanolol, las
concentraciones que se alcanzan después de una dosis oral pueden variar hasta 20 veces de unos individuos a otros, lo
que obliga a realizar múltiples incrementos de dosis en algunos pacientes. La biodisponibilidad aumenta si se toman con
los alimentos o con la administración de altas dosis en tratamientos prolonga dos porque disminuye el grado de
extracción hepática.

Otros fármacos son hidrosolubles, como atenolol, nadolol y sotalol, y no sufren metabolismo de primer paso. Aunque la
absorción del atenolol y del nadolol es incompleta, presentan la ventaja de una menor variabilidad interindividual. En
estos casos la biodisponibilidad puede disminuir un 20 % con los alimentos, como se ha comprobado con atenolol,
celiprolol y sotalol.

Distribución y eliminación

Las bloqueantes betas más liposolubles se unen en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, presentan un gran
volumen de distribución y penetran rápidamente en el SNC. Se metabolizan ampliamente en el hígado, y los metabolitos
se eliminan por la orina (tabla 9-5). Algunos presentan metabolitos activos , como el 4-hidroxipropranolol , que posee
cierta actividad bloqueante beta, pero su semivida es muy corta y contribuye poco al efecto farmacológico. El acebutolol
se metaboliza ampliamente a un metabolito activo, el diacetolol, que explica la mayor parte de la actividad
farmacológica; el metabolito es cardio selectivo, con actividad simpaticomimética intrínseca y tiene una semivida más
prolongada (8- 13 horas). El carvedilol se metaboliza en, al menos, seis metabolitos activos diferentes. La semivida de
eliminación de estos fármacos es muy variable (tabla 9-5) y no se correlaciona bien con la duración del efecto. Por
ejemplo, aunque la semivida plasmática del propanolol es corta (4 horas), su efecto antihipertensivo es suficientemente
prolongado para permitir la administración dos veces al día.

Algunos fármacos se eliminan tanto por vía hepática como por vía renal, como, por ejemplo, el pindolol y el bisoprolol.
Otros, los más hidrosolubles, como el atenolol, el nadolol y el sotalol, se eliminan casi exclusivamente por vía renal sin
metabolizar, por lo que pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal. Estos fármacos hidrosolubles al pasan
muy poco SNC, por lo que pueden producir menos efectos adversos nerviosos.

La semivida de estos compuestos es mayor que la del propanolol: 6-7 horas para el atenolol y puede llegar a 24 horas
para el nadolol. Los fármacos que son metabolizados por el citocromo P-450 CYP2D6, como, por ejemplo, el metoprolol
y el nebivolol, presentan una semivida más prolongada en los individuos metabolizadores lentos. El esmolol se
administra por vía intravenosa y su efecto es muy corto (sen1ivida de 8 minutos) porque es hidrolizado rápidamente por
las esterasas sanguíneas. Se forma un metabolito que se elimina por el riñón y tiene una semivida más prolongada (4
horas); se puede acumular durante las infusiones prolongadas de esmolol, pero su potencia como bloqueante beta es
muy baja.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas se producen como consecuencia del bloqueo de los receptores beta adrenérgicos.

-Aparato cardiovascular. La bradicardia es una respuesta normal al tratamiento con bloqueantes beta, pero puede
desembocar en bradiarritmias graves en los pacientes que presentan defectos de la conducción auriculoventricular o
que están recibiendo otros antiarrítmicos, como el verapamilo . Al inicio del tratamiento con bloqueantes beta puede
desencadenarse una insuficiencia cardíaca aguda porque el sistema nervioso simpático estimula el funcionamiento
cardíaco en los pacientes con alteración de la función miocárdica, como son los que padecen insuficiencia cardíaca
compensada, han sufrido un infarto agudo de miocardio o tienen cardiomegalia.

La interrupción brusca del tratamiento con bloqueantes B en pacientes con insuficiencia coronaria puede agravar los
síntomas de angina y aumentar el riesgo de arritmias y muerte súbita, debido a un estado de hipersensibilidad por
aumento del número de receptores b-adrenérgicos. Este fenómeno se ha descrito para propanolol y metoprolol, pero
no para pindolol, que tiene actividad simpaticomimética intrínseca. Por este motivo, parece prudente reducir
gradualmente la dosis y restringir el ejercicio durante este período.

-Función pulmonar. El bloqueo de los receptores beta pulmonares puede dar lugar a broncoconstricción grave en
pacientes con asma y, con menos probabilidad, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El riesgo es
superior con los B- bloqueantes no selectivos, aunque también puede aparecer con los Beta, selectivos porque la
selectividad desaparece al aumentar la dosis.

-Sistema nervioso central Los bloqueantes beta pueden producir fatiga, alteraciones del sueño, que incluye insomnio y
pesadillas, y depresión. Estos efectos son menos frecuentes con los fármacos menos lipófilos, porque pasan peor la
barrera hematoencefálica.

-Otras: El tratamiento crónico con bloqueantes B puede aumentar las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y
reducir las de HDL. Aunque el mecanismo no es bien conocido, al parecer se asocia al bloqueo B2, por lo que el riesgo es
menor con los fármacos cardio selectivos y desaparece cuando al bloqueo B se añade el alfa.

Puede producirse disfunción eréctil en hipertensos trata dos con bloqueantes B, aunque su incidencia no se ha definido
claramente.
Precauciones y contraindicaciones

Es fácil deducir que estos fármacos se deben utilizar con precaución en pacientes con hiperreactividad bronquial,
claudicación intermitente y diabetes mellitus. También se debe tener precaución en ancianos porque la respuesta es
mayor y en los pacientes con miastenia grave, feocromocitoma, depresión, hepatopatía (sobre todo los que se eliminan
exclusivamente por metabolismo hepático), insuficiencia y en los tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa.
Están contraindicados en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, shock cardiogénico,
bradicardia grave, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, asma o broncoespasmo moderado a grave,
especialmente el no cardio selectivo.

17. ¿Cuáles son las indicaciones terapéuticas de los antagonistas β adrenérgicos?

-Se utilizan ampliamente en el tratamiento de la hipertensión arterial, en la que han demostrado que disminuyen la
morbimortalidad, y hasta hace poco se consideraban uno de los tratamientos de primera línea. Sin embargo, los últimos
ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado que su eficacia es inferior a la de los antagonistas del calcio, los IECA o
los antagonistas de los receptores de angiotensina.

-También están indicados en el tratamiento de la cardiopatía isquémica (angina estable e inestable) porque reducen el
número de episodios de angina, no se ha demostrado que reduzcan la mortalidad en los pacientes con angina inestable.

-En el infarto agudo de Miocardio, su administración poco después del infarto y su continuación a largo plazo pueden
disminuir la mortalidad alrededor de 25 %, a la vez que reducen el tamaño del infarto y previenen el preinfarto. Los
fármacos con los que se han realizado más estudios en la fase aguda del infarto son atenolol y metoprolol y, a largo
plazo, propanolol, metoprolol, timolol, atenolol y carvedilol.

-Varios estudios recientes con carvedilol, metoprolol y bisoprolol han demostrado claramente que el tratamiento a largo
plazo puede mejorar la función miocárdica y prolongar la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca leve y
moderada, y posiblemente también grave, que están siendo tratados con digoxina, IECA y diuréticos.

-También se utilizan a menudo para el tratamiento de las

arritmias supraventriculares y ventriculares. Los más usados
son el sotalol y el propanolol.
18. Describir la utilidad clínica de los fármacos que bloquean la transmisión noradrenérgica.

FÁRMACOS QUE BLOQUEAN LAS TRANSMISIÓN DE NORADRENALINA

FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE NORADRENALINA
FÁRMACO
α-Metiltirosina o Metirosina
Carbidopa y Benseracida
α-Metildopa
FÁRMACOS QUE INHIBEN EL ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA
Reserpina y sus derivados
(pj. la guanetidina y la 6-hidroxidopamina) presencia de Reserpina, la noradrenalina permanece y se acumula en el citoplasma
FÁRMACOS QUE INHIBEN LA LIBERACIÓN DE NORADRENALINA
Guanetidina, Guanadrel,
Debrisoquina y Bretilio.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Inhibe la tirosina-hidroxilasa, enzima limitante de la velocidad de síntesis de la
noradrenalina, eficaz para disminuir el contenido de catecolaminas de las vesículas
secretoras. Utilizada en el tratamiento de la feocromocitoma (Es un tumor poco
común del tejido de la glándula suprarrenal).
Inhiben la enzima que cataliza la conversión de 1-dopa a dopamina (dopa-
descarboxilasa). Como no atraviesan la barrera hematoencefálica, inhiben la
síntesis de dopamina a partir de levodopa a nivel periférico, por lo que se emplean
para incrementar la eficacia de la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. También existen inhibidores de la dopamina-B-hidroxilasa,
como el ácido fusárico , la 3-fenilpropargilamina y el disulfiram , de escasa utilidad
clínica, pero muy usados en experimentación animal . El disulfiram se emplea en el
tratamiento del alcoholismo porque inhibe el metabolismo del etanol.
Es un agente antihipertensivo de acción central, que inhibe la dopa-descarboxilasa.
Es un análogo de la dopa y es metabolizado a α-Metildopamina que a su vez es α-
Metilnoradrenalina. Estos son falsos neurotransmisores almacenados en las
vesículas de neuronas adrenérgicas, sustituyendo a la noradrenalina. Es un potente
vasoconstrictor y su sustitución por la noradrenalina no altera la respuesta
vasoconstrictora periférica. Tiene efecto antihipertensivo porque a nivel central
actúa como agonista α 2 y atenúa la señal vasoconstrictora adrenérgica en el
sistema nervioso simpático periférico. Produce muchos efectos adversos es
utilizado solo para el tratamiento de la hipertensión arterial durante el embarazo
ya que no es teratógena, es decir, que no produce daños congénitos durante la
gestación del feto.
Es un alcaloide procedente de un arbusto, la Rauwolfia serpentina, utilizado en la
India durante siglos para tratar enfermedades mentales. En la actualidad sólo se
utiliza en experimentación, ya que sus efectos centrales, fundamentalmente la
depresión, descartaron su uso como antihipertensivo. Actúa por un mecanismo de
bloqueo del transporte de noradrenalina y otras aminas a las vesículas sinápticas
de las terminaciones adrenérgicas o vesículas secretoras en células cromafines. En
celular, donde es degradada por la monoaminooxidasa. Las neuronas quedan así
vacías de neurotransn1isor, bloqueándose la transmisión sináptica. Puede producir
disminución de serotonina y dopamina cerebrales. La 6-hidroxidopamina
disminuye los neurotransmisores como consecuencia de su acción tóxica sobre las
terminaciones nerviosas.
Penetran en la terminación noradrenérgica y se acumulan en ella, sustituyendo a la
noradrenalina. Su principal efecto es la inhibición de la liberación de
noradrenalina. La guanetidina también desplaza a la noradrenalina en las
terminaciones nerviosas simpáticas y se acumula en el interior de las vesículas
sinápticas, impidiendo la exocitosis. Aunque es eficaz para reducir la presión
arterial, apenas se utiliza porque causa graves efectos secundarios asociados
con la pérdida de reflejos simpáticos (ortostatismo, es una caída de la presión
arterial sanguínea que viene como consecuencia de que una persona haya estado
de pie durante un tiempo prolongado, o cuando se pone de pie después de haber

Clonidina y dexmedetomidina
estado sentada o acostada). El Bretilio se emplea en el tratamiento de las arritmias
ventriculares resistentes a otros fármacos.
Disminuyen el tono simpático a través de la estimulación de los receptores a 2-
adrenérgicos presinápticos a nivel central, lo que reduce la liberación de
noradrenalina.