Neoplasias

Su origen está en la pérdida de la capacidad de respuesta a los controles normales del crecimiento: es excesivo e
incoordinado respecto de un T normal y continúa luego de interrumpido el estímulo que induce el cambio.
TUMOR: aumento de volumen. Benigno: localizado, no se propaga a otros sitios, y susceptible e extirpación quirúrgica.
Maligno: lesión puede invadir y afectar estructuras adyacentes, propagarse y causar muerte.
El parénquima está formado por las células transformadas. Mientras que el estroma del tumor está formado por células
no neoplásicas del huésped.

Tumores benignos
Todo lo que es seguido del sufijo “oma” excepto: mesotelioma, linfoma, melanoma y seminoma, que son malignos.
ADENOMA: neoplasia epitelial benigna, que toma patrón glandular y derivados de glándulas (aunque no tengan patrón
glandular)
PAPILOMA: crecen sobre cualquier superficie, y presentan aspecto micro/macro similar a dedos de guante, o
verrucosos.
POLIPO: masa prolongada a partir de una superficie mucosa, macroscópicamente visible.
CISTADENOMAS: masas quísticas huecas (++ovario).

Tumores malignos
SARCOMAS: origen de tejido MESENQUIMATOSO (no epitelial).
CARCINOMAS: originados de tejido EPITELIAL.
La mayoría de las neoplasias tienen origen monoclonal. Puede haber tumores mixtos (por ej: fibroadenoma de la gda
mamaria, que tiene mezcla de elementos ductales proliferantes –adenoma- integrados a un tejido fibroso laxo).
TERATOMA: células maduras, inmaduras o tejidos representativos de más de una capa germinal. Se originan de células
totipotenciales y mayormente respetan la línea media. Pueden diferenciarse hacia cualquier tipo celular.
Si todos los componentes están bien diferenciados, el teratoma es benigno.
HEMARTOMA: masa de tejido desorganizado, nativo del sitio particular de donde se encuentre.
CORISTOMA: residuo de células heterotípicas: por ejemplo en submucosa gástrica encontrar pequeños nódulos de
tejido pancreático.
Los tumores benignos y malignos se distinguen en base a:
Diferenciación Neoplasias benignas: son células bien diferenciadas, muy parecidas a sus contrapartes normales,
y anaplasia con mitosis escasas y normales.
DISPLASIA: proliferación no neoplásica, donde hay una pérdida de la uniformidad de las células y
pérdida de la orientación estructural.
CARCINOMA IN SITU: cuando los cambios displásicos son acentuados y afectan todo el espesor
del epitelio. Displasia no indica cáncer ni tiene que evolucionar hacia él. Es reversible si no afecta
todo el espesor del epitelio.
Neoplasias malignas están compuestas por CÉLULAS ANAPLÁSICAS:
 Alto pleomorfismo (variado tamaño y forma)
 Núcleos hipercromáticos y grandes (pérdida de relación núcleo/citoplasma)
 Núcleos variables en forma y tamaño
 Mitosis son abundantes y atípicas (en sitios atípicos también, por ejemplo en epitelio
estratificado, donde no solo se verán mitosis en el nivel basal.)
 Se pierde la polaridad normal
Cuanto más anaplásico sea un tumor, y cuanto más rápido el crecimiento, es menos probable que
presente actividad funcional especializada.

Tasa de Benignos crecen lentamente (hay excepciones, como leiomioma de útero, influenciado por E₂
crecimiento circulante).
La tasa de crecimiento de tumores malignos se asocia con su diferenciación. Pueden crecer
lentamente durante años y de pronto rápido porque apareció un subclon. Los de crecimiento rápido
contienen frecuentemente áreas de necrosis isquémica, porque el riego sanguíneo no puede suplir
las necesidades de la célula en expansión.
Invasión N benigna: localizada en el sitio de origen y casi todas desarrollan cápsula fibrosa, que las encierra
y separa del T del huésped (aparece por compresión del parénquima o nace del tumor). No todas
son encapsuladas: ej leiomioma uterino (limitada por miometrio adelgazado), neoplasias de la
dermis.
N maligna: crece por infiltración, invasión, destrucción, penetración de los tejidos que lo rodean. No
desarrolla cápsula.
Metástasis Desarrollo de implantes secundarios en tejidos distantes, posible curso distinto del tumor primario.
Sarcomas osteógenos, casi siempre metástasis a pulmón. Diseminación se produce por:
 Siembra: cuando la neoplasia invade una cavidad del cuerpo. Carcinoma de colon puede penetrar
la pared del intestino y reimplantarse en sitios distantes dentro de la cavidad peritoneal. Cáncer de
pulmón: puede reimplantar dentro de la cavidad pleural. SNC: puede penetrar en ventrículos del
encéfalo y ser arrastrados por el LCR reimplantarse en superficies meníngeas.
Propagación linfática: más común de los carcinomas. Prop hematógena: es más común para
los sarcomas. Ambas vías están interconectadas. Al invadirse las venas, las células cancerosas
siguen el flujo sanguíneo que drena el sitio donde se encuentra la neoplasia. Se entiende así que
hígado y pulmón sean los más afectados de la diseminación hematógena.
La localización y drenaje venoso no explican la distribución de las metástasis. Por ej: carcinoma
prostático se propaga a hueso, neuroblastomas a hígado y hueso.

Incidencia de cáncer
Hombre: Mujer:
Incidencia Muertes Incidencia Muertes
Próstata 14% Factores ambientales: luz UV, cigarrillo, dieta, alcohol. Mama 31% 17%
41% Edad: la frecuencia aumenta por acumulación de Pulmón 13% 25%
Pulmón 32% mutaciones somáticas y declinación de la Colon/recto 10%
13% 9%
inmunocompetencia.
Colon/recto 9%
Cáncer más letal en niños: leucemias, tumores del SNC, linfomas, sarcomas de tejido blando,
9%
sarcomas de hueso.

Herencia:
*Retinoblastoma de la infancia: el 40% son familiares. Es autosómico dominante. Alto riesgo de desarrollo de 2do cáncer
(tipo sarcoma osteógeno)
*Poliposis adenomatosa de colon: hereditaria con alto riesgo de cáncer.

Enfermedades preneoplásicas
Predisponen al desarrollo de una neoplasia maligna.
 Replicación celular regenerativa persistente (x ej carcinoma hepatocelular en cirrosis hepática).
 Proliferaciones hiperplásicas y displásicas (x ej carcinoma endometrial en la hiperplasia atípica del endometrio)
 Colitis ulcerativa crónica (mayor riesgo de carcinoma colorrectal)
 Gastritis atrófica crónica (carcinoma gástrico en anemia perniciosa)

Bases moleculares
Blanco del daño genético: proto oncogenes promotores del crecimiento, genes supresores que inhiben el crecimiento de
cáncer, genes que regulan la apoptosis. Para que ocurra una transformación deben dañarse los dos alelos normales de
los genes supresores del tumor. Para que haya progresión del tumor, las neoplasias malignas deben experimentar
crecimiento excesivo, invasibilidad local, y capacidad de metástasis a distancia.
La mutación del genoma celular, en genes de reparación, apoptosis y crecimiento, se da:
*Activación de oncogenes promotores del crecimiento
*Alteraciones de genes que regulan la apoptosis
*Inactivación de genes supresores del cáncer

Factores ambientales pueden volver un protoncogen en oncogén, que codifica oncoproteínas. Carecen de elementos
reguladores importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento o señales
externas.
 Mutaciones en genes de factores de crecimiento pueden volver a la célula oncógena.
 Receptores para factores de crecimiento: al mutarse recibirán señales mitógenas continuas de las células,
incluso en ausencia de factor de crecimiento. También pueden sobreexpresarse sobre la célula
 Proteínas traductoras de señales: ciertas oncoproteínas imitan las funciones de las proteínas citoplasmáticas
normales traductoras de señales. Reciben señales de los receptores activados para el factor de crecimiento y los
transmiten al núcleo. Dos ejemplos c-ras y c-abl. 30% de los tumores humanos tienen una versión mutada del
gen ras.
La ras normal tiene un estado activo e inactivo. El activo activará reguladores de la proliferación. Su actividad es
breve, interrumpida por la GTPasa. Las ras mutantes se unen a GTPasa, estimulando reguladores de la proliferación
descontroladamente.
El protooncogén c abl codifica proteínas traductoras de señales que pertenecen a la membrana plasmática. Si se
traslada a un sitio anormal como el cromosoma 22, estimulará un tirosina kinasa que promueve la proliferación.
Las mutaciones que afectan a genes reguladores del ADN se asociarán a transformación maligna. Protoncogén myc se
expresa en casi todas las células en reposo que reciben señal de dividirse. Se unirá al ADN activando la transcripción de
genes de crecimiento. Si se sobre expresa: proliferación sostenida. En el linfoma de Burkitt hay desregulación de myc.

Protoncogenes que se transforman en oncogenes sintetizan producto anormal o bien cantidad inapropiada de factores
de crecimiento.

Genes supresores del cáncer

Gen del retinoblastoma: se necesitan 2 mutaciones (2 golpes) para producir la mutación. Se deben inactivar ambos
alelos normales del locus para que se desarrolle el Rb. El retinoblastoma se desarrolla cuando el gen se pierde en los
retinoblastos como resultado de una mutación somática. La transmisión familiar, sigue patrón de herencia dominante.
Una célula retinal que pierde ambas copias normales del gen Rb se convierte en cancerosa.

Proteínas producto de genes supresores de tumor

 Factores inhibidores del crecimiento (gen BCRA1 ausente en cáncer de mama. TGFβ incrementa la transcripción
de inhibidores del crecimiento).
 Moléculas que regulan la adhesión celular (CDC suprimidor de carcinoma de colon. Se inactiva en cáncer)
 Moléculas que regulan la traducción de señales (producto del gen NF, activa GAP para inactivar a ras e
interrumpir la estimulación de la proliferación).
 Moléculas que regulan la transcripción celular y ciclo celular: Rb codifica a pRb, regulando el ciclo celular. La
célula en reposo contiene pRb no fosforilado, que secuestra factores de transcripción y estimula síntesis de
ADN. Regula el avance desde la fase G1 hacia la fase S. Se pierde así la regulación del factor de transcripción
E2F y las células continúan en el ciclo, sin estímulo.
Virus oncogénicos como el HPV pueden afectar el funcionamiento de pRb, uniéndose a este e impidiendo que
interactúe con E2F.

p53
La herencia de un alelo mutante predispone al desarrollo de tumores malignos. Actúa en el núcleo y tiene la
capacidad de inhibir el ciclo celular. No es que “vigila” como el Rb, sino que es un freno de emergencia cuando hay
daño en el ADN. Detiene a la célula en fase G1.
También induce transcripción de proteínas reparadoras de ADN. Si no hay arreglo, activará genes de apoptosis
(BAX).
SIN p53 LAS MUTACIONES SE HACEN PERMANENTES. HBV, EBV, HPV, pueden alterar las funciones de p53.
Está mutado en el 50% de las neoplasias humanas.
Pacientes con síndrome de Li Fraumeni: tienen alelo de p53 mutado, y se hallan en mayor riesgo de desarrollo de
tumores malignos por la inactivación del segundo alelo.

Genes que previenen la apoptosis

BCL2: actúa por medio de la vía mitocondrial, regulando la salida del citocromo c de las mitocondrias. Citocromo C
activaría la caspasa 9.
La hiperexpresión de BCL2 aumentaría la supervivencia celular, y continuarían así sumándose mutaciones en
oncogenes y genes supresores de tumores.
Ejemplo: linfoma B, donde se hiperexpresa BCL2.

Crecimiento de un Tumor
1) Cinética de crecimiento de las células tumorales: el 80% de las células está en G0, porque pasan a la reserva no
proliferativa.
2) Angiogénesis tumoral: necesitan estar vascularizados para crecer. Hay factores secretados que estiulan
angiogénesis y se producen por las células tumorales, o inflamatorias que filtran a los tumores. El riego
sanguíneo aporta nutrientes y O2. Las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento tumoral por
secreción de factores de crecimiento.
Angiogénesis facilita la producción de metástasis. P53 bloquea angiogénesis estimulando síntesis de la molécula
antiangiogénica TROMBOSPONDINA 1.
3) Progresión y heterogeneidad: progesión implica adquisición de un potencial maligno: INVASIVIDAD, TASA DE
CRECIMIENTO, CAPACIDAD METASTÁSICA, SUSCEPTIBILIDAD A FCOS, etc. Casi todos los tumores
malignos tienen origen monoclonal.
4) Propagación local y a distancia:
a) Invasión de la matriz extracelular:
  Separación de las células tumorales entre sí (Pérdida de E cadherina)
 Fijación a los componentes de la matriz (como laminina y fibronectina)
 Descomposición de la matriz extracelular (enzimas proteolíticas, metaloproteinasas)
 Migración (mediada por citocinas de las células tumorales)
b) Diseminación vascular: algunas células tumorales forman émbolos al agregarse y unirse a células
sanguíneas circulantes (plaquetas+++). Se protegen así del sist inmune.
La mayor parte de los tumores circula libre y debe extravasarse para salir a los tejidos.

Carcinogénesis
Iniciación: exposición de la célula a dosis de un carginógeno. La célula se vuelve más proclive a formar un tumor. Con la
llegada de un promotor habrá un tumor.
Promoción: se da en células iniciadas, pero no son tumorigénicos por sí solos. No producen alteraciones en el ADN per
se, y son reversibles.
Ejemplos de carcinógenos:
*agentes alquilantes
*hidrocarburos policíclicos
*aminas aromáticas y colorantes
*Sacarina y ciclamato (en animales).

Radiación: produce rompimiento de cromosomas, traslocaciones, mutaciones puntuales. Cáncer surge cuando las
células acumulan mutaciones adicionales por otros factores ambientales.
Virus:
*HTLV1 (virus de la leucemia humana de células T). tiene actividad transformadora como el gen tax: que codifica para
proteína que puede activar la transcripción de varios genes de la célula huésped. Las células son susceptibles a mutar.
*HPV: productos virales tempranos se unen a pRb y a p53.
*EBV: tiene tropismo por las células B. las infecta obligándolas a proliferar. En inmuno comprometidos, se produce la
activación del gen myc, descontrolándose el crecimiento (transformación neoplásica).
*HBV: lesión crónica a los hepatocitos, acompañada por regeneración, predisponiendo a posibles mutaciones
causadas por agentes ambientales. La proteína X altera el crecimiento anormal de las células hepáticas por activación a
protooncogenes de las células del huésped. También puede unirse a p53 e inactivarlo.

Inmunidad tumoral
Antígenos tumorales pueden ser específicos de tumor, por ende ausentes en células normales y reconocidos por TCD8.
O bien pueden estar relacionadas con tumor, como el antígeno protático específico, que se encuentra en células
prostáticas y en adenocarcinoma prostático.
 LTCD 8: reconocen CMHI de células tumorales, y estimulan apoptosis.
 Células NK: destruyen células tumorales sin sensibilización previa. Lisan también células tumorales por CCDA.
 Mø: se activan por NK y linfocitos T que secretan IFNγ
 Mecanismos humorales: complemento y CCDA

El tumor puede evadir, mediante variación antigénica, pérdida de expresión de HLA, inmunosupresión (algunos tumores
secretan TGFβ).
Caquexia cancerosa: astenia, pérdida de peso, deterioro general, anorexia, aumento del metabolismo basal. Quizás
mucho de esto esté causado por el Mø activado, que libera IL1 y TNF.

Sme paraneoplásico
No pueden explicarse por el tumor. Ej:
 SME de CUSHING en ptes con cáncer de pulmón, páncreas. Aumenta la ACTH o sustancia similar.
 SME de SECRECIÓN INAPROPIADA de ADH: cáncer de pulmón.
 HIPERCALCEMIA: en cáncer de pulmón, mama: se produce proteína símil PTH.
 MIASTENIA GRAVIS: carcinoma bronquial.
 ANEMIA: neoplasias tímicas.
 Marcadores tumorales

Antígeno carcino embrionario: producido normalmente por intestino, hígado y páncreas fetales, puede ser elaborado
por carcinomas de colon, páncreas, estómago o mama.
Calcitonina: en carcinoma tiroideo.
Gonadotrofina coriónica humana: en tumores trofoblásticos, testiculares.
Alfa fetoproteína: en carcinoma hepato celular y los de células germinales de testículos.