Universidad Salvadoreña Alberto Masferrer

Facultad de Medicina
Carrera: Doctorado en Medicina General
Asignatura: Biología Molecular de la Célula
Docente: Dr. Raúl Alberto Rivas Linares.

ASPECTOS GENERALES DE GENÉTICA

A pesar de que los principios de la genética medica son de fácil comprensión, la

dificultad con la terminología puede hacer que inicialmente estos principios
parezcan inaccesibles. Para facilitar la solución del problema del lenguaje, a
continuación, se revisan algunos términos.

El termino herencia genética, hace referencia al proceso mediante el cual los seres
vivos transfieren las características fisiológicas, morfológicas y bioquímicas; esto es,
de los progenitores a sus descendientes.

La variación hereditaria es la base de la genética humana

y médica. Un segmento de ADN que ocupa una posición o
localización concreta en un cromosoma, este se denomina
locus. Sí este segmento contiene un gen, dicho segmento
de ADN el locus para este gen. Las variantes alternativas
de un gen se denominan alelos. En lo que se refiere a
muchos genes, hay un único alelo predominante que
aparece en la mayor parte de los de los individuos y
que los especialistas en genética llaman como alelo
natural o común. Las otras versiones del gen son
alelos variantes o mutantes, que se diferencian del
alelo natural debido a la presencia de una mutación,
es decir, un cambio permanente en la secuencia de
nucleótidos o en la disposición del AND. Un conjunto
dado de alelos localizados en un locus, o un conjunto de loci cromosómico, se
denomina un halotipo.

Los alelos variantes resultan de mutaciones que han tenido lugar en el pasado
remoto o reciento. Si en un grupo de población existen al menos dos alelos
relativamente frecuentes en un locus, se dice que éste presenta polimorfismo
(literalmente significa “muchas formas”).

El termino mutación se utiliza en genética médica en dos contextos: en ocasiones

para indicar un nuevo cambio genético que no se conocía previamente en una
familia; y otras veces para indicar un alelo mutante que causa una enfermedad. Sin
embrago, los términos de mutación y mutante no se aplican nunca para designar a
las personas que son portadoras de alelos mutantes.

La descendencia, es el resultado de la reproducción, es decir, el individuo o

individuos producidos mediante la intervención dos parentales. Esto aplica tanto
para la progenie humana como para las células hijas resultantes de la división
binaria de una bacteria.

En los seres humanos la descendencia es la norma que rige la filiación en los grupos
sociales mediante los vínculos de parentesco.
En ese sentido, tanto la descendencia como la herencia son dos términos que,
deben ser entendidos por separado, pero ambos forman parte del proceso de
transmisión de material genético en los organismos vivos.
Existe un proceso
directamente relacionado
con lo anterior y, que da
lugar a la descendencia
para que, al mismo
tiempo, la herencia de los
padres a los hijos, pueda
transmitirse de forma
adecuada y equitativa.
El cruce genético se da
durante el proceso de
reproducción sexual entre dos individuos diferentes, pero genéticamente
compatibles y, que dota a la progenie, del material genético (ADN) de ambos
progenitores. Una dotación genética haploide, hace pensar en carga no completa
(a la mitad) con 23 cromosomas (serie simple); por el contrario, una dotación
genética diploide, carga genética completa con 46 cromosomas (serie o juego
completo.
La molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico), es la encargada de almacenar la
información genética que determinará de forma específica el desarrollo del nuevo ser;
contiene cada rasgo desde el punto de vista molecular, bioquímico, funcional, morfológico
y físico que éste tendrá.
La molécula pasa por una serie de procesos hasta llegar a la forma cromosómica que
conocemos, durante la división celular, asegurando de esa forma que la transferencia del
material genético sea facilitada al condensar la cantidad de material genético contenido en
el núcleo de la célula.
La Cromátida, es el filamento único de material genético previo al proceso de división
celular. Dicha estructura es visualizada durante la profase y la metafase de la mitosis.
En la división meiótica, el pareo de
los cromosomas tanto del padre
como de la madre da lugar a los
cromosomas homólogos; como
resultado, las células que resultan
del proceso meiótico, están dotadas
de 46 cromosomas: 23 pares del
padre y 23 pares de la madre,
siendo cada juego las piezas que construyen a cada par de cromosomas homólogos y que
tienen la misma disposición de secuencia de ADN de un extremo a otro, pero distintos alelos
(se hace referencia de ellos al inicio de la lectura).
El genotipo de una persona es el conjunto de alelos que
da lugar a su constitución genética tanto de manera
conjunta en todos los LOCI, como en un único locus. Por
el contrario, el fenotipo, es la expresión observable del
genotipo con sus características físicas, morfológicas,
clínicas, celulares y bioquímicas.
Tal como se define clásicamente, es recesivo un fenotipo
expresado solo por lo homocigóticos y, no por los
heterocigotos. En ese sentido, entendemos que para un
gen HOMOCIGOTICO, sus alelos tendrán que ser “a-a”
(como en la figura) en el caso de ser recesivos o “A-A”, en el caso de ser dominantes. En
el caso de que los alelos sean diferente genotipo, esto es, “a-A”, esto se denominará
HETEROCIGÓTICO.
LEYES FUNDAMENTALES DE LA HERENCIA
A finales del siglo XIX, las observaciones de Gregor Mendel sentaron las bases biológicas
de la herencia, dando lugar a lo que hoy conocemos como Genética.
Son un conjunto de reglas básicas que explican la transmisión hereditaria (de padres a
hijos) de los caracteres de cada especie, que se realiza exclusivamente mediante las
células reproductivas o gametos. Estas reglas básicas de herencia constituyen el
fundamento de la genética y se derivan del trabajo realizado por Gregor
Mendel publicado entre 1865 y el 1866, ignorado por largo tiempo pero redescubierto
en 1900.
Tras sus investigaciones,Gregor Mendel concluyó sus trabajos enunciando 3 leyes,
consideradas a día de hoy la base de la genética actual. Estas leyes, explican y predicen
cómo serán los fenotipos (caracteres físicos) de un nuevo individio. Habitualmente, las leyes
de Mendel también se han denominado como “leyes para explicar la transmisión de
caracteres” a la descendencia. De acuerdo a este punto de vista, no sería válido considerar
la primera ley de Mendel, o ley de la uniformidad, puesto que la uniformidad de los híbridos
que Mendel observó no es más que la expresión del genotipo, una ley de dominancia que
poco o nada tiene que ver con la transmisión. Cabe señalar que Mendel, por ser pionero,
carecía de los conocimientos actuales sobre la presencia de pares de alelos en los seres
vivos y sobre el mecanismo de transmisión de los cromosomas.

Así pues, hay 3 leyes de Mendel que explican los caracteres de descendencia de dos
individuos, pero únicamente son dos de las leyes mendelianas las que se refieren a la
transmisión: la ley de segregación de caracteres independientes (segunda ley), y la ley de
herencia independiente de caracteres (tercera ley de Mendel).

Primera Ley de Mendel: Ley de la uniformidad

Al cruzar dos variedades de una especie de raza pura, cada uno de los híbridos de la
primera generación tendrá caracteres determinados similares en su fenotipo. Esto se debe
a que las razas puras tienen un gen dominante o un gen recesivo.
Segunda ley de Mendel: Principio de la separación o disyunción de los alelos
La segunda ley de Mendel, también conocida como la Ley de la Segregación, Ley de la
Separación Equitativa, o hasta Ley de Disyunción de los Alelos. Esta dictamina que para
que exista la reproducción de dos individuos de una especie, primero debe existir la
separación del alelo de cada uno de los pares para que de esta manera se transfiera la
información genética al hijo. Un alelo es, la variante genética que permite determinar un
rasgo o carácter. Existen entonces, alelos dominantes y alelos recesivos.

Tercera Ley De Mendel: Ley de la Herencia Independiente de Caracteres

La tercera ley de Mendel, también llamada Ley de la Herencia Independiente de Caracteres
o Ley de la Asociación Independiente. Según Mendel, hay rasgos heredados que se
obtienen de forma independiente, sin relación con el fenotipo, lo cual no afecta al patrón de
herencia de otros rasgos. Esta ley se cumple en los genes que no están ligados, es decir
que se encuentran en diferentes cromosomas o que están en zonas muy separadas del
mismo cromosoma.
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

El cáncer es una enfermedad

genética porque puede rastrearse
hasta alteraciones dentro de
genes específicos, pero en la
mayor parte de los casos no es
hereditario. En una enfermedad
hereditaria, el defecto genético se
halla en los cromosomas de uno
de los padres y se transmite al
cigoto. En cambio, las alteraciones genéticas que conducen a la mayoría de los cánceres
surgen en el DNA de una célula somática durante la vida del individuo afectado. A causa
de estos cambios genéticos, las células cancerosas proliferan de manera incontrolable y
producen tumores malignos que invaden el tejido sano circundante.

La característica más importante de una célula cancerosa, al nivel celular, ya sea que se
encuentre en el cuerpo o en una caja de cultivo, es la pérdida de control del crecimiento.

La capacidad para crecer y dividirse no es muy distinta a la de las células normales. Cuando
estas últimas crecen en un cultivo en condiciones que promueven la proliferación celular,
crecen y se dividen a un ritmo similar al de sus contrapartes malignas. La velocidad de
crecimiento disminuye conforme las células normales responden a las influencias
inhibidoras de su ambiente. Las influencias inhibidoras del crecimiento pueden ser resultado
del agotamiento de los factores de crecimiento en el medio de cultivo o del contacto con las
células circundantes en el plato. En cambio, cuando las células malignas se cultivan en las
mismas condiciones, continúan su crecimiento y se apilan una sobre otra para formar
cúmulos. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y pueden formar masas
que se llaman tumores. Las células cancerosas no sólo ignoran las señales que inhiben el
crecimiento, sino que prosiguen su crecimiento en ausencia de las señales estimulantes del
crecimiento que requieren las células normales.
Aunque casi todas estas células en división tienen el potencial de cambiar su composición
genética y crecer hasta formar un tumor maligno, esto sólo ocurre en cerca de un tercio de
la población humana durante toda su vida. Una de las principales razones por las que más
células no originan tumores cancerosos es que la transformación maligna requiere más que
una sola alteración genética. lteración genética. Es posible distinguir entre dos tipos de
alteraciones genéticas que podrían aumentar la probabilidad de desarrollar un tipo particular
de cáncer: las que se heredan de los padres (mutaciones en la línea germinal) y las que
ocurren durante toda la vida del individuo.

Para una mejor comprensión del control del ciclo celular, éste se puede esquematizar en
forma analógica como un reloj biológico, el cual opera desde el núcleo de las células en
donde existen y/o convergen diversos estímulos que inhiben o inducen la progresión del
ciclo celular.

En las células eucarióticas, el ciclo celular está compuesto de las fases G1, S, G2 y M. Su
regulación es prioritaria y es controlada por la participación de diferentes proteínas llamadas
ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (cyclin dependent kinases, CDK). Ambas actúan
cooperativamente, en donde las CDK fosforilan ciertas ciclinas en un momento específi co
y permiten que la célula continúe el ciclo celular.

Además, es importante considerar que entre las fases mencionadas existen puntos de
control (checkpoints) que involucran una maquinaria compleja de proteínas que verifica si
en la célula se dan las condiciones adecuadas o no para continuar con la fase siguiente del
ciclo celular. Estos puntos controlan la progresión entre las fases G1/S, G2/M y M. La
regulación del ciclo celular involucra a las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas
así como a otro tipo de proteínas, que son producto de los protooncogenes y los genes
supresores de tumor que, de igual forma, participan de forma orquestada en este control,

Es evidente la complejidad e importancia del control del ciclo celular, así como la
participación múltiple y paralela de varios factores. Esto otorga el carácter multifactorial al
cáncer y finalmente complica el restablecimiento de un fenotipo normal en células malignas.
 El complejo ciclina Las ciclinas D y E son
B/cdc2 es el más proteínas de vida
importantes, se corta, funcionan
denomina Factor
principalmente
Promotor de Mitosis
durante la fase G1 y
(MPF).
en la transición de
G1‐S

La ciclina B, imprescindible para

la correcta iniciación de la
mitosis, junto con la ciclina A,
pertenecen a las ciclinas
mitóticas.

Propiedades de las Células Cancerosas

Hay muchas diferencias entre las propiedades de un tipo de célula cancerosa y otro, pero
al mismo tiempo existen varias propiedades básicas que comparten todas las células
cancerosas, sin importar cuál sea el tejido de origen.
Las principales propiedades se ilustran en el siguiente dibujo:
 Clasificación de Cáncer según su forma de crecimiento,
Crece de forma más
agresiva, diseminándose a
los tejidos cercanos y
lejanos

Crece de tal forma que no

se disemina más allá del
tejido afectado

Todas las células CANCERÍGENAS, tienen en común 2 propiedades:

- Multiplicación incontrolable
- Capacidad de producir metástasis
Los cambios genéticos que contribuyen al cáncer tienden a afectar tres tipos principales de
genes.
 Proto-oncogenes, genes con la capacidad de corromper las propias actividades
celulares y conducirlas a un estado de malignidad. proteínas que tienen varias
funciones en las actividades normales de la célula; pueden convertirse en
oncogenes (activarse). La activación puede realizarse de varias maneras, como una
mutación del gen alterando la estructura y función de la proteína codificada, la
amplificación del gen, produciendo una expresión excesiva de éste o como un
reordenamiento del DNA, que coloca un segmento de DNA cerca o junto al gen, lo
que altera su expresión o la estructura de la proteína codificada.
 Genes supresores de tumores, actúan como frenos celulares, codifican proteínas
que restringen el crecimiento celular y previenen la transformación maligna de las
células. Por ahora hay cerca de dos docenas de genes referidos como supresores
tumorales en los seres humanos. De una u otra manera, casi todas las proteínas
que codifican los genes supresores tumorales actúan como reguladores negativos
de la proliferación celular, razón por la cual su eliminación promueve el crecimiento
celular descontrolado.

 Genes reparadores del ADN. Se conocen cuatro y son genes que participan, como
su nombre lo indica, en la reparación de los errores en el orden de los nucleótidos
del ADN. El análisis de expresión de las proteínas codificadas por estos genes
(MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), mediante inmunohistoquimica, así como el estudio
de la inestabilidad de microsatélites, son herramientas bien establecidas para la
detección de cáncer.

Carcinogénesis
Oncogénesis o carcinogénesis hace una referencia literal, al proceso por el cual se produce
el cáncer. Es el proceso por el cual una célula normal se convierte en una célula cancerosa.
Se caracteriza por la progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético
que finalmente desemboca en la reprogramación de la célula provocando que se
reproduzca de manera descontrolada, formando una masa maligna.
Como factores externos, existen elementos que pueden causar las diferentes mutaciones
o daños, para que el cáncer inicie y se manifieste, a estos elementos se les denomina
cancerígenos. Un carcinógeno o cancerígeno es un agente físico, químico o biológico
potencialmente capaz de producir cáncer al exponerse a tejidos vivos. Basándose en lo
anterior, un carcinógeno es un agente físico o químico que puede producir una neoplasia.
La carcinogénesis se da por etapas:
Iniciación: Afecta directamente el ADN de la célula expuesta al carcinógeno (que puede ser
biológico, químico o físico), generando que haya un cambio de un crecimiento benigno a
maligno.
Promoción: Generado por sustancias como factores de crecimiento, que hacen que el tejido
crezca de manera descontrolada, algo que se conoce como HIPERPLASIA.
Transformación: La célula es nuevamente afectada en su ADN, transformando su
configuración genética, produciendo células diferentes a las del tejido en cuestión.
Progresión: Hay manifestación física del tumor y se da la metástasis por proliferación del
tumor maligno, hacia otros órganos por vía hemática o linfática.

Telomerasa y su relación con el cáncer

Algunos estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva

un gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización celular, lo cual
constituye un importante paso hacia la formación de un tumor. Muchas células cancerosas
derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-
80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. Es
más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en California encontró que enfermos
con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían
niveles de telomerasa anormalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de
cáncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las
células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que los niveles altos de
esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor.
Tipos de Cáncer

Todos los cánceres empiezan en las células, la unidad básica del cuerpo que da la
vida. Por ende, el cáncer puede estar presente en cualquier tipo de tejido; a continuación,
se enlistan los tipos de cáncer más frecuentes y agresivos:

 Los carcinomas son los tipos más comunes de cáncer. Se forman en las células
epiteliales.
 Los sarcomas son cánceres que se forman en el hueso y en los tejidos blandos,
 Leucemias cánceres que empiezan en los tejidos que forman la sangre en la médula
ósea.
 El linfoma cáncer que empieza en los linfocitos (células T o células B). Glóbulos
blancos que combaten las enfermedades y que forman parte del sistema
inmunitario.
 El melanoma cáncer que empieza en las células que se convierten en melanocitos,
los cuales son células especializadas en producir melanina.