Dra.

Mercedes Piñeyro
Asistente Endocrinología
Sindrome de Cushing
Síntomas y signos asociados con exposición prolongada
de niveles inapropiadamente altos de glucocorticoides.
Causa mas frecuente:
Iatrogénica
 Uso corticoides

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Sindrome Cushing
Endogeno
Enfermedad poco común
Incidencia 2-3 casos por millón habitantes por año
Poblaciones con alto riesgo de Cushing no reconocido
DM pobremente controlada: Prevalencia 2-3%
Obesidad o PCOS: Incidencia 5%
HTA: Prevalencia 0.5-1%
Osteoporosis en añosos: 10% se encontró SC

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Clinica
Diagnostico clínico
Difícil
No hay síntomas o signos patognomónicos
Algunos síntomas son comunes en pacientes sin Cushing

PISTA CLINICA MAS IMPORTANTE

 Desarrollo simultaneo de varios síntomas
 Aumento de la severidad de estos síntomas
Clinica

UpToDate 2012.
Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.
UpToDate 2012.
UpToDate 2012.
UpToDate 2012.
UpToDate 2012.
Seudocushing
Clínica de Cushing asociado con hipercortisolismo leve
Embarazo
Depresión y otras alteraciones siquiátricas
OH
Obesidad Mórbida
DM pobremente controlada
Resistencia a los glucocorticoides
Sindrome Cushing: Morbi-
Mortalidad
Mortalidad aumentada (hasta 5 veces)
Causa CV
Tratamiento normaliza algunas morbilidades pero no
todas
DMO
Alteraciones cognitivas
Calidad de vida

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Etiologia SC endogeno
ACTH dependiente (80-85%)
 Enfermedad Cushing (70-80%)
 Producción ectópica ACTH (20%)
ACTH independiente (15-20%)
 Adenoma productor cortisol (60%)
 Carcinoma productor cortisol (40%)
 Enfermedad adrenal nodular pigmentada primaria y complejo de
Carney’s (<1%)
 Hiperplasia macronodular bilateral ACTH independiente (<1%)
 Diferenciar de la ACTH dependiente x enfermedad de cushing
A quien buscar SC
Siempre buen interrogatorio para descartar medicaciones
Oral
Inhalatorio
Cremas (incluyendo agentes blanqueadores)
Tónicos
Inyecciones a articulaciones
Medroxyprogesterona acetate (tiene actividad
glucocorticoide)
A quien buscar SC
Paciente con características clínicas no usuales para la
edad ( osteoporosis, HTA)
Pacientes con múltiples elementos clínicos y progresivos,
sobre todo aquellos que mejor discriminan SC
Niños con aumento de peso y disminución de la talla
Incidentaloma adrenal

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

SC es una enfermedad progresiva
Acumulación de nuevos elementos clínicos aumenta
probabilidad de que este presente

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Evaluacion paciente con SC

Establecer diagnostico de hipercortisolismo

Establecer etiología de SC
Tests Iniciales
1. CLU (al menos dos)
2. Cortisol salival en la noche (dos)
3. Nugent (Test supresion con 1 mg de dexametazona
nocturno)
4. Test supresion con dexametazona a bajas dosis (mas
largo) (2 mg/d x 48 hs)

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

No usar para diagnostico SC
Cortisol y ACTH al azar
17 Ketoesteroides urinarios
Test tolerancia insulinica
Test para determinar ETIOLOGIA SC (pueden ser
anormales en pacientes sanos y normales en pacientes con
SC)
Imagen (pituitaria o adrenal)
8 mg DST

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

En pacientes con resultados normales (en los que SC es
poco probable)
Reevaluacion en 6 meses ( sintomas y signos progresan)
En pacientes con alta probabilidad pretest de CS
Se pueden solicitar 2 test simultaneos

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

SABER

Ningún test tiene una sensibilidad alta óptima

Falsos positivos pueden ocurrir

CLU
Provee secreción integrada cortisol libre en 24 horas

Dado que niveles CLU en Cushing es variable

Dos colecciones

No se afecta por niveles de CBG (proteína transportadora)

CLU
Sensibilidad 90-95%
Usar limite superior
Con creatininuria para evidenciar que colección es completa
 <50 años- excreción urinaria diaria
 Hombres: 20-25 mg/Kg

 Mujeres: 15-20 mg/kg

 >50 años: 10-20 mg/kg

No hay volumen excesivo

CLU
Falsos positivos
HPLC :
 Carbamacepina
 Fenofibrato
 Digoxina

Ingesta abundantes líquidos (≥5 litros/día)

Falsos negativos
CL crea <60 ml/min
Cushing cíclico
Niveles hasta 4 veces limite superior
Seudocushing
Nuguent
1 mg dexamethasona (no interfiere con medición cortisol
plasmático) HORA 23
Medición cortisol plasmático entre 8 y 9 am día siguiente
(NORMAL < 1.8 µg/dl)
Niveles suprafisiológicos de glucocorticoides inhiben
ACTH y cortisol en personas normales
Se mide cortisol total (incluye unido a proteína
transportadora)
Sensibilidad 98-100%
Especificidad baja 40%
Falsos positivos hasta 30-40%
Nugent
Falsos negativos
 Disminución de albumina o proteína transportadora:
 Síndrome nefrótico
 Pacientes con enfermedades graves
Falsos positivos
 Aumento proteína transportadora
 Estrógenos (embarazo, uso ACO)
 Discontinuar ACO 4-6 semanas
 Hepatitis
 Drogas que aceleran metabolismo hepática de DEXA (inducción
de CYP34A)
Algunos dicen medir dexa para asegurar niveles adecuados
 No esta disponible en todos lados
Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.
Cortisol salival nocturno
Cortisol libre en sangre esta en equilibrio con cortisol libre
salival
Dos mediciones días consecutivos entre 23 y 24 horas
Muestra es estable a temperatura ambiente o en la heladera por
semanas y se puede mandar x correo
Perdida del ritmo circadiano al medirlo de noche
Sensibilidad 92-100%
Especificidad 93-100%
Cuidado
 Depresión (perdida del ritmo circadiano)
 Trabajo de noche
 No fumar ese día
Test supresion con dosis bajas
de dexametazona (48 h., 2
mg/d DST)
Dexametasona 0.5 mg por 48 hs. Empezando a las 9 am
c/6 hs
Se mide cortisol 6 horas luego de ultima dosis (9 am)
Normal <1.8 µg/dl
Sensibilidad alrededor 90%
Especificidad 70%
Menos accuracy que el resto de los exámenes
Iguales consideraciones que para el nugent

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Diagnóstico
Recomiendan buscar etiología en pacientes con estudios
concordantemente positivos de 2 tests diferentes , si no
existe sospecha de hipercortisolismo de otra causa
No realizar otros estudios en pacientes con resultados
concordantemente negativos de 2 tests diferentes (excepto
si se sospecha Cushing cíclico)
Sugieren uso de DEXA-CRH o cortisol sérico a
medianoche en casos específicos
Sugieren no realizar test desmopresina excepto en
estudios investigación

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Re testear
Pacientes que agregan síntomas (enfermedad progresiva)
Aumenta probabilidad pretest
Pacientes con sospecha de Cushing cíclico
Pacientes con estudios discordantes
Se puede esperar para re-testear para ver si aparecen nuevos
síntomas en aquellos con pocos síntomas ( mínimo riesgo
con hipercortisolismo leve)

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

DEXA (48 hs. 2mg/d LDDST
con CRH)
DEXA: 48 hs. 2mg/d LDDST, 2 hs posterior a ultima
dosis CRH 1 µg/kg iv y se mide cortisol 15 minutos
después (Normal <1.4 µg/dl)
Corticotropos anormales responden a CRH aunque se
suprima con DEXA
Mismas consideraciones que Nugent

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Cortisol sérico a medianoche
Perdida del ritmo circadiano
Es difícil de realizar
Puede ser útil en casos seleccionados
En pacientes con CLU + nugent normal y con alta sospecha
aumenta probabilidad de SC :
 Dormido: > 1.8 µg/dl
 Despierto: >7.5 µg/dl
En pacientes con CLU levemente aumentado + nugent anormal
y con baja sospecha(obesidad) excluye SC :
 Dormido: < 1.8 µg/dl
 Despierto: >7.5 µg/dl
Evidencia es limitada e inconsistente
Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.
Situaciones especiales
Embarazo: CLU
IR: Nuguent
Epilepsia: no usar nugent
Cushing cíclico: CLU o cortisol salival mejor que nugent
Incidentaloma adrenal: Nuguent

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Medir ACTH
ACTH <5-10 pg/ml: ACTH INDEPENDIENTE
Realizar TAC abdomen

Medición en 2 días separados ya que la secreción es

episódica

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

Medir ACTH
ACTH >20 pg/ml: ACTH DEPENDIENTE
Enfermedad Cushing vs. Ectópico

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

ACTH DEPENDIENTE
TEST SUPRESION FUERTE CON 8 MG DE
DEXAMETASONA
Iguales consideraciones que para el nugent
Se saca sangre el día antes para cortisol
Dexa 8 mg hora 23
Cortisol hora 8
 Supresión mas del 50% (69% )en EC
Cuestionado: probabilidad pre-test EC es mayor que
sensibilidad del test (70%)
Igual lo recomiendan en aquellos casos que no hay IPSS

Nieman et al, JCEM. 2008 May;93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.

ACTH DEPENDIENTE
Test CRH
Tumores hipofisarios responden a la administración de CRH
ya que presentan receptores para CRH y los ectópicos no
Algunos ectópicos tienen receptores para CRH
De los que NO responden (planteo ectópico) igual 50% son
hipofisarios
Respuesta CRH (1 mg/kg hasta 100 mg)
 ACTH aumenta 50% o mas
 Cortisol aumenta 20% o mas

UpToDate 2012.
ACTH DEPENDIENTE
Cateterismo de senos petrosos
ACTH DEPENDIENTE
Cateterismo senos petrosos
Poco valor para diferenciar Cushing de seudocushing, por lo
cual se DEBE CONFIRMAR HIPERCORTISOLISMO
PREVIO
Gradiente ACTH seno petroso inferior/periférica
 Basal >2
 Post estimulo con CRH >3

Sensibilidad 95% y especificidad 93%

Falsos negativos: catéter mal colocado, adenoma aberrante,
Cushing cíclico

UpToDate 2012.
RNM
Muestra adenoma en aproximadamente 50%

Pacientes con estudios compatibles (incluido supresión

fuerte con deja) y adenoma > 6 mm
Se puede asumir que es un EC

Considerar que 10-20 % tienen INCIDENTALOMA

En gral menor 5 mm

Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406,

UpToDate 2012.
Munir and Newell-Price. Medicine - 2009, Vol. 37, Issue 8, 403-406,
ACTH DEPENDIENTE
ECTOPICO
TAC tórax y abdomen
RNM
Octreotide
ENFERMEDAD CUSHING
Cirugía TS

RT

Adrenalectomía bilateral
Riesgo de síndrome Nelson (20-30%)
Enfermedad Cushing
Primera línea de tratamiento
 Adenomectomia TS por neurocirujano con experiencia en cirugía
pituitaria
Hipersecreción autónoma de ACTH por tumor
 Aumento de cortisol
 Hipercortisolismo produce supresión de corticotropos normales
Extracción del adenoma productor de ACTH
 Síntomas y signos de deficiencia de ACTH
 Dura ≅ 6-18 meses
Pacientes con hipercortisolismo preoperatorio leve resultante
del tratamiento medico o de una enfermedad leve
 Pueden presentarse con eucortisolismo postoperatorio

Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62

Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6.
Enfermedad Cushing: Remisión y
Recurrencia
Microadenoma
Remisión: 65-90%
Recurrencia:
 5-10% a 5 años
 10-20% a 10 años

Macroadenomas
Remisión: <65%
Recurrencias:
 12-45%
 Antes que en microadenomas (16 vs.49 meses)
Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62
Enfermedad Cushing: Remisión y
Recurrencia
Factores buen pronostico asociados con tratamiento
quirúrgico exitoso
Detección de microadenoma por RNM
Tumor bien definido sin invasión de la duramadre o senos
cavernosos
Confirmación histológica de adenoma secretor de ACTH
Niveles cortisol postoperatorio bajos
Insuficiencia suprarrenal postoperatoria de larga duración
Cortisol antes y después de la
adenomectomia
Ocasionalmente los niveles de cortisol descienden mas
gradualmente
Considerar si cortisol alcanzo nadir antes de considerar
tratamiento
Niveles de ACTH
Difícil predecir curación
Administración Perioperatoria de
Glucocorticoides
Algunos autores recomiendan NO administrar corticoides
perioperatorios
Administración de glucocorticoides puede suprimir tejido
tumoral y enmascarar enfermedad persistente

Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6.

Determinación perioperatoria de los
resultados de la cirugía
Cortisol plasmatico seriado
Se recomienda dado que es simple
Cortisol libre urinario de 24 horas
Diferencia estadísticamente significativa entre pacientes en
remisión y falla quirurgica solo después de
aproximadamente 6 semanas
Test supresión con 1 mg. dexametasona
No presenta ventajas sobre medir cortisol
Puede suprimir parcialmente el eje y llevar a bajos niveles
de cortisol en pacientes con resección incompleta del tumor

Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6.

Cortisol Seriado Perioperatorio:
Consenso Tratamiento EC
Cortisol en la mañana en la primer semana
postoperatoria
Sin dar GC
 Esencial monitorizar síntomas de insuficiencia suprarenal
 Preferentemente internado
 Estructura hospitalaria adecuada

Hidrocortisona
 Suspender 24 hs. antes monitorización
Cortisol cada 6 hs. comenzando luego de cirugía y
por 3 días postoperatorios
Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62
Limitaciones del uso de dosificación de
Cortisol
Cambios en globulina transportadora
90% cortisol unido a proteínas transportadoras
Estados hiperestrogenicos
 Embarazo
 Uso de ACO

Hepatitis
Uso de ketoconazol
Inhibe la secreción de ACTH en corticotropos
 Enfermedad Cushing
Adenomectomia
Sin USAR GC periop

Monitorizar
síntomas y signos de IS

Cortisol serico 2-5 µg/dl

Cortisol Serico <2 µg/dl Cortisol serico >5 µg/dl
(Algunos 2-10 µg/dl )
y/o (Algunos>10 µg/dl)
Sint/signos IS Persistente por 6 semanas
Buscar Sint/signos IS

Sin elementos IS
Con elementos IS
*Considerar factores afectan *Revaluar diagnóstico
*Comenzar GC
Comenzar GC Medición cortisol *Considerar re-operacion
*Considerar factores afectan
*Observación Según hallazgos primer cirugí
Medición cortisol

Biller et al,JCEM 2008 Jul;93(7):2454-62

Krikorian et al. Neurosurg Focus. 2007;23(3):E6.
Postoperatorio: Cortisol Serico <2 µg/dl y/o
Síntomas o Signos IS
En general se recupera en 6-18 meses
Asociado a remisión
 Igual asociado a baja (10%) probabilidad recurrencia
Hidrocortisona
 12-15 mg/m2 o equivalente en una dosis en la mañana o dosis divididas
mayoría en la mañana
 Síndrome de abstinencia de corticoides
 Fatiga, depresión, dolores articulares, nausea, anorexia
 Dar dosis en el limite superior normal (15 mg/m2)
 Si síntomas intolerables
 Dar dosis suprafisiologicas
 Bajar a dosis de reemplazo lo antes posible
 En general desaparece en el primer mes postoperatorio
Postoperatorio: Cortisol serico 2-5 µg/dl
(Algunos 2-10 µg/dl)
Seguimiento a largo plazo
Recurrencia parece no ser mas alta que en aquellos con
cortisol < 2 µg/dl
Postoperatorio: Cortisol serico >5 µg/dl
(Algunos>10 µg/dl)
Requiere re-evaluación
Si no se encontró adenoma en cirugía
Cuestionar validez diagnostico
 Seudo-cushing

Si se encontró adenoma

Asegurarse que es secretor de ACTH
 Inmunohistoquimica positiva

Puede tratarse de incidentaloma hipofisario

Si se encontró adenoma secretor ACTH
Sugiere cirugía incompleta
Reevaluar hipercortisolismo persistente
 CLU
Tratamiento Medico
Cuando cirugía esta contraindicada

Control hipercortisolismo severo en el preoperatorio

Persistencia o recurrencia hipercortisolismo postoperatorio

Control hipercortisolismo mientras se espera el efecto de

radioterapia

Tratamiento de tumores ectópicos ocultos

UpToDate 2012.
Tratamiento medico
KETOCONAZOL –Inhibe estoroidogenesis (desmolasa)
Empezar con 400- 800 mg día en dosis divididas
Dosis máximas 400 mg cada 8 hs
Toxicidad
 Hepatocelular
 Ginecomastia

Mitotane
Metirapona

UpToDate 2012.
Otros
Cabergolina
Ha demostrado disminuir la secreción cortisol en algunos
estudios
 Efectivo en controlar secreción de cortisol por 1-2 años en 1/3
pacientes seleccionados (Pivonello et al J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009)

Efectivo en controlar secreción cortisol 25-50%

Mifepristone
 Antagonistas del receptor de GC
 compite con GC por su unión al receptor
 Aprobado por FDA en febrero 2012 para su uso
 Indicación
 Cushing endógeno con DM2 o intolerancia a la glucosa que no son
candidatos a cirugía o que no responden a una cirugía previa
 Evaluado en un estudio open label en 50 pacientes
 DM. Respuesta 60% (significativo)
 HbA1C  7.4±1.5% a 6.4±1.2% (p<0.001)
 Glicemia de ayuno:  149±75 a 110±38 mg/dl (p<0.02)
 HTA
 Respuesta 38% ( significativo)
 Peso disminuyo 5.7±1.4%
 Mejoría también: habito Cushing, depresión, cognición y calidad de vida
 Efectos adversos comunes: fatiga, nausea, artralgia, cefaleas, edema, hipoK.