INTRODUCCIÓN

El tacrolimus (también conocido como FK506) es un compuesto macrólido con

acciones inmunosupresoras que se usa para prevenir el rechazo del injerto en
pacientes con trasplante de órganos sólidos 1,2. Actualmente, está aprobado para su
uso en pacientes con trasplante de corazón, hígado y riñón.1 También se usa en
receptores de trasplante de corazón-pulmón y otros órganos sólidos, así como en el
tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con trasplante de
células madre hematopoyéticas1,2. Los efectos inmunomoduladores del tacrolimus
resultan de su capacidad para bloquear la producción. de intraleucina-2 y otras
citocinas producidas por los linfocitos T.3 Tacrolimus se une a la proteína de unión a
FK (FKPB), una proteína citoplasmática intracelular que se encuentra en las células T.
El complejo tacrolimus-FKPB interactúa con la calcineurina, inhibe la actividad
catalítica de la calcineurina y bloquea la producción de intermediarios involucrados en
la expresión de genes que regulan la producción de citocinas.

CONCENTRACIONES TERAPÉUTICAS Y TÓXICAS

 El rango terapéutico para tacrolimus utilizado por la mayoría de los centros de
trasplante es de 5–20 ng / ml en sangre1,4,5. Sin embargo, se han medido las
concentraciones plasmáticas de tacrolimus y se sugiere un rango terapéutico
equivalente en esta matriz (0,5–2 ng / ml) , los dos ensayos más utilizados para las
drogas usan muestras de sangre.4,5 Debido a que el tacrolimus se une ampliamente a
los eritrocitos, las concentraciones en sangre promedian aproximadamente 15 veces
más que las concentraciones séricas o plasmáticas medidas simultáneamente.5 Se
usan ampliamente dos sistemas de análisis diferentes. El ensayo inmunoabsorbente
ligado a enzimas (ELISA; Pro-Trac, IncStar) y el inmunoensayo enzimático
microparticulado (MEIA; IMx, Abbott Diagnostics) incorporan el mismo anticuerpo
monoclonal. Al utilizar la sangre como matriz de análisis, estos dos sistemas de
análisis diferentes producen resultados similares6–8. A los fines de los cálculos
farmacocinéticos y los problemas presentados en este libro, se utilizarán las
concentraciones de tacrolimus en la sangre determinadas con los sistemas de análisis
ELISA o MEIA. Debido a que las concentraciones mínimas previas a la dosis en
estado estable se correlacionan bien con el área de estado estable bajo las
mediciones de la curva de concentración / tiempo, las concentraciones mínimas de
tacrolimus se usan en situaciones de monitoreo de pacientes5,9,10. Las
concentraciones deseadas de tacrolimus difieren entre los diversos tipos de
trasplantes de órganos, cambian con el tiempo durante la fase posterior al trasplante, y
están determinados por protocolos específicos del servicio de trasplante y la
institución1,2,5. Debido a estos factores, es muy importante que los médicos estén al
tanto de estas situaciones, ya que las concentraciones aceptables de tacrolimus bajo
estas diferentes las circunstancias pueden ser diferentes de las que brinda el
laboratorio clínico o las sugeridas en este libro de texto. Para los pacientes que
reciben trasplantes de órganos sólidos, como el trasplante de riñón, hígado, corazón,
pulmón o pulmón, el objetivo de la terapia con tacrolimus es prevenir el rechazo agudo
o crónico del órgano trasplantado mientras se minimizan los efectos secundarios del
fármaco1,5. En este caso, el El sistema inmunitario del receptor detecta antígenos
extraños en el órgano donante que produce una respuesta inmunológica contra el
injerto. Esto conduce a efectos inflamatorios y citotóxicos dirigidos contra el tejido
trasplantado, y produce el riesgo de daño y falla del tejido orgánico. En el caso de un
trasplante de riñón rechazado, es posible extraer el injerto y colocar al paciente en una
forma de diálisis para mantener su vida. Sin embargo, para otros pacientes con
trasplante de órganos sólidos, el rechazo del injerto puede causar la muerte. Debido a
que el tacrolimus puede causar nefrotoxicidad, algunos centros retrasan la terapia con
tacrolimus en pacientes con trasplante renal durante unos días o hasta que el riñón
comienza a funcionar para evitar efectos adversos en el órgano recién trasplantado.
Además, las concentraciones de tacrolimus deseadas en pacientes con trasplante
renal son generalmente más bajas para evitar la toxicidad en el nuevo injerto renal que
para otros pacientes con trasplante (generalmente 5–15 ng / ml versus 5–20 ng / ml
con sangre total). Para otros pacientes con trasplante de órganos sólidos, la terapia
con tacrolimus puede iniciarse varias horas antes de la cirugía. Durante la fase
postoperatoria inmediata, se puede administrar tacrolimus intravenoso a estos
pacientes. Para el tratamiento a largo plazo de la inmunosupresión en pacientes con
trasplante de tejido de órganos sólidos, las dosis de tacrolimus se reducen
gradualmente a la concentración y la dosis más bajas posibles durante un período de
6 a 12 meses, siempre que no ocurran episodios de rechazo.
Aunque actualmente no está aprobado para su uso en receptores de trasplante de
células madre hematopoyéticas, tacrolimus se usa como inmunosupresor en esta
población de pacientes.2 Para los pacientes que reciben tacrolimus después de un
trasplante de células madre hematopoyéticas, el objetivo del tratamiento es prevenir la
enfermedad de injerto contra huésped mientras Evitar los efectos adversos de la
terapia inmunosupresora. La enfermedad de injerto contra huésped es el resultado de
que los linfocitos T del donante detectan antígenos en los tejidos del huésped y
producen una respuesta inmunológica contra estos antígenos y tejidos del huésped.
La enfermedad aguda de injerto contra huésped generalmente ocurre dentro de los
primeros 100 días después del trasplante de células madre del donante, y causa daño
del tejido epitelial en los órganos. Los tejidos más comunes atacados son la piel, el
tracto gastrointestinal y el hígado. Para evitar que se produzca una enfermedad aguda
de injerto contra huésped en pacientes con trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas con donantes hermanos idénticos a HLA, la terapia con tacrolimus
generalmente se instituye el día del trasplante de células madre (día 0), y las dosis se
ajustan para proporcionar un valle terapéutico concentraciones El metotrexato y / o los
glucocorticoides generalmente también se administran junto con el tratamiento con
tacrolimus a pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. Si la
profilaxis de la enfermedad aguda de injerto contra huésped es exitosa, las dosis de
tacrolimus comienzan a reducirse aproximadamente el día 50 después del trasplante,
con el objetivo de suspender el medicamento aproximadamente el día 180 después
del trasplante. Para pacientes alogénicos con trasplante de células madre
hematopoyéticas con HLA no compatible o HLA donantes idénticos no relacionados, el
riesgo de enfermedad aguda de injerto contra huésped es mayor, por lo que la terapia
con tacrolimus puede ser más prolongada para estos pacientes. Después del día 100
tras el trasplante, puede ocurrir una enfermedad crónica de injerto contra huésped, y el
tacrolimus también se usa como agente para tratar este tipo de respuesta
inmunológica.
Neurotoxicidad (coma, delirio, psicosis, encefalopatía, convulsiones, temblor,
confusión, dolores de cabeza, parestesias, insomnio, pesadillas, fotofobia, ansiedad),
nefrotoxicidad, hipertensión, desequilibrios electrolíticos (hipercalemia,
hipomagnesemia), intolerancia a la glucosa, diarrea, malestar gastrointestinal
(malestar gastrointestinal). , vómitos, anorexia), hepatotoxicidad, prurito, alopecia y
leucocitosis son todos los efectos adversos típicos del tratamiento con tacrolimus.1–3
Los efectos secundarios neurológicos tienden a asociarse con concentraciones
sanguíneas de tacrolimus altas (≥25 ng / ml) y generalmente responden a la dosis
disminuye La hipertensión es un efecto secundario común asociado con la terapia con
tacrolimus, y se trata con la terapia farmacológica antihipertensiva tradicional. La
intolerancia a la glucosa puede variar desde aumentos leves en las concentraciones
de glucosa hasta diabetes mellitus postrasplante dependiente de insulina en
aproximadamente 10 a 20% de los pacientes. La nefrotoxicidad es similar a la
observada con la ciclosporina, y se separa en variedades agudas y crónicas. La
nefrotoxicidad aguda depende de la concentración o la dosis y se revierte con una
disminución de la dosis. La nefrotoxicidad crónica se acompaña de daño en el tejido
renal, que incluye fibrosis intersticial, vacuolización tubular inespecífica y cambios
estructurales en arterias, arteriolas y epitelio tubular proximal. El aumento de los
valores séricos de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la hipercalemia se
producen con nefrotoxicidad inducida por tacrolimus. Las características clínicas de la
nefrotoxicidad por tacrolimus y el rechazo agudo del injerto en pacientes con trasplante
renal son similares, por lo que se pueden realizar biopsias renales para diferenciar
entre estas posibilidades. Debido a que los resultados de la biopsia son similares entre
la nefrotoxicidad inducida por tacrolimus y el rechazo crónico de los trasplantes de
riñón, esta técnica es menos útil en esta situación.1 Puede ser necesario disminuir la
dosis para limitar los efectos adversos de los medicamentos asociados con la terapia
con tacrolimus.

PARAMETROS DE MONITOREO CLINICO

Los pacientes con trasplante de órganos sólidos deben controlarse para detectar el
rechazo del injerto compatible con el órgano trasplantado.1 Para los pacientes con
trasplante renal, el aumento de la creatinina sérica, la azotemia, la hipertensión, el
edema, el aumento de peso secundario a la retención de líquidos, la sensibilidad del
injerto, la fiebre y el malestar pueden ser causados por un episodio de rechazo
agudo.1 La hipertensión, proteinuria, una disminución continua de la función renal
(aumentos en los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico en sangre) y uremia
son indicativos de rechazo crónico en pacientes con trasplante renal. Para los
pacientes con trasplante hepático, los signos y síntomas de rechazo agudo incluyen
fiebre, letargo, sensibilidad del injerto, aumento del recuento de glóbulos blancos,
cambio en el color o la cantidad de bilis, hiperbilirrubinemia y aumento de las pruebas
de función hepática.1 El rechazo crónico en un paciente con trasplante de hígado
puede estar acompañado solo por el aumento de las pruebas de función hepática y la
ictericia. Para los pacientes con trasplante cardíaco, el rechazo agudo se acompaña
de fiebre leve, malestar general, insuficiencia cardíaca (presencia de ruido cardíaco
S3) o arritmia auricular.1 El rechazo crónico en pacientes con trasplante cardíaco,
también conocido como vasculopatía por aloinjerto cardíaco, que se caracteriza por
una aceleración La aterosclerosis de la arteria coronaria puede incluir los siguientes
síntomas: arritmias, disminución de la función ventricular izquierda, insuficiencia
cardíaca, infarto de miocardio y muerte súbita cardíaca. Para todos los pacientes con
trasplante de órganos sólidos, se pueden tomar biopsias de tejido del tejido
trasplantado para confirmar el diagnóstico de rechazo de órganos.
Los pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas deben ser
monitoreados por los signos y síntomas asociados con la enfermedad de injerto contra
huésped.2 Estos incluyen una erupción cutánea maculopapular generalizada, diarrea,
dolor abdominal, íleo, hiperbilirrubinemia y aumento de las pruebas de función
hepática (transaminasas séricas y alcalinas). fosfatasa). Los pacientes con
enfermedad crónica grave del huésped-injerto pueden presentar afectación de la piel,
el hígado, los ojos, la boca, el esófago u otros órganos similares a los que se observan
con las enfermedades autoinmunes sistémicas. Los efectos adversos típicos del
tratamiento con tacrolimus incluyen neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hipertensión,
hipercalemia, hipomagnesemia, intolerancia a la glucosa, malestar gastrointestinal,
hepatotoxicidad, prurito, alopecia y leucocitosis.1–3 El tratamiento de estos efectos
secundarios más comunes del medicamento se discute en la sección anterior. . Otras
reacciones adversas a los medicamentos con tacrolimus que ocurren con menos
frecuencia incluyen hiperlipidemia y trombocitopenia. Debido al papel fundamental que
desempeña el tacrolimus como inmunosupresor en pacientes trasplantados, así como
a la gravedad de sus efectos secundarios dependientes de la concentración y la dosis,
las concentraciones de tacrolimus deben medirse en cada paciente que recibe el
medicamento. Si un paciente experimenta signos o síntomas de rechazo de órganos o
enfermedad de injerto contra huésped, se debe verificar una concentración de
tacrolimus para asegurarse de que los niveles no hayan caído por debajo del rango
terapéutico. Si un paciente encuentra un posible problema clínico que podría ser un
efecto farmacológico adverso de la terapia con tacrolimus, se debe medir una
concentración de tacrolimus para determinar si los niveles están en el rango tóxico.
Durante la fase inmediata posterior al trasplante, las concentraciones de tacrolimus se
miden diariamente en la mayoría de los pacientes, aunque es posible que todavía no
se haya alcanzado el estado estacionario para prevenir el rechazo agudo en pacientes
con trasplante de órganos sólidos o enfermedad aguda de injerto contra huésped en el
trasplante de células madre hematopoyéticas pacientes Después del alta hospitalaria,
se siguen obteniendo concentraciones de tacrolimus en la mayoría de las visitas
clínicas. En pacientes que reciben trasplantes alogénicos de células madre
hematopoyéticas de donantes hermanos idénticos a HLA, generalmente es posible
disminuir las dosis y concentraciones de tacrolimus aproximadamente 2 meses
después del trasplante y suspender el tratamiento con tacrolimus por completo
después de aproximadamente 6 meses después del trasplante si no hay episodios de
rechazo agudo leve o leve. lugar tomado. Sin embargo, en pacientes con trasplante
alogénico de células madre hematopoyéticas con donantes no relacionados con HLA
mal emparejados o no relacionados con HLA y todos los pacientes con trasplante de
órganos sólidos, generalmente se requiere la terapia crónica con tacrolimus. En estos
casos, las dosis y concentraciones de tacrolimus se reducen al mínimo requerido para
prevenir reacciones de injerto contra huésped o episodios de rechazo para disminuir
los efectos adversos del fármaco. Los métodos para ajustar las dosis de tacrolimus
usando las concentraciones de tacrolimus se analizan más adelante en este capítulo.
Debido a una buena correlación con el área de estado estacionario de tacrolimus bajo
la curva de concentración / tiempo, la mayoría de los centros de trasplante utilizan
determinaciones de concentración de tacrolimus en estado estable a través de la
dosificación para ajustar las dosis del fármaco5,9,10. área bajo las mediciones de la
curva de concentración-tiempo (AUC) con ciclosporina, algunos investigadores están
comenzando a sugerir que la determinación de AUC de tacrolimus usando múltiples
concentraciones puede ser una técnica de monitoreo útil.
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS CLÍNICOS BÁSICOS
Tacrolimus se elimina casi por completo por el metabolismo hepático (> 99%). El
metabolismo hepático se realiza principalmente a través del sistema enzimático
CYP3A4, y el fármaco es un sustrato para la glucoproteína P15-18. Hay más de 15
metabolitos de tacrolimus identificados.5 Ninguno de estos metabolitos parece tener
efectos inmunosupresores significativos en humanos. La mayoría de los metabolitos
se eliminan en la bilis.19 Menos del 1% de una dosis de tacrolimus se recupera como
fármaco inalterado en la orina.20 Hay una gran cantidad de variabilidad intraindividual
en las concentraciones de tacrolimus obtenidas en el día a día, incluso cuando el
paciente debe estar en estado estable.5 Hay muchas razones para esta variabilidad.
Tacrolimus tiene baja solubilidad en agua, y su absorción gastrointestinal puede verse
influenciada por muchas variables. Si bien la tasa de absorción oral es generalmente
rápida para la mayoría de los pacientes (tiempos hasta la concentración máxima entre
0,5 y 1 hora), algunos pacientes absorben el tacrolimus muy lentamente, lo que
produce un perfil plano de concentración / tiempo9,20–22. Además, tiempos de retraso
de absorción de hasta Se han informado 2 horas en pacientes con trasplante de
hígado.9 Si bien la biodisponibilidad oral promedio es del 25%, existe una gran
variación en este parámetro entre los pacientes (4–89%). 5 Los pacientes con
trasplante renal pueden tener una biodisponibilidad oral reducida para tacrolimus .
Cuando se administra con las comidas, especialmente con alimentos con alto
contenido de grasa, la biodisponibilidad oral de tacrolimus disminuye.5 Para evitar el
posible efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad de tacrolimus, el
medicamento debe administrarse en un tiempo constante en relación con las comidas.
El tacrolimus oral no debe tomarse con jugo de toronja ya que este vehículo inhibe la
CYP3A4 y / o la glicoproteína P contenida en el tracto gastrointestinal y aumenta
notablemente la biodisponibilidad.23 Después del trasplante de hígado, la producción
y el flujo de bilis pueden no comenzar de inmediato, o el flujo de bilis puede desviarse
del tracto gastrointestinal usando un tubo en T. A diferencia de la ciclosporina, la
absorción gastrointestinal de tacrolimus no parece estar influenciada por la presencia o
ausencia de bilis.20,24 Otro tratamiento farmacológico también puede aumentar o
disminuir el aclaramiento de primer paso intestinal de tacrolimus.23 Tacrolimus es un
fármaco con una baja proporción de extracción hepática. 5 Debido a esto, su
aclaramiento hepático está influenciado por la fracción libre en la sangre (fB) y el
aclaramiento intrínseco (Cl 'int). El tacrolimus se une principalmente a los eritrocitos, a
la glucoproteína ácida α1 y a la albúmina25–28. El valor exacto para la unión a
proteínas (72–99%) depende de la técnica utilizada y la matriz probada, y estos
factores han dado como resultado una amplia gama de valores informados para
fracciones no unidas en la sangre.5 Las concentraciones de eritrocitos varían en los
pacientes trasplantados, especialmente aquellos que han recibido trasplantes de
células madre o riñones hematopoyéticos. Las concentraciones de glicoproteína ácida
α1 también varían mucho entre los pacientes. El aclaramiento intrínseco hepático es
diferente entre los individuos, y existe una gran variabilidad en este valor entre los
pacientes con trasplante hepático individual que cambia según la viabilidad del injerto
y el tiempo después de la cirugía de trasplante. Otro tratamiento farmacológico
también puede aumentar o disminuir el aclaramiento intrínseco hepático de
tacrolimus.23 Teniendo en cuenta todos estos posibles factores que alteran la
absorción y el aclaramiento, se puede apreciar mejor por qué las concentraciones de
tacrolimus cambian día a día. Las cápsulas de tacrolimus están disponibles en dosis
de 0,5, 1 y 5 mg. La inyección de tacrolimus para administración intravenosa está
disponible a una concentración de 5 mg / ml. Antes de la administración, debe diluirse
en solución salina normal o dextrosa al 5% a una concentración entre 0.004-0.02 mg /
L, y el medicamento debe administrarse como una infusión continua. Se han producido
reacciones anafilácticas con esta forma de dosificación, posiblemente debido al
diluyente de aceite de ricino utilizado para mejorar la disolución del fármaco. La dosis
inicial de tacrolimus varía mucho entre varios centros de trasplante con un rango de
0.1 a 0.3 mg / kg / día para el fármaco administrado por vía oral y de 0.03 a 0.1 mg / kg
/ día para el fármaco administrado por vía intravenosa.1,5 Para pacientes con
disfunción hepática, estas dosis pueden reducirse en un 25–50% .24,29,30 La terapia
con tacrolimus puede iniciarse antes del procedimiento de trasplante.1,2 Las dosis
orales iniciales recomendadas de tacrolimus son 0.2 mg / kg / día para pacientes
adultos con trasplante renal, 0.10– 0.15 mg / kg / d para pacientes adultos con
trasplante de hígado, 0.15–0.2 mg / kg / d para receptores pediátricos de trasplante
hepático y 0.075 mg / kg / d para pacientes adultos con trasplante de corazón. El
tacrolimus oral generalmente se administra en dos dosis diarias divididas cada 12
horas.

EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES SOBRE LA

FARMACOCINÉTICA Y LA DOSIFICACIÓN DE TACROLIMUS
El tipo de trasplante no parece tener un efecto sustancial sobre la farmacocinética de
tacrolimus.5 La media general para todos los grupos de trasplante es un aclaramiento
de 0.06 L / h / kg, un volumen de distribución igual a 1 L / kg y una vida media de 12
horas para adultos.5 En niños (≤16 años), el aclaramiento promedio y el volumen de
distribución son más altos (0.138 L / h / kg y 2.6 L / kg, respectivamente), pero la vida
media es casi la misma que la de los adultos. (12 horas) .5 La determinación de la vida
media de tacrolimus es difícil para los pacientes que reciben el medicamento con un
programa de dosificación de dos veces al día porque solo se pueden medir unas
pocas concentraciones en la fase posterior a la absorción, posterior a la distribución.
Estos resultados, como con los otros parámetros farmacocinéticos discutidos en este
capítulo, se basan en un ensayo de inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA; Pro-
Trac, IncStar) o un ensayo de inmunoensayo de enzimas microparticuladas (MEIA;
IMx, Abbott Diagnostics) realizado con sangre completa muestras Como se discutió en
una sección anterior, las concentraciones plasmáticas o séricas medidas
simultáneamente son más bajas que las concentraciones en sangre total. Debido a
que el fármaco se elimina principalmente por el metabolismo hepático, el aclaramiento
promedio es menor (0.04 L / h / kg) en pacientes adultos con disfunción
hepática.24,29,30 Además, el volumen medio de distribución es mayor (3 L / kg) y la
mitad -vida prolongada y variable (media = 60 horas, rango 28-141 h) en esta
población de pacientes. Inmediatamente después del trasplante de hígado, el
metabolismo de tacrolimus se deprime hasta que el injerto comienza a funcionar de
manera estable. Además, los pacientes con disfunción hepática transitoria,
independientemente del tipo de trasplante, tendrán una disminución del aclaramiento
de tacrolimus y mayores valores de semivida. La insuficiencia renal no cambia
significativamente la farmacocinética de tacrolimus, y los ajustes de dosis de
tacrolimus no son necesarios para los pacientes que reciben hemodiálisis o diálisis
peritoneal.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

En comparación con la ciclosporina, las interacciones medicamentosas con tacrolimus
no están tan bien documentadas, y se supone que muchas interacciones
medicamentosas que se informan con ciclosporina también ocurren con tacrolimus.23
Las interacciones medicamentosas con tacrolimus se dividen en dos categorías
básicas. Los primeros son agentes que se sabe que causan nefrotoxicidad cuando se
administran solos. El temor es que la administración de una nefrotoxina conocida con
tacrolimus aumentará la incidencia de daño renal por encima de lo observado cuando
tacrolimus u otro agente se administra por separado. Los compuestos en esta
categoría de interacciones farmacológicas incluyen antibióticos aminoglucósidos,
vancomicina, cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), anfotericina B, cisplatino y
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. La administración conjunta de
tacrolimus con ciclosporina ha resultado en efectos secundarios nefrotóxicos
aumentados.
La segunda categoría de interacciones farmacológicas implica la inhibición o la
inducción del metabolismo de tacrolimus.23 Tacrolimus es metabolizado por CYP3A4
y es un sustrato para la glucoproteína P, por lo que existe el potencial de muchas
interacciones farmacocinéticas con agentes que inhiben estas vías o que también son
eliminadas mecanismos. Debido a que estos dos sistemas de eliminación de drogas
también existen en el tracto gastrointestinal, las interacciones de inhibición de drogas
también pueden mejorar la biodisponibilidad oral de tacrolimus al disminuir los efectos
de primer paso intestinal y hepático. Los medicamentos que pueden inhibir la
eliminación de tacrolimus incluyen los bloqueadores de los canales de calcio
(verapamilo, diltiazem, nicardipino), antifúngicos azoles (fluconazol, itraconazol,
ketoconazol), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina, troleandomicina),
antivirales, antivirales, indivirina, savvir, esteroides (metilprednisolona, anticonceptivos
orales, andrógenos) y agentes psicotrópicos (fluvoxamina, nefazodona), así como
otros compuestos (cimetidina, lansoprazol, jugo de toronja). Los agentes inductores
incluyen otros antibióticos (nafcilina, caspofungina, rifampicina, rifabutina),
anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), barbitúricos,
aminoglutetimida, hierba de San Juan, sirolimus y troglitazona. Debido a la gran
cantidad de agentes potencialmente interactuantes y la naturaleza crítica de los
medicamentos involucrados en el tratamiento de pacientes trasplantados, no es
posible evitar por completo las interacciones medicamentosas con tacrolimus. Por lo
tanto, la mayoría de las interacciones farmacológicas con tacrolimus se manejan
utilizando la modificación adecuada de la dosis de tacrolimus con el control de la
concentración de tacrolimus como guía. Si se administra con antiácidos, las
concentraciones de tacrolimus pueden disminuir.23 Los mecanismos de acción para
esta interacción farmacológica parecen ser la destrucción de tacrolimus mediada por
pH para bicarbonato de sodio u óxido de magnesio y la adsorción física de tacrolimus
al antiácido para gel de hidróxido de aluminio. Los agentes procinéticos
gastrointestinales (cisaprida, metoclopramida) pueden aumentar las concentraciones
de tacrolimus. Tacrolimus también tiene el potencial de cambiar la eliminación de otras
drogas a través de la inhibición competitiva de CYP3A4 y / o glicoproteína P.

MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE DOSIFICACIÓN INICIAL

Existen varios métodos para iniciar la terapia con tacrolimus. El método de dosificación
farmacocinética es la más flexible de las técnicas. Permite elegir concentraciones
séricas objetivo individualizadas para un paciente, y cada parámetro farmacocinético
puede personalizarse para reflejar estados y condiciones de enfermedad específicos
presentes en el paciente. La dosis recomendada basada en la literatura es un método
muy utilizado para prescribir dosis iniciales de tacrolimus. Las dosis se basan en
aquellas que comúnmente producen concentraciones en estado estacionario en el
extremo inferior del rango terapéutico, aunque existe una amplia variación en las
concentraciones reales para un paciente específico.

Método de dosificación farmacocinética

El objetivo de la dosificación inicial de tacrolimus es calcular la mejor dosis posible

para el paciente a fin de prevenir el rechazo del injerto o la enfermedad de injerto
contra huésped dado su conjunto de estados de enfermedad y condiciones que
influyen en la farmacocinética de tacrolimus, evitando al mismo tiempo las reacciones
adversas a los medicamentos. Para hacer esto, los parámetros farmacocinéticos para
el paciente se estimarán utilizando parámetros promedio medidos en otros pacientes
con perfiles de estado y condición de enfermedad similares.

ESTIMACIÓN DE LIQUIDACIÓN

Tacrolimus es metabolizado casi por completo por el hígado. Desafortunadamente, no

hay una buena manera de estimar las características de eliminación de los fármacos
metabolizados por el hígado utilizando un marcador endógeno de la función hepática
de la misma manera que la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina estimado
se utilizan para estimar la eliminación de los agentes que se eliminan por vía renal.
Debido a esto, un paciente se clasifica de acuerdo con los estados y condiciones de la
enfermedad que se sabe que cambian el aclaramiento de tacrolimus, y el aclaramiento
medido previamente en estos estudios se usa como una estimación de la tasa de
aclaramiento del paciente actual. Por ejemplo, a un paciente de trasplante adulto con
función hepática normal se le asignaría una tasa de depuración de tacrolimus igual a
0.06 L / h / kg, mientras que a un paciente de trasplante pediátrico con el mismo perfil
se le supondría una depuración de tacrolimus de 0.138 L / h / kg.

SELECCIÓN DEL MODELO Y ECUACIONES FARMACOCINÉTICAS APROPIADAS

Cuando se administra por infusión intravenosa u oral, el tacrolimus sigue un modelo de

dos compartimentos. Cuando se elige la terapia oral, el medicamento a menudo se
absorbe de forma errática con tasas de absorción variables. Debido al complejo perfil
de absorción y al hecho de que el medicamento generalmente se administra dos veces
al día, se usa ampliamente una ecuación farmacocinética muy simple que calcula la
concentración promedio de estado estacionario de tacrolimus (Css en ng / mL = μg / L)
y permite una dosis de mantenimiento cálculo: Css = [F (D / τ)] / Cl o D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) /
F, donde F es la fracción de biodisponibilidad para la forma de dosificación oral (F
promedios 0.25 o 25% para la mayoría de las poblaciones de pacientes) , D es la dosis
de tacrolimus en miligramos, Cl es el aclaramiento de tacrolimus en litros por hora, y τ
es el intervalo de dosificación en horas. Si el medicamento debe administrarse como
una infusión intravenosa continua, la ecuación equivalente para esa vía de
administración es Css = ko / Cl o ko = Css ⋅ Cl, donde ko es la velocidad de infusión en
miligramos por hora.

SELECCIÓN DE CONCENTRACIÓN DE ESTADO ESTABLE

El rango terapéutico generalmente aceptado para el tacrolimus en la sangre es de 5 a

20 ng / ml. Más importantes que estas pautas generales son los requisitos específicos
para cada tipo de injerto según lo definido por el centro de trasplante donde se realizó
la cirugía. Los médicos deben familiarizarse con los protocolos de tacrolimus utilizados
en las diversas instituciones en las que practican. Aunque es poco probable que se
haya alcanzado el estado estacionario, las concentraciones de tacrolimus
generalmente se obtienen a diario, incluso cuando se realizaron cambios de dosis el
día anterior, debido a la naturaleza crítica del efecto terapéutico proporcionado por el
medicamento.

Ejemplo 1
HO es un paciente masculino de trasplante renal de 75 kg (5 pies 10 pulgadas) de 50
años de edad, 2 días después de la cirugía de trasplante. Las pruebas de función
hepática del paciente son normales. Sugiera una dosis de tacrolimus oral inicial
diseñada para lograr una concentración sanguínea mínima de tacrolimus en estado
estacionario igual a 15 ng / ml.

1. Estime el aclaramiento según los estados de enfermedad y las condiciones

presentes en el paciente.
El aclaramiento medio de tacrolimus para pacientes adultos es de 0,06 l / h / kg. Se
espera que el aclaramiento sanguíneo de tacrolimus para este paciente sea de 4.5 L /
h: Cl = 0.06 L / h / kg ⋅ 75 kg = 4.5 L / h.

2. Calcular el régimen de dosificación.

Se usará un intervalo de dosificación de 12 horas para este paciente. (Nota: ng / mL =
μg / L y esta unidad de concentración se sustituyó por Css en los cálculos, de modo
que no se requirió la conversión de unidades innecesarias. Además, se utiliza una
constante de conversión de 1000 μg / mg para cambiar la cantidad de la dosis a
miligramos. ) La ecuación de dosificación para tacrolimus oral es D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) / F =
(15 μg / L ⋅ 4.5 L / h ⋅ 12 h) / (0.25 ⋅ 1000 μg / mg) = 3.2 mg, redondeado a 3 mg cada
12 horas.
Las concentraciones de tacrolimus se obtendrían diariamente y se espera que el
estado estable ocurra en aproximadamente 3 días (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h).
Ejemplo 2 Mismo paciente que en el ejemplo 1, excepto que calcule una dosis inicial
usando tacrolimus intravenoso.

1. Estime el aclaramiento según los estados de enfermedad y las condiciones

presentes en el paciente. El aclaramiento medio de tacrolimus para pacientes adultos
es de 0,06 l / h / kg. Se espera que el aclaramiento sanguíneo de tacrolimus para este
paciente sea de 4.5 L / h: Cl = 0.06 L / h / kg ⋅ 75 kg = 4.5 L / h

2. Calcular el régimen de dosificación. Se usará una infusión continua para este

paciente. (Nota: ng / mL = μg / L y esta unidad de concentración se sustituyó por Css
en los cálculos para que no se requiriera la conversión de unidades innecesarias.
Además, se utiliza una constante de conversión de 1000 μg / mg para cambiar la
cantidad de la dosis a miligramos. ) La ecuación de dosificación para tacrolimus
intravenoso es ko = Css ⋅ Cl = (15 μg / L ⋅ 4.5 L / h) / (1000 μg / mg) = 0.07 mg / h.
Las concentraciones de tacrolimus se obtendrían diariamente y se espera que el
estado estable ocurra en aproximadamente 3 días (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h).

Dosis recomendada basada en literatura

Debido a la gran cantidad de variabilidad en la farmacocinética de tacrolimus, incluso

cuando se identifican estados y condiciones concurrentes de la enfermedad, muchos
médicos creen que está justificado el uso de dosis estándar de tacrolimus para
diversas situaciones. De hecho, la mayoría de los centros de trasplante usan dosis que
se determinan usando un protocolo de dosificación de tacrolimus. El cálculo original de
estas dosis se basó en el método de dosificación farmacocinética descrito en la
sección anterior, y posteriormente se modificó en función de la experiencia clínica. En
general, la concentración esperada de tacrolimus en estado estacionario utilizada para
calcular estas dosis depende del tipo de tejido trasplantado y la línea de tiempo
posterior al trasplante. En términos generales, se necesitan dosis orales iniciales de
0.1 a 0.3 mg / kg / día para lograr concentraciones terapéuticas de tacrolimus en
estado estacionario.1,5 Las dosis intravenosas iniciales habituales de infusión continua
son de 0.03 a 0.1 mg / kg / día.1,5 Para pacientes con disfunción hepática, estas dosis
pueden reducirse en un 25–50% .24,29,30 Para ilustrar cómo se usa esta técnica, los
mismos ejemplos de pacientes utilizados en la sección anterior se repetirán para este
enfoque de dosificación con fines de comparación.

Ejemplo 3 HO es un paciente de trasplante renal masculino de 50 kg y 75 kg (5 pies 10

pulgadas) 2 días después de la cirugía de trasplante. Las pruebas de función hepática
del paciente son normales. Sugiera una dosis de tacrolimus oral inicial diseñada para
lograr una concentración sanguínea mínima de tacrolimus en estado estacionario
dentro del rango terapéutico.

1. Elija la dosis de tacrolimus en función de los estados y condiciones de la

enfermedad presentes en el paciente y el tipo de trasplante.

El rango de dosificación oral de tacrolimus para pacientes adultos es de 0.1 a 0.3 mg /

kg / día. Como se trata de un paciente con trasplante renal, se utilizará una dosis en el
extremo inferior del rango (0.1 mg / kg / día) para evitar la nefrotoxicidad. La dosis
inicial de tacrolimus para este paciente es de 8 mg / día administrada en 4 mg cada 12
horas: Dosis = 0.1 mg / kg / día ⋅ 75 kg = 7.5 mg / día, redondeada a 8 mg / día o 4 mg
cada 12 horas.
Las concentraciones de tacrolimus se obtendrían diariamente y se espera que ocurra
un estado estable después de 3 días (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h) de tratamiento.
Ejemplo 4 Mismo paciente que en el ejemplo 3, excepto que calcule una dosis inicial
usando tacrolimus intravenoso.
1. Elija la dosis de tacrolimus en función de los estados y condiciones de la
enfermedad presentes en el paciente y el tipo de trasplante.
El rango de dosificación intravenosa de tacrolimus para pacientes adultos es 0.03–0.1
mg / kg / día. Como se trata de un paciente con trasplante renal, se utilizará una dosis
en el extremo inferior del rango (0,03 mg / kg / día) para evitar la nefrotoxicidad. La
dosis de infusión intravenosa inicial de tacrolimus para este paciente es de 0.09 mg /
h: Dosis = (0.03 mg / kg / d ⋅ 75 kg) / (24 h / d) = 0.09 mg / h.
Las concentraciones de tacrolimus se obtendrían diariamente y se espera que ocurra
un estado estable después de 3 días (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h) de tratamiento.

USO DE CONCENTRACIONES DE TACROLIMUS PARA ALTERAR LAS DOSIS

Debido a la gran cantidad de variabilidad farmacocinética entre los pacientes, es

probable que las dosis calculadas utilizando las características de la población de
pacientes no siempre produzcan concentraciones de tacrolimus esperadas o
deseables. Debido a la variabilidad farmacocinética, el índice terapéutico estrecho de
tacrolimus y la gravedad de los efectos secundarios adversos de tacrolimus, la
medición de las concentraciones de tacrolimus es obligatoria para que los pacientes se
aseguren de que haya niveles terapéuticos no tóxicos. Además de las concentraciones
de tacrolimus, se deben seguir parámetros importantes del paciente (pruebas de
función de órganos trasplantados o biopsias, signos y síntomas clínicos de rechazo de
injerto o enfermedad de injerto contra huésped, posibles efectos secundarios de
tacrolimus, etc.) para confirmar que el paciente está respondiendo al tratamiento y no
desarrollar reacciones adversas a medicamentos. Para la mayoría de los pacientes,
generalmente se miden las concentraciones mínimas de tacrolimus en estado estable
antes de la dosis. Dado que los métodos alternativos para controlar las
concentraciones de ciclosporina han tenido cierto éxito, los investigadores han
comenzado a sugerir métodos similares para tacrolimus. De estos métodos, la
estimación del AUC de tacrolimus usando varias concentraciones medidas en estado
estacionario es la que se está utilizando en algunos centros de trasplante. Cuando se
miden las concentraciones de tacrolimus en pacientes y es necesario un cambio de
dosis, los médicos deben tratar de utilizar el método más simple y directo disponible
para determinar una dosis que proporcione un tratamiento seguro y efectivo. En la
mayoría de los casos, se puede usar una relación de dosificación simple para cambiar
las dosis de tacrolimus, suponiendo que el medicamento siga la farmacocinética lineal.
A veces, es útil calcular las constantes farmacocinéticas de tacrolimus para un
paciente y los ajustes de dosis base en estos. En este caso, puede ser posible calcular
y usar parámetros farmacocinéticos para alterar la dosis de tacrolimus. Otro enfoque
consiste en medir varias concentraciones de tacrolimus en estado estacionario
posdosis para estimar el AUC y ajustar la dosis de tacrolimus para alcanzar un AUC
objetivo. Finalmente, los métodos computarizados que incorporan las características
farmacocinéticas esperadas de la población (programas de computadora
farmacocinéticos bayesianos) se pueden usar en casos difíciles donde las
concentraciones se obtienen en momentos subóptimos o el paciente no estaba en
estado estable cuando se midieron las concentraciones.
Método de farmacocinética lineal
Suponiendo que tacrolimus sigue una farmacocinética lineal proporcional a la dosis, 33
las concentraciones en estado estacionario cambian en proporción a la dosis de
acuerdo con la siguiente ecuación: Dnew / Css, new = Dold / Css, old o Dnew = (Css,
new / Css, old) Dold, donde D es la dosis, Css es la concentración en estado
estacionario, antiguo indica la dosis que produjo la concentración en estado
estacionario que el paciente está recibiendo actualmente, y nuevo indica la dosis
necesaria para producir la concentración deseada en estado estacionario. Las
ventajas de este método son que es rápido y simple. La desventaja es que se
requieren concentraciones en estado estacionario.
Ejemplo 5 LK es un receptor de trasplante renal masculino de 50 años y 75 kg (5 pies
10 pulgadas) que recibe 5 mg cada 12 horas de cápsulas de tacrolimus oral. Tiene una
función hepática normal. La concentración sanguínea actual de tacrolimus en estado
estacionario es igual a 24 ng / ml. Calcule una dosis de tacrolimus que proporcionará
una concentración en estado estacionario de 15 ng / ml.
1. Calcule la nueva dosis para lograr la concentración deseada.
Se esperaría que el paciente alcanzara condiciones de estado estacionario después
del tercer día (5 t1 / 2 = 5 ⋅ 12 h = 60 h) de terapia.
Utilizando la farmacocinética lineal, la nueva dosis para alcanzar la concentración
deseada debe ser proporcional a la dosis anterior que produjo la concentración medida
(dosis diaria total = 5 mg / dosis ⋅ 2 dosis / d = 10 mg / d): Dnew = (Css, nuevo / Css,
antiguo) Dold = (15 ng / mL / 24 ng / mL) 10 mg / d = 6.3 mg / d, redondeado a 6 mg /
d
La nueva dosis sugerida sería de 6 mg / do 3 mg cada 12 horas de cápsulas de
tacrolimus que se iniciarán en el siguiente tiempo de dosificación programado.
Se debe medir una concentración mínima de tacrolimus en estado estacionario
después de alcanzar el estado estacionario en 3-5 vidas medias. Como se espera que
el paciente tenga una vida media igual a 12 horas, la concentración de tacrolimus en
estado estacionario se puede obtener en cualquier momento después del tercer día de
dosificación (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h). Las concentraciones de tacrolimus
también deben medirse si el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo del
injerto, o si el paciente desarrolla signos o síntomas potenciales de toxicidad por
tacrolimus.
Ejemplo 6 FD es un paciente de trasplante de hígado masculino de 60 kg y 85 kg (6
pies 1 pulgada) que recibe 0,15 mg / h de tacrolimus intravenoso como infusión
continua. La concentración actual de tacrolimus en estado estacionario es igual a 9
ng / ml. Calcule una dosis de tacrolimus que proporcionará una concentración en
estado estacionario de 15 ng / ml.
1. Calcule la nueva dosis para lograr la concentración deseada.
Se esperaría que el paciente alcanzara condiciones de estado estacionario después
del tercer día (5 t1 / 2 = 5 ⋅ 12 h = 60 h) de terapia.
Usando farmacocinética lineal, la nueva dosis para alcanzar la concentración deseada
debe ser proporcional a la dosis anterior que produjo la concentración medida:
Dnew = (Css, nuevo / Css, viejo) Dold = (15 ng / mL / 9 ng / mL) 0.15 mg / h = 0.25 mg
/h
Se debe medir una concentración de tacrolimus después de alcanzar el estado
estacionario en 3-5 vidas medias. Como se espera que el paciente tenga una vida
media igual a 12 horas, la concentración de tacrolimus en estado estacionario se
puede obtener en cualquier momento después del tercer día de dosificación (5 vidas
medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h). Las concentraciones de tacrolimus también deben medirse
si el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo del injerto, o si el paciente
desarrolla signos o síntomas potenciales de toxicidad por tacrolimus.

Método de parámetro farmacocinético

El método del parámetro farmacocinético para ajustar las dosis del fármaco fue una de
las primeras técnicas disponibles para cambiar las dosis utilizando las concentraciones
del fármaco. Permite el cálculo de las constantes farmacocinéticas únicas y propias de
un individuo y las utiliza para calcular una dosis que logra las concentraciones de
tacrolimus deseadas. El método del parámetro farmacocinético requiere que se haya
alcanzado el estado estacionario y utiliza solo una concentración de tacrolimus en
estado estacionario. El aclaramiento de tacrolimus se puede medir utilizando una
concentración única de tacrolimus en estado estacionario y la siguiente fórmula para el
fármaco administrado por vía oral: Cl = [F (D / τ)] / Css, donde Cl es el aclaramiento de
tacrolimus en L / h, F es el factor de biodisponibilidad para tacrolimus (F = 0.25), τ es
el intervalo de dosificación en horas, y Css es la concentración de tacrolimus en
estado estacionario en nanogramos por mililitro que también equivale a microgramos
por litro. Si el tacrolimus se administra por vía intravenosa, no es necesario tener en
cuenta la biodisponibilidad: Cl = ko / Css, donde Cl es el aclaramiento de tacrolimus en
litros por hora, ko es la velocidad de infusión de tacrolimus en miligramos por hora, y
Css es el tacrolimus estable. concentración del estado en nanogramos por mililitro,
que también es igual a microgramos por litro. Aunque este método permite el cálculo
del aclaramiento de tacrolimus, produce exactamente la misma dosis de tacrolimus
que la suministrada mediante farmacocinética lineal. Como resultado, la mayoría de
los médicos prefieren calcular directamente la nueva dosis utilizando el método de
farmacocinética lineal más simple. Para demostrar este punto, los casos de pacientes
utilizados para ilustrar el método de farmacocinética lineal se utilizarán como ejemplos
para el método de parámetro farmacocinético.

Ejemplo 7 LK es un receptor de trasplante renal masculino de 75 kg (5 pies 10

pulgadas) de 50 años de edad que recibe 5 mg cada 12 horas de cápsulas de
tacrolimus oral. Tiene una función hepática normal. La concentración sanguínea actual
de tacrolimus en estado estacionario es igual a 24 ng / ml. Calcule una dosis de
tacrolimus que proporcionará una concentración en estado estacionario de 15 ng / ml.

1. Calcular los parámetros farmacocinéticos.

Se esperaría que el paciente alcanzara condiciones de estado estacionario después
del tercer día (5 t1 / 2 = 5 ⋅ 12 h = 60 h) de terapia.
El aclaramiento de tacrolimus se puede calcular utilizando una concentración de
tacrolimus en estado estacionario: Cl = [F (D / τ)] / Css = [0.25 ⋅ (5 mg / 12 h) ⋅ 1000 μg
/ mg] / (24 μg / L) = 4.3 L / h. (Nota: μg / L = ng / mL y esta unidad de concentración se
sustituyó por Css en los cálculos, por lo que no se requirió la conversión de unidades
innecesarias).
2. Calcular la dosis de tacrolimus. El aclaramiento de tacrolimus se usa para calcular la
nueva dosis: D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) / F = (15 μg / L ⋅ 4.3 L / h ⋅ 12 h) / (0.25 ⋅ 1000 μg / mg) =
3.1 mg, redondeado a 3 mg cada 12 horas.
Se debe medir una concentración mínima de tacrolimus en estado estacionario
después de alcanzar el estado estacionario en 3-5 vidas medias. Como se espera que
el paciente tenga una vida media igual a 12 horas, la concentración de tacrolimus en
estado estacionario se puede obtener en cualquier momento después del tercer día de
dosificación (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h). Las concentraciones de tacrolimus
también deben medirse si el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo del
injerto, o si el paciente desarrolla signos o síntomas potenciales de toxicidad por
tacrolimus.
Ejemplo 8 FD es un paciente de trasplante de hígado masculino de 60 kg y 85 kg (6
pies 1 pulgada) que recibe 0,15 mg / h de tacrolimus intravenoso como infusión
continua. La concentración actual de tacrolimus en estado estacionario es igual a 9
ng / ml. Calcule una dosis de tacrolimus que proporcionará una concentración en
estado estacionario de 15 ng / ml.
1. Calcular los parámetros farmacocinéticos. Se esperaría que el paciente alcanzara
condiciones de estado estacionario después del tercer día (5 t1 / 2 = 5 ⋅ 12 h = 60 h)
de terapia.
El aclaramiento de tacrolimus se puede calcular utilizando una concentración de
tacrolimus en estado estacionario: Cl = ko / Css = (0.15 mg / h ⋅ 1000 μg / mg) / (9 μg /
L) = 16.7 L / h. (Nota: μg / L = ng / mL y esta unidad de concentración se sustituyó por
Css en los cálculos, por lo que no se requirió la conversión de unidades innecesarias).
2. Calcular la dosis de tacrolimus. El aclaramiento de tacrolimus se usa para calcular la
nueva dosis: ko = Css ⋅ Cl = (15 μg / L ⋅ 16.7 L / h) / 1000 μg / mg = 0.25 mg / h.
Se debe medir una concentración mínima de tacrolimus en estado estacionario
después de alcanzar el estado estacionario en 3-5 vidas medias. Como se espera que
el paciente tenga una vida media igual a 12 horas, la concentración de tacrolimus en
estado estacionario se puede obtener en cualquier momento después del tercer día de
dosificación (5 vidas medias = 5 ⋅ 12 h = 60 h). Las concentraciones de tacrolimus
también deben medirse si el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo del
injerto, o si el paciente desarrolla signos o síntomas potenciales de toxicidad por
tacrolimus.
Área bajo el método de la curva de concentración-tiempo

Algunos centros de trasplante de órganos sólidos creen que la medición o la

estimación del AUC de tacrolimus es la mejor manera de optimizar la terapia con
tacrolimus. Si bien el AUC se puede medir utilizando niveles de tacrolimus postdosis
por hora, los estudios han demostrado que existe una fuerte correlación entre 3 y 4
concentraciones de tacrolimus y el AUC total. Según este hallazgo, la mayoría de los
centros que utilizan este método miden varias concentraciones de tacrolimus en
estado estacionario y usan una ecuación de regresión publicada determinada en otros
pacientes que reciben el mismo órgano trasplantado y terapia farmacológica similar
(para tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas) para convertir las
concentraciones. a un estimado AUC. Luego, si es necesario, ajuste la dosis de
tacrolimus usando farmacocinética lineal para alcanzar el AUC objetivo: Dnew /
AUCnew = Dold / AUCold o Dnew = (AUCnew / AUCold) Dold, donde D es la dosis,
AUC es el área de estado estacionario debajo del curva de concentración-tiempo,
antigua indica la dosis que produjo el área de estado estacionario bajo la curva de
concentración-tiempo que el paciente está recibiendo actualmente, y nueva indica la
dosis necesaria para producir el área estable de estado deseado bajo la curva de
concentración-tiempo.
Hay muchas ecuaciones de regresión entre las que elegir en función de la población
de trasplante objetivo y otras terapias concurrentes que pueden causar interacciones
farmacológicas con tacrolimus. El utilizado para los ejemplos y problemas en este libro
es para pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus durante al menos 6
meses que recibieron otros inmunosupresores (prednisona más azatioprina) .14 En
esta investigación, el AUC en estado estacionario durante el intervalo de dosificación
[de tiempo 0 horas (predosis) a 12 horas después de la dosis, AUC0−12h] fuertemente
correlacionado con cuatro concentraciones en estado estacionario, y esta relación se
usó para ajustar las dosis de tacrolimus: AUC0−12h [en (ng ⋅ h) / mL] = 10 + (1.4 ⋅
C0h) + (0.8 ⋅ C1h) + (1.6 ⋅ C2h) + (5.5 ⋅ C4h), donde C0h, C1h, C2h, C4h son
concentraciones de tacrolimus en estado estacionario en nanogramos por mililitro
obtenido 0, 1, 2 , y 4 horas, respectivamente, después de una dosis. La dosis se ajusta
luego para producir un nuevo AUC0−12h en estado estacionario igual a 104 ± 33 (ng ⋅
h) / ml utilizando farmacocinética lineal.
Ejemplo 9 DR es un hombre de 47 años, 78 kg (6 pies 1 pulgada) que se sometió a un
trasplante renal. Está recibiendo 5 mg cada 12 horas de tacrolimus oral. Se han
medido las siguientes concentraciones de tacrolimus en estado estacionario para
determinar un AUC0−12h estimado: C0h = 4 ng / ml, C1h = 8 ng / ml, C2h = 10 ng / ml,
C3h = 8 ng / ml. Calcule una dosis de tacrolimus que proporcionará un AUC0−12h en
estado estacionario de 100 (ng ⋅ h) / ml.

1. Calcular los parámetros farmacocinéticos.

Tacrolimus AUC0−12h puede estimarse utilizando las concentraciones de tacrolimus

en estado estacionario: AUC0−12h [en (ng ⋅ h) / mL] = 10 + (1.4 ⋅ C0h) + (0.8 ⋅ C1h) +
(1.6 ⋅ C2h) + ( 5.5 ⋅ C4h) = 10 + (1.4 ⋅ 4 ng / mL) + (0.8 ⋅ 8 ng / mL) + (1.6 ⋅ 10 ng / mL)
+ (5.5 ⋅ 8 ng / mL) = 82 (ng ⋅ h) / mL.

2. Calcular la dosis de tacrolimus.

La farmacocinética lineal se utiliza para calcular la nueva dosis (dosis diaria total = 5
mg / dosis ⋅ 2 dosis / d = 10 mg / d): Dnew = (AUCnew / AUCold) Dold = {[100 (ng ⋅ h) /
mL] / [82 (ng ⋅ h) / mL)]} (10 mg / d) = 12 mg / d, o 6 mg cada 12 horas.
Las concentraciones séricas de tacrolimus en estado estacionario deben medirse
después de alcanzar el estado estacionario en 3-5 vidas medias. Las concentraciones
de tacrolimus también deben medirse si el paciente experimenta signos o síntomas de
rechazo del injerto, o si el paciente desarrolla signos o síntomas potenciales de
toxicidad por tacrolimus.

PROGRAMAS DE COMPUTADORA FARMACOCINÉTICA BAYESIA

Hay programas de computadora disponibles que pueden ayudar en el cálculo de los

parámetros farmacocinéticos para los pacientes. Los programas informáticos más
confiables utilizan un algoritmo de regresión no lineal que incorpora componentes del
teorema de Bayes. La regresión no lineal es una técnica estadística que utiliza un
proceso iterativo para calcular los mejores parámetros farmacocinéticos para un
conjunto de datos de concentración / tiempo. Brevemente, el programa de dosificación
de drogas y las concentraciones de drogas del paciente se ingresan en la
computadora. El programa de computadora tiene una ecuación farmacocinética
preprogramada para el medicamento y el método de administración (bolo oral,
intravenoso, infusión intravenosa, etc.). Por lo general, se usa un modelo de un
compartimento, aunque algunos programas permiten al usuario elegir entre varias
ecuaciones diferentes. Utilizando estimaciones de población basadas en la
información demográfica del paciente (edad, peso, sexo, función hepática, estado
cardíaco, etc.) suministrada por el usuario, el programa informático calcula las
concentraciones de fármaco estimadas en cada momento que hay concentraciones
reales de fármaco. Luego, el programa de computadora cambia los parámetros
cinéticos y se calcula un nuevo conjunto de concentraciones estimadas de drogas. El
programa informático recuerda los parámetros farmacocinéticos que generaron las
concentraciones de fármaco estimadas más cercanas a los valores reales, y el
proceso se repite hasta que se genera el conjunto de parámetros farmacocinéticos que
dan como resultado concentraciones de fármaco estimadas estadísticamente más
cercanas a las concentraciones de fármaco reales. Estos parámetros farmacocinéticos
se pueden usar para calcular mejores horarios de dosificación para los pacientes. El
teorema de Bayes se utiliza en el algoritmo informático para equilibrar los resultados
de los cálculos entre valores basados únicamente en las concentraciones de fármacos
del paciente y aquellos basados únicamente en los parámetros de la población de
pacientes. Los resultados de los estudios que comparan varios métodos de ajuste de
dosis han encontrado consistentemente que estos tipos de programas de dosificación
por computadora funcionan al menos tan bien como los farmacocinéticos y médicos
clínicos experimentados y mejor que los clínicos sin experiencia. concentraciones de
drogas. Una ventaja de este enfoque es que se hacen recomendaciones de
dosificación consistentes cuando varios profesionales diferentes participan en
programas terapéuticos de monitoreo de drogas. Sin embargo, dado que los métodos
de dosificación más simples funcionan igual de bien para pacientes con parámetros
farmacocinéticos estables y concentraciones de medicamentos en estado estacionario,
muchos médicos se reservan el uso de programas de computadora para situaciones
más difíciles. Esas situaciones incluyen concentraciones de medicamentos que no
están en estado estacionario, concentraciones de medicamentos que no se obtienen
en los momentos específicos necesarios para emplear métodos más simples y
parámetros farmacocinéticos inestables. Cuando solo se dispone de un número
limitado de concentraciones de ciclosporina en estado estacionario, los programas de
computadora farmacocinéticos bayesianos se pueden usar para calcular un perfil
farmacocinético completo del paciente que incluye el aclaramiento, el volumen de
distribución y la vida media. Muchos programas de computadora farmacocinéticos
bayesianos están disponibles para los usuarios, y la mayoría deberían proporcionar
respuestas similares a las utilizadas en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 10 LK es un receptor de trasplante renal masculino de 50 años y 75 kg (5 pies
10 pulgadas) que recibe 5 mg cada 12 horas de cápsulas de tacrolimus oral. Tiene
hígado normal (bilirrubina = 0.7 mg / dL, albúmina = 4.0 g / dL). La concentración
sanguínea actual de tacrolimus en estado estacionario es igual a 24 ng / ml. Calcule
una dosis de tacrolimus que proporcionará una concentración en estado estacionario
de 15 ng / ml.
1. Ingrese los datos demográficos, de dosificación del medicamento y de
concentración / tiempo del paciente en el programa de computadora.
2. Calcule los parámetros farmacocinéticos para el paciente utilizando el programa
informático farmacocinético bayesiano.
Los parámetros farmacocinéticos calculados por el programa son un volumen de
distribución de 76 L, una vida media igual a 15.8 horas y un aclaramiento igual a 3.3
L / h.
3. Calcule la dosis requerida para lograr las concentraciones de tacrolimus deseadas.
Las ecuaciones de absorción de primer orden del modelo de un compartimento
utilizadas por el programa para calcular las dosis indican que una dosis de 2 mg cada
12 horas producirá una concentración de tacrolimus en estado estacionario de 15 ng /
ml. El uso de la farmacocinética lineal y los métodos de parámetros farmacocinéticos
descritos anteriormente en el capítulo produjeron una respuesta similar para este
paciente.
Ejemplo 11 FD es un paciente de trasplante de hígado masculino de 60 kg y 85 kg (6
pies 1 pulgada) que recibe 0,15 mg / h de tacrolimus intravenoso como infusión
continua. Tiene pruebas de función hepática normales (bilirrubina = 1.1 mg / dL,
albúmina = 3.5 g / dL). La concentración actual de tacrolimus en estado estacionario
es igual a 9 ng / ml. Calcule una dosis de tacrolimus que proporcionará una
concentración en estado estacionario de 15 ng / ml.
1. Ingrese los datos demográficos, de dosificación del medicamento y de
concentración / tiempo del paciente en el programa de computadora.
2. Calcule los parámetros farmacocinéticos para el paciente utilizando el programa
informático farmacocinético bayesiano.
Los parámetros farmacocinéticos calculados por el programa son un volumen de
distribución de 85 L, una vida media igual a 3.6 horas y un aclaramiento igual a 16.3
L / h.
3. Calcule la dosis requerida para lograr las concentraciones de tacrolimus deseadas.
Las ecuaciones de infusión continua del modelo de un compartimento utilizadas por el
programa para calcular las dosis indican que una dosis de 0.24 mg / h producirá una
concentración de tacrolimus en estado estacionario de 15 ng / mL. El uso de la
farmacocinética lineal y los métodos de parámetros farmacocinéticos descritos
anteriormente en el capítulo produjeron una respuesta similar para este paciente.
Ejemplo 12 YT es un receptor de trasplante renal femenino de 55 kg (5 pies 2
pulgadas) de 25 años de edad que recibió 4 mg cada 12 horas de cápsulas de
tacrolimus oral durante 2 dosis después del trasplante, pero debido a que su función
renal disminuyó, su dosis se cambió empíricamente a 2 mg cada 12 horas. Tiene una
función hepática normal (bilirrubina = 0.9 mg / dL, albúmina = 3.9 g / dL). La
concentración sanguínea de tacrolimus obtenida 12 horas después de su primera
dosis del régimen de dosificación más bajo equivalía a 22 ng / ml. Calcule una dosis
de tacrolimus que proporcionará una concentración en estado estacionario de 15 ng /
ml.
1. Ingrese los datos demográficos, de dosificación del medicamento y de
concentración / tiempo del paciente en el programa de computadora.
2. Calcule los parámetros farmacocinéticos para el paciente utilizando el programa
informático farmacocinético bayesiano.
Los parámetros farmacocinéticos calculados por el programa son un volumen de
distribución de 54 L, una vida media igual a 1,8 horas y un aclaramiento igual a 21 L /
h.
3. Calcule la dosis requerida para lograr las concentraciones de tacrolimus deseadas.
Las ecuaciones de absorción de primer orden del modelo de un compartimento
utilizadas por el programa para calcular las dosis indican que una dosis de 1 mg cada
12 horas producirá una concentración de tacrolimus en estado estacionario de 15 ng /
ml.

ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIÓN

Las dosis iniciales y las técnicas de ajuste de dosis que usan concentraciones séricas
se pueden usar en cualquier combinación siempre que se observen las limitaciones de
cada método. Algunos esquemas de dosificación se vinculan lógicamente cuando se
consideran de acuerdo con sus enfoques o filosofías básicas. Las estrategias de
dosificación que siguen vías similares se dan en la Tabla 16-1.