Análisis rápido y eficiente de cromatografía

líquida de alto rendimiento

de impurezas de N- nitrosodimetilamina en
sustancia farmacológica valsartán y sus
productos
Resumen
En julio de 2018, ciertos medicamentos que contenían valsartán fueron retirados
del mercado voluntariamente en Japón debido a la contaminación
con N- nitrosodimetilamina (NDMA), un probable carcinógeno humano. En este estudio, se
desarrolló un método de HPLC para la detección cuantitativa de NDMA eluido
simultáneamente con valsartán. Buena linealidad con un coeficiente de correlación (R 2)>
0.999 se logró en el rango de concentración de 0.011–7.4 µg / mL. Los límites de detección
y cuantificación fueron 0.0085 μg / mL y 0.0285 μg / mL, respectivamente. Cuando las
muestras retiradas de valsartán se sometieron a este método, los contenidos de NDMA
observados estaban de acuerdo con los valores informados, lo que indica que nuestro
método logró suficiente linealidad, precisión y precisión para detectar NDMA en sustancias
y productos de drogas de valsartán. Además, se analizaron seis muestras (sustancias
farmacológicas de valsartán y formulaciones de tabletas), que tenían la posibilidad de
contaminación por NDMA; ninguna de las muestras contenía NDMA a niveles
detectables. Nuestro método sería útil para la detección y cuantificación rápida de
impurezas de NDMA en sustancias y productos de drogas valsartán.

Introducción
Los medicamentos que contienen valsartán contienen el ingrediente farmacéutico activo
(API) valsartán. Valsartán [(2 S ) -3-Metil-2- ( N - {[2 '- ( 1H -tetrazol-5-il) bifenil-4-il]
metil} pentanamido) butanoico], un antagonista del receptor de angiotensina II , se utiliza
principalmente para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca
congestiva. El 6 º de julio de 2018, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) en
Japón liberado que N-nitrosodimetilamina (NDMA) se detectó como una impureza en
medicamentos que contienen valsartán cuya API fue suministrada por Zhejiang Huahai
Pharmaceutical en China. Simultáneamente, ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. en Japón
anunció un retiro voluntario de productos de medicamentos que contienen valsartán, orque
descubrieron que podría haber un riesgo de contaminación de NDMA en la API comprada
a Zhejiang Huahai Pharmaceutical 1 . Además, el MHLW notificó recientemente que la
impureza de NDMA en sustancias farmacológicas de valsartán no debe exceder 0.599
ppm 2 .

La NDMA está clasificada como un probable carcinógeno humano según los resultados de
las pruebas de laboratorio de animales 3 , 4 , 5 y está incluida en el grupo 2A de la OMS /
IARC y el grupo B2 6 , 7 , 8 de la EPA . Se pensó que la contaminación con NDMA era
causada por los siguientes cambios en el proceso de producción de valsartán API 9 , 10 : se
generó NDMA durante la etapa de formación de tetrazol debido a la presencia de
dimetilamina como una impureza o un degradante en la N , N- dimetilformamida ( DMF)
disolvente y la presencia de ácido nitroso generado a partir de nitrito de sodio en
condiciones ácidas (Fig.  1 ).

Figura 1

Mecanismo prospectivo de producción de NDMA durante el proceso de fabricación de

valsartán (DMF: N , N -Dimetilformamida; DMA: Dimetilamina; NDMA: N -
Nitrosodimetilamina).

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A partir de septiembre de 2018, los productos que contienen valsartán cuyas API fueron
suministradas por Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang Tianyu
Pharmaceutical Co., Ltd., Hetero Labs Ltd. y Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co., Ltd.
fueron retirados del mercado en Más de 20 países, incluidos la UE y EE.
UU. 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 . Los organismos reguladores, la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA), la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y el MHLW
trabajaron conjuntamente para manejar la situación y tomar las medidas necesarias para
mitigar el riesgo del paciente al tiempo que estiman el riesgo de cáncer debido a los
productos valsartán contaminados con NDMA 17 , 18. Los laboratorios gubernamentales,
incluido el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud en Japón, prepararon métodos
paralelos para analizar NDMA en valsartan API y productos en cada mercado.

El valsartán API figura en la Farmacopea japonesa (JP) 19 con métodos para probar la

identidad, la pureza y el ensayo; También figura en las farmacopeas de EE. UU. y
Europa 20 , 21 . Una prueba de pureza se centra principalmente en las impurezas esperadas de
la síntesis y / o degradación. La prueba de pureza para valsartán se centra en metales
pesados y sustancias relacionadas; Sin embargo, estas farmacopeas nunca han mencionado
la necesidad de probar NDMA como una impureza.

La NDMA se genera principalmente en alimentos y bebidas después del procesamiento a

una temperatura elevada 22 , 23 , 24 . También se detecta como un subproducto de
desinfección en el suelo y el agua potable 25 , 26 , 27 . Como la toxicidad de NDMA se
manifiesta incluso a niveles de μg / kg 28 , 29 , se desarrollaron métodos sensibles y
específicos para la determinación de NDMA a nivel de trazas. La cromatografía de gases-
espectrometría de masas (GC-MS) es la técnica más utilizada para los análisis de
NDMA 30 , 31 , 32. Además, varios métodos que utilizan cromatografía líquida-espectrometría
de masas (LC-MS) o LC-MS / MS han sido reportados en la literatura
científica 33 , 34 , 35 . Sin embargo, solo unos pocos estudios han reportado análisis de NDMA
usando cromatografía líquida convencional de alto rendimiento (HPLC) 36 , especialmente
en medicamentos. HPLC es la técnica más popular para el control de calidad de API y
productos en análisis de rutina, y es preferible si un solo análisis de HPLC detecta la
impureza de NDMA con sustancias farmacológicas simultáneamente. Por lo tanto, es
importante desarrollar un método analítico rápido y simple para NDMA en medicamentos
mediante el uso de HPLC.

En vista de estas situaciones, tratamos de desarrollar un método de HPLC para la detección

simultánea de NDMA y valsartán. Analizamos las sustancias farmacológicas de valsartán y
sus productos, incluidas las muestras retiradas del mercado, y confirmamos la exactitud y
precisión del método. Este estudio proporciona un método simple y preciso para la
cuantificación de impurezas de NDMA en productos de valsartán.

Resultados y discusión
Desarrollo de métodos de HPLC
Para establecer un método práctico para la detección simultánea de NDMA y valsartán,
primero analizamos cada solución estándar de acuerdo con la condición de HPLC para el
análisis cuantitativo de valsartán API y su formulación de tableta definida en el documento
JP 19. Cuando se analizó cada solución estándar de valsartán y NDMA siguiendo el método
JP modificado utilizando condiciones móviles isocráticas, fue difícil identificar el pico de
NDMA a medida que eluía durante el tiempo vacío (2.5 min) incluso con una velocidad de
flujo de 0.80 mL / min , mientras que el pico de valsartán se detectó claramente alrededor
de los 11 minutos (datos no mostrados). Luego, desarrollamos un programa de elución en
gradiente utilizando una fase móvil de agua-acetonitrilo que contiene ácido fórmico al
0.1% para detectar NDMA y valsartán simultáneamente en 30 minutos. Bajo esta
condición, los picos de NDMA y valsartán se detectaron con éxito a 7,8 y 16,3 min,
respectivamente (Fig.  2 ). Además, confirmamos la detección simultánea de cilnidipina,
otra API en productos de combinación de valsartán, a 17,1 minutos en la misma condición.

Figura 2

Cromatogramas de HPLC de una mezcla de patrones de referencia.

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Para evaluar la linealidad del método desarrollado, preparamos una gráfica de calibración
usando 10 puntos de concentración de NDMA en el rango de 0.0111–7.4 μg / mL (0.15–
100 μM) y construimos la curva de calibración para la cuantificación. El coeficiente de
correlación (R 2 ) de la curva de calibración fue superior a 0,999. Los límites de detección
(LOD) y cuantificación (LOQ) fueron 0.0085 μg / mL (con una relación S / N de 3) y
0.0285 μg / mL (con una relación S / N de 10), respectivamente. Los límites estandarizados
de impurezas de NDMA en sustancias farmacológicas de valsartán, que
MHLW 2 estableció como 0.559 ppm, fue equivalente a 0.02995 μg / mL cuando se
extrajeron 0.1 g de muestra con 2 mL de metanol. Esta concentración fue casi igual a la
LOQ. Recientemente, informamos un método GC-MS para la detección de NDMA en
sustancias farmacológicas de valsartán y productos con LOD mucho más bajo (0.001 μg /
mL de NDMA correspondió a un S / N de 3) 37 . Sin embargo, este método necesitaba el
estándar interno isotópico (NDMA- d  6 ) y múltiples pasos de extracción, como se requiere
para otros métodos basados en MS. Generalmente, un método de HPLC es de bajo costo y
más adecuado para análisis de rutina. Por lo tanto, el método desarrollado sería útil para la
detección rápida de la contaminación por NDMA en sustancias farmacológicas de valsartán
con suficiente sensibilidad.

Cuantificación de impurezas de NDMA en las muestras de valsartán retiradas del mercado

Tras la confirmación de la linealidad, evaluamos el contenido de NDMA en las muestras de
valsartán retiradas del mercado utilizando el método desarrollado por
HPLC. VALSARTAN TABLETS 80 mg [AA] y sus sustancias fueron proporcionadas por
ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. a través de MHLW. Se estimó que el contenido de NDMA
era de 36 a 74 ppm en las sustancias farmacológicas y de 3.1 a 5.3 μg por tableta,
respectivamente, según el análisis de GC-MS según el comunicado de prensa 13 . Cuando
se analizó una solución de muestra de sustancia farmacológica (50 mg / ml en metanol)
utilizando el método desarrollado, se identificó el pico a 7,8 min comparando su tiempo de
retención y espectro UV con los del estándar de referencia NDMA (Fig.  3 ). El contenido
de NDMA se calculó en 54.7 μg / g, lo que estaba de acuerdo con el valor publicado 1. Una
solución de muestra del producto comercial (150 mg / ml en metanol) proporcionó un
cromatograma similar, y se determinó que su contenido de NDMA era de 17.0 μg / g. El
contenido de NDMA correspondiente se estimó en 4,25 μg por tableta (250 mg), lo que
estaba de acuerdo con los datos publicados (Tabla  1 ) 1 .

figura 3
Cromatogramas de HPLC de una solución de muestra de sustancias farmacológicas de
valsartán producidas por Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.

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Tabla 1 Comparación de los contenidos de NDMA observados mediante el análisis de

valsartan API y sus tabletas suministradas por Zhejiang Huahai Pharmaceutical con
valores reportados previamente.
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Prueba de recuperación
Sucesivamente, se llevó a cabo una prueba de recuperación analizando muestras
enriquecidas de la misma manera. Se añadieron cuarenta microlitros de NDMA 10 mM
(29,6 μg) a las TABLETAS DE VALSARTÁN en polvo [AA] (300 mg), y se preparó la
solución de muestra enriquecida a 98,67 μg / g. Se analizaron cinco réplicas de las muestras
enriquecidas y triplicados de espacios en blanco (muestras no enriquecidas), y se determinó
que la tasa de recuperación era del 96,5% con una desviación estándar relativa (RSD) del
0,67%. Estos resultados indican que el método desarrollado tiene suficiente linealidad,
precisión y precisión para la cuantificación de impurezas de NDMA en productos finales de
valsartán contaminados, así como sus sustancias farmacológicas.

Ensayo de HPLC en API y productos comerciales de valsartán

Finalmente, investigamos el contenido de NDMA en API y productos que contienen
valsartán disponibles comercialmente de la misma manera. Cuatro API de valsartán y dos
tabletas, incluida una pestaña de combinación ATEDIO® original. (que contiene 80 mg de
valsartán y 10 mg de cilnidipino), fueron suministrados por Zhejiang Tianyu
Pharmaceutical Co. Ltd. Cuando se analizaron sus soluciones de muestra (50 mg / ml y 150
mg / ml en metanol para API y tabletas, respectivamente), no se observó ningún pico
detectado para NDMA en las API de VALSARTAN TABLET 80 mg [SAWAI] y
VALSARTAN TABLET 80 mg [OHARA]. No se detectaron picos distintos de los de
valsartán y cilnidipino en la API y las tabletas de la ficha combinada ATEDIO®. Aunque
se observó un pequeño pico alrededor de los 8 minutos en el cromatograma HPLC de
VALSARTAN TABLET 80 mg [SANOFI], tuvo un tiempo de retención diferente al de
NDMA y no se detectó en la API. Por lo tanto, se indicó que los contenidos de NDMA en
todas las muestras estaban por debajo del LOD (<0.17 μg / g para sustancias y <0.06 μg / g
para tabletas) y por debajo del límite de aceptación para NDMA (0.599 ppm) (Tabla 2 ) La
EMA informó que las concentraciones de NDMA en valsartán API de Zhejiang Tianyu
Pharmaceutical Co., Ltd. fueron considerablemente más bajas que las de Zhejiang Huahai
Pharmaceutical 14 , y solo se retiró un lote de medicamentos que contienen valsartán
distribuidos en Alemania 13 . La NDMA no fue detectable en las muestras probadas
probablemente porque el proceso de fabricación de las API de valsartán para compañías
japonesas podría ser diferente al de otras compañías extranjeras. Por lo tanto, desarrollamos
con éxito un método práctico para la detección y cuantificación rápida de impurezas de
NDMA en productos que contienen valsartán.

Tabla 2 Concentración de impurezas de NDMA en valsartán API y productos

comerciales suministrados por Zhejiang Tianyu Pharmaceutical.
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Conclusión
Se desarrolló un método de HPLC rápido y eficiente para la detección cuantitativa de
NDMA eluido simultáneamente con valsartán. Se encontró que el método tiene suficiente
linealidad, precisión y precisión, y puede aplicarse para la detección y cuantificación rápida
de impurezas de NDMA en valsartán API y productos comerciales. Este método de HPLC
sería útil para el control de calidad de API y productos en análisis de rutina.

Métodos
Reactivos y materiales
Los reactivos comerciales de valsartán, cilnidipino y NDMA con alta pureza (> 98.0%,>
98.0% y> 99%, respectivamente) se compraron de Tokyo Chemical Industry Co., Ltd
(Tokio, Japón). Las API y sus formulaciones de tabletas fueron proporcionadas por cada
compañía a través del MHLW (Tabla  3 ).
Tabla 3 API de Valsartan y sus productos analizados en este estudio.
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Otros reactivos fueron de grado analítico.

preparación de la muestra
Se transfirió NDMA (14.8 μL, Mw: 74.08, densidad: 1.005) a un matraz volumétrico de 2
mL, se disolvió a volumen con metanol (NDMA = 7.4 mg / mL, correspondiente a 100
mM), y se diluyó 100 veces para obtener el solución madre a 1 mM. La solución estándar
de NDMA se preparó por dilución de 10 veces de la solución stock para análisis por HPLC
(100 μM). Los reactivos de valsartán (8,7 mg, Mw: 435,53) y cilnidipino (9,9 mg, Mw:
492,53) se pesaron con precisión, se transfirieron individualmente a un matraz volumétrico
de 2 ml y se disolvieron al volumen con metanol para obtener las soluciones madre a 10
mM. Cada solución madre se diluyó 100 veces a una concentración final de 100 μM como
soluciones estándar y se filtró a través de una unidad de filtro centrífugo Ultrafree-MC de
0.45 μm (Millipore, Billerica, MA) antes del análisis por HPLC.

La sustancia farmacológica (100 mg) o la tableta en polvo (300 mg) se disolvió con 2 ml de
metanol y se centrifugó a 5.000 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se filtró a través de
una unidad de filtro centrífugo Ultrafree-MC de 0,45 μm. Se prepararon muestras de
prueba por triplicado para cada producto comercial de cada hoja de prensado.

Como el NDMA es una sustancia cancerígena, su manejo se realizó de acuerdo con la Hoja
de Datos de Seguridad, y la preparación de muestras que contienen NDMA se realizó en
una campana extractora.

Análisis por HPLC

El desarrollo del método de HPLC y los análisis se realizaron en un sistema Shimadzu
UFLC que comprende una bomba de gradiente binario (LC-20AD), un inyector automático
(SIL-20AC), un horno de columna (CTO-20A) y un detector de matriz de fotodiodos
(SPD-M20A) (Shimadzu, Tokio, Japón). El primer ensayo se realizó de acuerdo con una
modificación del método citado en las monografías de valsartán y su tableta en
JP 19. Brevemente, se analizaron 10 μL de solución estándar de NDMA por elución
isocrática con una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido acético (100) (500: 500: 1) en un
sistema de HPLC equipado con una columna UK-C18 de Unison (250 × 4,6 mm, 3 μm,
Imtakt, Kyoto, Japón) a un caudal de 0,8 ml / min y detectado a 235 nm. Aunque la
longitud de onda de absorción máxima de la solución estándar de NDMA fue de 228 nm,
establecemos la longitud de onda de detección en 235 nm para lograr la detección con un
ruido más bajo y una mejor estabilidad de la línea de base. En la condición finalizada, el
análisis por HPLC se realizó en una columna Inertsil ODS-3 (150 × 4,6 mm, 5 μm, GL
Science, Tokio, Japón) a 30 ° C con una fase móvil que comprende agua que contiene
ácido fórmico al 0,1% (A) y acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,1% (B) y
detectado a 235 nm. La elución en gradiente comenzó a 0% de B en 10 min y aumentó
linealmente a 100% en 5 min a una velocidad de flujo de 1.0 mL / min. Se inyectó una
alícuota de 10 μl de cada muestra tres veces, y se confirmó la reproducibilidad del
resultado. Cada pico obtenido de las muestras de prueba se identificó comparando su
tiempo de retención y espectro UV con los del estándar de referencia para valsartán,
cilnidipino y NDMA. Las áreas de pico se determinaron mediante el método de integración
automática. La solución estándar de NDMA se diluyó para preparar soluciones de
calibración a 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100 μM con metanol. Las soluciones de
calibración se analizaron para trazar una curva de calibración, y se calcularon su pendiente,
intersección y coeficiente de determinación. y se confirmó la reproducibilidad del
resultado. Cada pico obtenido de las muestras de prueba se identificó comparando su
tiempo de retención y espectro UV con los del estándar de referencia para valsartán,
cilnidipino y NDMA. Las áreas de pico se determinaron mediante el método de integración
automática. La solución estándar de NDMA se diluyó para preparar soluciones de
calibración a 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100 μM con metanol. Las soluciones de
calibración se analizaron para trazar una curva de calibración, y se calcularon su pendiente,
intersección y coeficiente de determinación. y se confirmó la reproducibilidad del
resultado. Cada pico obtenido de las muestras de prueba se identificó comparando su
tiempo de retención y espectro UV con los del estándar de referencia para valsartán,
cilnidipino y NDMA. Las áreas de pico se determinaron mediante el método de integración
automática. La solución estándar de NDMA se diluyó para preparar soluciones de
calibración a 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100 μM con metanol. Las soluciones de
calibración se analizaron para trazar una curva de calibración, y se calcularon su pendiente,
intersección y coeficiente de determinación. La solución estándar de NDMA se diluyó para
preparar soluciones de calibración a 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100 μM con
metanol. Las soluciones de calibración se analizaron para trazar una curva de calibración, y
se calcularon su pendiente, intersección y coeficiente de determinación. La solución
estándar de NDMA se diluyó para preparar soluciones de calibración a 0,15, 0,2, 0,3, 0,4,
0,5, 1, 5, 10, 50, 100 μM con metanol. Las soluciones de calibración se analizaron para
trazar una curva de calibración, y se calcularon su pendiente, intersección y coeficiente de
determinación.

Prueba de recuperación
Cuarenta microlitros de solución estándar de NDMA 10 mM (740 μg / ml en metanol) se
añadieron a 300 mg de TABLETAS DE VALSARTÁN en polvo [AA] y se dejaron reposar
durante 10 minutos. La muestra enriquecida se disolvió con 1960 μL de metanol y se
centrifugó a 5.000 rpm durante 5 min. El sobrenadante se filtró a través de una unidad de
filtro centrífugo Ultrafree-MC de 0,45 μm. La muestra enriquecida se fortificó a 98,67 μg /
g con NDMA. Se prepararon y analizaron cinco réplicas de muestras enriquecidas y tres
espacios en blanco (muestras no enriquecidas) para determinar el porcentaje de
recuperación.

Disponibilidad de datos
Los conjuntos de datos generados durante y / o analizados durante el estudio actual están
disponibles de los autores correspondientes a solicitud razonable.

Referencias

1. 1)

Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón. Comunicado de prensa: Aviso de

recolección voluntaria de productos farmacéuticos (Clase I) (Valsartan Tablets 20
mg ⋅ 40 mg ⋅ 80 mg ⋅ 160 mg AA, ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.) (en japonés), 6
de julio de 2018, disponible en
línea, https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_00086.html (consultado el 26 de septiembre
de 2018).

2. 2)

Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón. Notificación: No. 1109-001,

Documento 3-1, Notificación del director de la División de Monitoreo y orientación
de narcóticos (en japonés), disponible en
línea, https://www.pmda.go.jp/files/000226684.pdf ( citado el 9 de noviembre de 2018).

3. 3)

Ashley, LM & Halver, JE Carcinoma de células hepáticas inducido por

dimetilnitrosamina en trucha arcoiris. JNCI 41 , 531-522 (1968).
CAS PubMed Google Académico 

4. 4)

Barnes, JM & Magee, PN Algunas propiedades tóxicas de la

dimetilnitrosamina. Br. J. Ind. Med. 11 , 167-174 (1954).
CAS PubMed PubMed Central Google Académico 

5. 5)
 Jakszyn, P. y González, CA Nitrosamina y el consumo de alimentos relacionados y
el riesgo de cáncer gástrico y esofágico: una revisión sistemática de la evidencia
epidemiológica. Mundo J. Gastroenterol. 12 , 4296-4303 (2006).
CAS Artículo Google Académico 

6. 6)

Organización Mundial de la Salud, Directrices para la calidad del agua potable

(2017).

7. 7)

Organización Mundial de la Salud, N- Nitrosodimetilamina en agua

potable. Documento de antecedentes para la preparación de las Directrices de la
OMS para la calidad del agua potable, en Ginebra (2008).

8. 8)

Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, Monografías de la IARC

sobre la evaluación del riesgo cancerígeno de los productos químicos para los
humanos - Algunos compuestos N- Nitroso, Lyon, (1978).

9. 9)

EMA CHMP Lista de preguntas. Para ser atendido por los fabricantes de API para
medicamentos que contienen valsartán (16 de julio de 2018), disponible en
línea, https://www.ema.europa.eu/documents/referral/valsartan-article-31-referral-chmp-list-
preguntas-que-sean-api-fabricantes-valsartan_en.pdf (consultado el 3 de octubre de 2018).

10.10)

Pottegard, A. y col . Uso de productos valsartán contaminados

con N- nitrosodimetilamina (NDMA) y riesgo de cáncer: estudio de cohorte nacional
danés. BMJ. 362 , k3851, https://doi.org/10.1136/bmj.k3851 (2018).
Artículo PubMed PubMed Central Google Académico 
11.11)

EMA revisa los medicamentos que contienen valsartán de Zhejiang Huahai luego de
la detección de una impureza. Algunos medicamentos valsartán retirados del
mercado en la UE, 05 de julio de 2018, disponibles en
línea, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/07/WC50
0251498.pdf (consultado el 26 de septiembre de 2018) .

12.12)

La FDA anuncia el retiro voluntario de varios medicamentos que contienen valsartán

después de la detección de una impureza, 13 de julio de 2018, disponible en
línea, https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm613532.htm (co
nsultado el 26 de septiembre de 2018).

13.13)

Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón. Notificación: Aviso de respuesta a

la sustancia cancerígena detectada en los medicamentos Valsartan (en japonés), 7 de
septiembre de 2018, disponible en
línea, https://www.mhlw.go.jp/content/11121000/000360273.pdf , (citado 6 Octubre 2018).

14.14)

Actualización de EMA sobre medicamentos que contienen valsartán de Zhejiang

Tianyu. La empresa ya no está autorizada para fabricar valsartán como sustancia
activa para medicamentos de la UE debido a la presencia de NDMA (20 / agosto /
2018), https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-medicines-containing-
valsartan -zhejiang-tianyu_en.pdf , (consultado el 21 de noviembre de 2018).

15.15.

Valsartán: se encontraron niveles de NDMA ligeramente elevados en un lote de

Valsartán HCT Aurobindo 320/25 mg (18 / agosto /
2018), https://www.bfarm.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/DE/2018/pm8-2018.html .

16.dieciséis.
 Anuncio de la empresa (8 / agosto / 2018). Camber Pharmaceuticals, Inc. emite un
retiro nacional voluntario de tabletas de valsartán, USP, 40 mg, 80 mg, 160 mg y
320 mg debido a la detección de cantidades traza
de impurezas de N- nitrosodimetilamina (NDMA), encontradas en un ingrediente
farmacéutico activo (API) ), https://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm616405.htm?
utm_campaign=FDA%252 .

17.17)

Actualización de la EMA sobre la revisión de medicamentos valsartán retirados del

mercado. Evaluación preliminar del posible riesgo para los pacientes (2 / agosto /
2018), disponible en línea, https://www.ema.europa.eu/news/update-review-recalled-
valsartan-medicines (consultado el 26 de septiembre de 2018).

18.18)

Las actualizaciones de la FDA recordaron la información del producto que contiene

valsartán y presentan los niveles de NDMA en algunos alimentos (20 / agosto /
2018), disponible en línea, https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm613916.htm?
utm_campaign=FDA%20updates% 20reclaled% 20valsartancontaining% 20product%
20information% 20to% 20incorporate% 20recalls% 20of% 20certain & utm_medium = email
& utm_source = Eloqua , (consultado el 26 de septiembre de 2018).

19.19)

El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón. Monografías para Valsartan y

Valsartan Tablets haciendo referencia en The Japanese Pharmacopoeia 17th
Edition 1248-1250 (2016).

20.20)

La convención farmacopeica de los Estados Unidos, Farmacopea de los Estados

Unidos-USP 41 NF36, La convención farmacopeica de los Estados Unidos, Inc.,
Rockville, (2018).

21.21)
 Consejo de Europa, Farmacopea Europea, Consejo de Europa, Estrasburgo (2018).

22.22)

Rywotycki, R. Nivel de contaminación de nitrosamina en la carne según los factores

de cría de animales. Carne Sci. 65 , 669-676 (2003).
CAS Artículo Google Académico 

23.23)

Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, Dimetilnitrosamina

en bebidas de malta, (2005).

24.24)

Yurchenko, S. & Molder, U. La aparición de N- nitrosaminas volátiles en productos

cárnicos estonios. Food Chem. 100 , 1713-1721 (2007).
CAS Artículo Google Académico 

25.25)

Najm, I. & Trussell, R. Formación de NDMA en agua y aguas

residuales. Mermelada. Asociación de Trabajadores del Agua. 93 , 92-99 (2001).
Artículo Google Académico 

26.26)

Mitch, W. y col . N- nitrosodimetilamina (NDMA) como contaminante del agua

potable: una revisión. Reinar. Ing. Sci. 20 , 389-404 (2003).
CAS Artículo Google Académico 

27.27)
 Richardson, SD y Postigo, C. Subproductos de desinfección del agua potable,
en: Emerging Organic Contaminants and Human Health , págs. 93–137 (Springer,
2011).

28.28)

Issaq, HJ, McConnell, JH, Weiss, DE, Williams, DJ & Saveedra, JE Separaciones de
nitrosaminas por cromatografía líquida de alto rendimiento. I. nitrosaminas
cíclicas. J. Chromatogr líquido. 9 , 1783 (1986).
CAS Artículo Google Académico 

29.29)

USEPA N- nitrosodimetilamina, CASRN 62-75-9 (12/3/2002). Sistema Integrado de

Información de Riesgos, http://www.epa.gov/IRIS/subst/0045.html .

30.30)

Raksit, A. y Johri, S. Determinación de N- nitrosodimetilamina en muestras acuosas

ambientales mediante dilución de isótopos GC / MS-SIM. J. AOAC. En t. 84 , 1413-
1419 (2001).
CAS PubMed Google Académico 

31.31)

Feng, D., Liu, L., Zhao, L., Zhou, Q. y Tan, T. Determinación de nitrosaminas
volátiles en productos de látex por HS-SPME – GC – MS. Chromatographia 74 ,
817–825 (2011).
CAS Artículo Google Académico 

32.32)

Qiang, M. y col . Determinación de diez nitrosaminas volátiles en cosméticos por

cromatografía de gases de espectrometría de masas en tándem. Barbilla. J.
Anal. Chem 39 , 1201–1207 (2011).
 Artículo Google Académico 

33.33)

Zhao, YY, Boyd, J., Hrudey, SE y Li, XF Caracterización de nuevas nitrosaminas en

el agua potable mediante cromatografía líquida de espectrometría de masas en
tándem. Reinar. Sci. Technol. 40 , 7636–7641 (2006).
Anuncios CAS Artículo Google Académico 

34.34)

Herrmann, SS, Duedahl-Olesen, L. y Granby, K. Determinación simultánea de

nitrosaminas volátiles y no volátiles en productos cárnicos procesados por
cromatografía líquida de espectrometría de masas en tándem utilizando ionización
química a presión atmosférica y ionización por electropulverización. J.
Chromatogr. A. 1330 , 20–29 (2014).
CAS Artículo Google Académico 

35.35)

Ngongang, AD, Duy, SV y Sauvé, S. Análisis de nueve N- nitrosaminas usando

espectrometría de masas de alta resolución con masa de cromatografía líquida
precisa en un instrumento Q-Exactive. Anal. Métodos 7 , 5748-5759 (2015).
CAS Artículo Google Académico 

36.36)

Cha, W., Fox, P. y Nalinakumari, B. Cromatografía líquida de alto rendimiento con

detección de fluorescencia para análisis acuoso de N- nitrosodimetilamina a nivel de
nanogramos . Anal. Chim. Acta 566 , 109-116 (2006).
CAS Artículo Google Académico 

37.37)
 Tsutsumi, T. y col . Análisis de una impureza, N- nitrosodimetilamina, en sustancias
farmacológicas de valsartán y productos asociados utilizando GC-
MS. Biol. Pharm Toro. 42 , 547–551 (2019).
Artículo Google Académico 

Descargar referencias

Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por una Beca de Investigación en Ciencias Laborales de la Salud
otorgada por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón. Este estudio fue
apoyado en parte por subvenciones de AMED bajo el número de subvención
JP19mk0101129j0101 (a YD).

Información del autor

Notas del autor
1. Sayaka Masada y Genichiro Tsuji contribuyeron igualmente.

Afiliaciones
1. Instituto Nacional de Ciencias de la Salud, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki-ku,
Kawasaki, Kanagawa, 210-9501, Japón
Sayaka Masada, Genichiro Tsuji, Ryoko Arai, Nahoko Uchiyama, Yosuke Demizu,
Tomoaki Tsutsumi, Yasuhiro Abe, Hiroshi Akiyama, Takashi Hakamatsuka, Ken-
ichi Izutsu, Yukihiro Goda y Haruhiro Okuda

Contribuciones
YD, HA, TH, KI, YG y HO concibieron y supervisaron el estudio. NU e YD diseñaron y
realizaron los experimentos. SM, GT, RA, TT y YA realizaron los experimentos. SM, GT,
NU e YD analizaron los resultados y escribieron el manuscrito. Todos los autores revisaron
y aprobaron el manuscrito final.

Autores correspondientes
Correspondencia a Nahoko Uchiyama o Yosuke Demizu .

Declaraciones de ética
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Información Adicional
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Derechos y permisos
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reproducción en cualquier medio o formato, siempre que otorgue el crédito apropiado al
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