ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
Respuesta inmune
adaptativa o
antígeno específica
H. Barcenilla Rodrígueza, A. Prieto Martína, J. Monserrat
Sanza, D. Díaz Martína, E. Reyes Martína
y M. Álvarez - Mon Sotoa,b
Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.
a
Departamento de Medicina. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología).
Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares (Madrid). España.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.
Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares (Madrid). España.
Respuestas inmunitarias adaptativas:
tipos y características
La inmunidad innata también denominada espontánea o
natural se basa en mecanismos ya presentes antes de que el
microorganismo entre en el organismo multicelular y pre-
sentes en etapas tempranas de la filogenia. Posee la capacidad
de generar una respuesta inmediata defensiva frente a la in-
fección. Esta respuesta es eficiente frente a muchos microor-
ganismos saprofitos, pero no frente a microorganismos pató-
genos que han evolucionado para escapar a ella. Este tipo de
respuesta consigue al menos contener el crecimiento micro-
biano y confinarlo a los lugares por los que ha penetrado.
En la inmunidad innata participan las barreras físicas y
químicas en epitelios queratinizados y mucosos, las células
fagocíticas y citolíticas y moléculas sanguíneas que incluyen
el sistema del complemento, factores de coagulación y una
serie de citoquinas, las moléculas que coordinan y regulan las
células que participan en la respuesta innata. La respuesta
innata se produce en respuesta a estructuras moleculares
conservadas en los microbios (patrones moleculares asocia-
dos a patógenos [PAMP]) y a moléculas liberadas por las cé-
lulas dañadas (patrones moleculares asociados al peligro de
daño [DAMP]).
Las respuestas inmunitarias adaptativas, también deno-
minadas antígeno específicas, se producen a partir de la toma
de contacto con el agente infeccioso, y su magnitud y eficacia
aumentan con cada exposición al patógeno, pues se producen
procesos de selección y crecimiento de aquellas células que
lo reconocen con mayor afinidad y producen una respuesta
más eficaz frente a él. Las respuestas adaptativas son alta-
mente específicas frente a determinadas moléculas caracte-
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Respuestas inmunitarias adaptativas. Las
respuestas inmunes adaptativas se caracterizan
por su especificidad. Se producen después de la
exposición del agente infeccioso y generan
memoria antigénica, con lo que su eficacia
aumenta con cada exposición del patógeno. Se
clasifican según sus mecanismos de acción en
respuestas humorales y respuestas celulares.
Bases celulares de las respuestas antígeno
específicas. En las respuestas antígeno
específicas intervienen células capaces de
reconocer el antígeno de forma específica, y
células del sistema inmune innato que actúan
como células presentadoras de antígeno y
aportan señales coestimuladoras necesarias para
el inicio de la respuesta inmune. Una vez se ha
reconocido correctamente el antígeno, las
células se activan, proliferan y entran en un
proceso de diferenciación.
Reconocimiento antigénico por células T. El
linfocito T reconoce el antígeno a través del
receptor de células T. Los procesos de
recirculación y concentración de células en
órganos linfoides hacen posible el encuentro con
el antígeno. Las células presentadoras muestran
el antígeno en moléculas de histocompatibilidad
capaces de estimular sucesivamente cientos de
moléculas de receptor de células T.
Coestimulación, expansión y diferenciación de
células T. Un sistema de control de la activación
de células antígeno específicas es la necesidad
del aporte de señales coestimuladoras por parte
de células presentadoras de antígeno activadas.
Cuando una célula T novel reconoce el antígeno  
y recibe señales de coestimulación comienza a
proliferar dando lugar, en poco tiempo, a una
progenie numerosa. Estas células se
diferenciarán a células efectoras capaces de
actuar contra el patógeno. La expansión y
diferenciación de las células T depende de
diversas moléculas solubles.
rísticas del patógeno (antígenos). Este tipo de respuesta con-
sigue erradicar los patógenos que se hayan introducido en el
interior del organismo.
Los principales mecanismos de la inmunidad específica son
los linfocitos antígeno específicos, es decir las células T y B y

sus productos de secreción como los anticuerpos (Ac), perfori-
nas y citoquinas. Las respuestas adaptativas se inician cuando
células fagocíticas que participan en la respuesta innata pre-
sentan antígenos microbianos a los linfocitos T CD4. Éstas
son las células que iniciarán la respuesta inmune adaptativa.
Los linfocitos CD4 orquestarán la respuesta adaptativa, pues
colaborarán con las células B para que produzcan Ac especí-
ficos contra los antígenos del patógeno, con los linfocitos
citotóxicos para que eliminen las células infectadas por pató-
genos intracelulares y retroestimulen las células fagocíticas
como los macrófagos, incrementando su capacidad fagocítica
y actividad microbicida.
Las respuestas adaptativas o específicas presentan una
serie de características que las diferencian de las respuestas
inmunes innatas:
1. Las respuestas adaptativas se desarrollan tras una ex-
posición previa al agente infeccioso.
2. Son específicas: diferencian distintos microorganismos
y macromoléculas y son ejecutadas por células con recepto-
res antígeno específicos.
3. Son más lentas que las innatas, pues requieren de una
expansión clonal de las células antígeno específicas (al menos
la primera vez que la respuesta se produce frente a un deter-
minado patógeno).
4. Son respuestas de una gran intensidad defensiva, mucho
mayor que la de las respuestas innatas, pues son realizadas por
células efectoras antígeno específicas.
5. Otra característica de las respuestas adaptativas es que
generan memoria antigénica; esto significa que la capacidad
de reconocimiento específico y de respuesta se intensifica y
mantiene durante largos periodos de tiempo tras la primera
exposición al patógeno.
Tipos de respuestas adaptativas
Las respuestas adaptativas pueden clasificarse por los meca-
nismos celulares y moleculares que predominantemente in-
tervienen en ellas, en humorales (mediadas por Ac) y celula-
res (mediadas por linfocitos T y células citotóxicas y
fagocíticas).
Inmunidad humoral
La inmunidad humoral es mediada por Ac presentes en san-
gre, linfa, matriz extracelular y secreciones mucosas. Los Ac
se unen a antígenos (Ag) del patógeno con una alta afinidad
química, por lo que los neutralizan y dirigen contra ellos
otros mecanismos efectores como la activación del comple-
mento, la fagocitosis o la lisis celular dependiente de anti-
cuerpo (ADCC). Los Ac son producidos por los linfocitos B,
aunque en muchos casos es necesaria la cooperación de lin-
focitos T. La inmunidad humoral es muy eficaz en la defensa
frente a patógenos extracelulares y sus toxinas. La limitación
de la inmunidad humoral es que muchos patógenos pueden
eludir a los Ac introduciéndose dentro de las células del
huésped, donde quedarán fuera de su alcance y, por tanto, a
salvo de ellos. La inmunidad humoral adquirida frente a un
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ANTÍGENO ESPECÍFICA
patógeno por una infección previa o por medio de vacuna-
ción puede detectarse mediante la determinación de los ni-
veles en suero de los Ac específicos contra determinados Ag
del agente patógeno.
Inmunidad celular
La inmunidad celular es mediada por linfocitos T CD4+ y
CD8+ y es eficaz en la eliminación de patógenos intracelulares
como los virus y las bacterias intracelulares, que por su locali-
zación intracelular escapan a los mecanismos de la defensa
humoral. Los mecanismos de inmunidad celular a su vez in-
cluyen la cooperación con células fagocíticas para aumentar su
potencia microbicida, y la estimulación de la citotoxicidad ce-
lular mediada por linfocitos T citolíticos contra aquellas célu-
las infectadas que presentan en su superficie Ag del patógeno.
Se define como respuestas adaptativas primarias las que
se generan tras la primera exposición a los Ag del patógeno
con el sistema inmune (SI) de un individuo. Las respuestas
adaptativas primarias son iniciadas por el reconocimiento de
los Ag por células T y B maduras carentes de experiencia
previa (noveles o novatas). Estas células son poco capaces
para responder eficazmente, y tendrán primero que prolife-
rar y madurar a células efectoras antes de poder responder
con eficacia. Tras la finalización de la respuesta primaria so-
breviven células T y B efectoras y memoria. Estas células son
capaces de responder con mayor rapidez y eficacia en caso de
que el patógeno reaparezca. En la respuesta secundaria,
cuando el patógeno vuelve a entrar en el organismo, existen
en él Ac específicos y células memoria y efectoras específicas
de los linajes T y B que permiten una respuesta tan rápida y
eficaz que elimina al patógeno antes de que la infección lle-
gue a provocar síntomas.
La vacunación consiste en la estimulación de una res-
puesta primaria frente a una selección de Ag del patógeno,
acompañado de adyuvantes que aportan señales de coestimu-
lación para inducir una respuesta adaptativa. La protección
que proporciona la vacuna se debe a que tras el contacto
inicial entre los Ag y el SI se generan clones de células efec-
toras y memoria que erradicarán al patógeno si éste llegara a
infectarnos en el futuro.
Base celular de las respuestas inmunes
antígeno específicas
Las respuestas inmunes Ag específicas implican tanto a las
células del SI innato, a las células presentadoras de Ag (las
antigen presenting cells [APC]), como a las que reconocen los
Ag por medio de sus receptores antigénicos, los linfocitos T
a través de su receptor clonotípico y los B por medio de su
inmunoglobulina de superficie. La respuesta adaptativa se
inicia cuando los linfocitos T reconocen Ag presentados por
APC (células dendríticas, macrófagos o células B) que pre-
viamente los han endocitado y degradado en péptidos que se
asocian a moléculas de histocompatibilidad, en las que serán
presentados para su reconocimiento por los linfocitos T. Para
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enfermedades del sistema inmune (i)
que se produzca respuesta frente a un Ag es necesario que la
APC aporte señales de coestimulación concurrentes a la es-
timulación antigénica a través del receptor de célula T
(TCR). Las señales de coestimulación mejor conocidas son
las moléculas de membrana CD80 y CD86 que la APC ex-
presa cuando son estimulados sus receptores para PAMP. Por
esta razón, las APC son importantes, pues si no coestimulan
no se producirá respuesta adaptativa frente a los Ag que pre-
sentan, y si lo hacen estimularán la proliferación y la diferen-
ciación de los linfocitos T que reconozcan los Ag presenta-
dos por ellas. El tipo de molécula de histocompatibilidad que
presente cada Ag determinará si éste es reconocido por lin-
focitos CD4 o CD8. Los linfocitos CD4 reconocen Ag pre-
sentados en moléculas del complejo mayor de histocompati-
bilidad (MHC) clase II y los CD8 en moléculas de clase I. A
la interacción entre la APC y los linfocitos T con las proteí-
nas previamente citadas se la denomina sinapsis inmunológi-
ca, y es el entorno estructural formado por una serie de mo-
léculas de la APC y sus ligandos específicos en el linfocito T.
En este entorno molecular es en el que se desencadena la
activación linfocitaria específica.
El reconocimiento del Ag por las células T y B desencade-
na en éstas procesos de activación, proliferación, diferencia-
ción y especialización funcional en células efectoras y memo-
ria. Las primeras reaccionan contra el Ag del microorganismo
infeccioso y las segundas sobreviven durante largos periodos
de tiempo y recirculan por los órganos linfoides, donde reco-
nocerán específicamente al patógeno en caso de producirse
una reinfección. El conocimiento de los mecanismos subya-
centes a dichos procesos es necesario para lograr una com-
prensión adecuada de las respuestas inmunes Ag específicas.
Las células efectoras Ag específicas inician tras su activa-
ción procesos de especialización funcional. Los linfocitos T
al activarse se diferencian hacia la producción de determina-
das citoquinas, como por ejemplo el interferón γ (IFNγ) o la
inteleuquina 4 (IL-4)1,2. Las células B se diferencian en célu-
las plasmáticas productoras de determinados isotipos de in-
munoglobulinas3,4 con distintas propiedades efectoras. Los
procesos de diferenciación de los linfocitos T y B están ínti-
mamente relacionados, pues los linfocitos T efectores pro-
ductores de IL-4 (respuesta Th2) y las productoras de TGFβ
(Th3) favorecen en las células B reordenamientos genéticos
(cambios de isotipo) que resultan en la producción de Ac de
isotipos (IgE e IgA respectivamente) que estimularán la ac-
ción de células centinelas como los mastocitos y efectoras
como los eosinófilos, que son eficaces en la eliminación de
patógenos no fagocitables como los helmintos. Sin embargo,
los linfocitos T productores de IFNγ (respuesta Th1) favo-
recen en las células B cambios hacia la producción de isoti-
pos de IgG (IgG1 e IgG3) que estimulan la fagocitosis por
neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas y la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo por células
NK. Este tipo de respuesta es muy eficaz frente a patógenos
fagocitables e intracelulares.
Recientemente se ha descubierto la existencia de una po-
blación implicada en la respuesta frente a virus. Estos linfo-
citos producen IL-17 y reciben el nombre de Th17. En su
activación participan células dendríticas que producen IL-6
e IL-23.
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El receptor para el antígeno de la célula T
El linfocito T realiza el reconocimiento antigénico a través
del TCR. Este receptor es un complejo heterodimérico for-
mado por dos cadenas proteicas transmembrana que están
unidas covalentemente por un puente disulfuro. En el 95%
de los linfocitos de estas cadenas se denominan α y β. Existe
una población minoritaria en la que las cadenas del TCR se
denominan γ y β, y están codificadas por otros genes distin-
tos de los utilizados por la mayoría de los linfocitos T. Las
dos cadenas del TCR forman el lugar de reconocimiento del
Ag presentado por la moléculas de histocompatibilidad. El
dímero αβ está asociado con las cadenas del heterocomplejo
CD3 constituido por las moléculas transmembrana γ, δ, ε y
ζ que transducen al interior celular la señal de activación se-
cundaria al reconocimiento antigénico.
En cada una de las cadenas del dímero αβ la secuencia
de aminoácidos es variable en el extremo aminoterminal
con una distribución clonotípica, es decir, igual en todos los
linfocitos derivados de un precursor común y distinta a la
del resto de los clones. Por lo tanto, las células T de cada
clon de linfocitos T expresan copias de un único TCR. La
enorme diversidad de la región variable de ambas cadenas
permite el reconocimiento de más de 1014 Ag distintos. Una
subpoblación de células T minoritaria en sangre periférica
(menos del 5%), pero con mayor proporción en los epite-
lios del intestino, pulmones y piel expresa un TCR diferen-
te formado por cadenas γ y δ. En la membrana citoplasmá-
tica de los linfocitos T el TCR está siempre unido a
complejo CD3, común a todos los linfocitos T (es decir,
monomórfico) que es crucial para la transducción de la se-
ñalización de activación hacia el interior del citoplasma tras
la interacción del TCR con el Ag.
En las cadenas polipeptídicas α se diferencia, además de
la región variable (V), una constante (C) y una región de
unión (J, del inglés joining) situada entre ambas (es decir, en
un orden V-J-C desde el extremo aminoterminal al carboxilo
terminal). Las cadenas β tienen, además de las regiones V, J
y C, una región de diversidad (D) situada entre V y J (V-D-
J-C). La diversidad clonotípica del TCR reside en las regio-
nes V-J y V-D-J. La región constante (C) de ambas cadenas
está formada por tres regiones diferenciadas: una grande ex-
tracelular, otra pequeña transmembrana y la final, también
corta, que forma la región citoplasmática.
El complejo CD3, o complejo molecular asociado al
TCR, está constituido por al menos 4 cadenas monomórfi-
cas: γ, δ, ε y ζ. El CD3 posee fragmentos moleculares cito-
plasmáticos que contienen secuencias susceptibles de fosfo-
rilación que participan en los procesos de transducción de
señales al interior celular. Así, tras la interacción específica de
los TCR con el Ag se producen cambios en el CD3 que pro-
vocan una serie de efectos metabólicos en la célula T o “ac-
tivación”. Cada una de las cadenas del complejo CD3 tiene
en su dominio citoplásmico al menos una copia de un motivo
señalizador del tipo motivo de activación basado en tirosinas
asociado a receptores inmunes (ITAM). El complejo CD3-
TCR se encuentra asociado a uno de los correceptores CD4
o CD8 que establecen interacciones con las moléculas de

clase II o clase I respectivamente dentro de la sinapsis inmu-
nológica. Las moléculas de correceptor tienen también do-
minios intracitoplásmicos que se asocian con la tirosina qui-
nasa lck. Los dominios ITAM y la tirosina quinasa lck
participan en la transducción de la señal de reconocimiento
antigénico por el TCR.
Reconocimiento antigénico
por los linfocitos T
Las células que reconocen un determinado Ag son muy in-
frecuentes y las que lo presentan también lo son. Una célu-
la T entre decenas de miles tiene que encontrar una APC
que presente aquel Ag que reconoce su receptor clonotípi-
co. La recirculación de linfocitos y APC, así como su con-
centración en los órganos linfoides secundarios, permite
que estos encuentros tan improbables se produzcan5. Los
linfocitos T pasan de la sangre a los órganos linfoides se-
cundarios, extravasándose en las vénulas de endotelio alto o
en los senos venosos. Los linfocitos T se unen de modo
transitorio a través de moléculas de adhesión no Ag especí-
ficas a las APC. De este modo, el linfocito T explora con sus
TCR los péptidos presentados por las MHC de la APC. Si
no encuentra el Ag que reconoce sus TCR se libera de las
APC, y a través de los vasos linfáticos eferentes retorna a la
circulación sanguínea, de donde vuelve a extravasarse en
otro órgano linfoide secundario.
Las escasas APC que presentan Ag del patógeno se con-
centran en el ganglio que recoge las APC y los mediadores
proinflamatorios solubles procedentes de la zona infectada.
La inflamación del ganglio altera la expresión de moléculas
de adhesión en sus vénulas endoteliales altas, con lo que au-
menta la infiltración de linfocitos T. El linfocito T específico
del patógeno que entre en el ganglio inflamado encontrará
en éste una elevada proporción de células que presentan Ag
del patógeno.
Reconocimiento de un complejo mayor
de histocompatibilidad antígeno por
múltiples receptores de células T en
cadena
Cada APC presenta miles de Ag distintos, en unos 20 tipos
de moléculas de histocompatibilidad distintas. Esto implica
que sólo puede presentar unas pocas moléculas de cada Ag
particular y éstas se van a encontrar en una baja frecuencia
en las moléculas de histocompatibilidad. Sólo entre 5 y 10
moléculas de histocompatibilidad de entre el millón que
expresa una APC contienen el ligando antigénico correcto
reconocido por un determinado TCR. Por tanto, el recono-
cimiento MHC-Ag-TCR necesita ser sensible a concentra-
ciones muy bajas de Ag.
La afinidad funcional de los linfocitos T les permite res-
ponder a Ag a concentraciones tan bajas como 10-8 M. Sin
embargo, la afinidad del TCR por los complejos MHC-Ag
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ANTÍGENO ESPECÍFICA
es baja, de 10-4 a 10-6 M. La explicación a esta paradoja reside
en que cada molécula de MHC-Ag estimula sucesivamente
hasta 300 moléculas de TCR6. El reconocimiento antigénico
en cadena aumenta la sensibilidad de los linfocitos T a con-
centraciones bajas de su ligando. Una molécula de MHC-Ag
se une secuencialmente a unas cuarenta moléculas de TCR
por hora. Por tanto, 10 complejos MHC-péptido antigénico
reconocido por un TCR específico estimulan secuencial-
mente 2.000 TCR en 5 horas.
Las moléculas de adhesión del linfocito T, CD2 e integri-
nas, tienen afinidades bajas, pero al inicio de la reacción de
reconocimiento antigénico incrementan su afinidad y fijan el
linfocito T a la APC. La activación del linfocito T se produ-
ce cuando en presencia de señales coestimuladoras adecuadas
el número de moléculas de TCR que reconocen el Ag supera
un umbral de 1.5006. Tras el reconocimiento antigénico el
linfocito inicia una fase de proliferación que se prolongará
unos 4 días y su progenie se diferenciará en linfocitos T efec-
tores.
Polarización de la respuesta por las
células presentadoras de antígenos
Para responder de modo apropiado a los distintos patógenos,
el SI selecciona entre distintos tipos de respuestas Ag especí-
ficas que son mediadas por células efectoras funcionalmente
polarizadas (Th1, Th2 y Th3) que se diferencian a partir de
células novatas precursoras de células cooperadoras. Las
APC que endocitan y presentan los Ag de los patógenos
aportan señales polarizantes. Estas señales polarizan los lin-
focitos T reconocedores de estos Ag presentados por ellas.
Las células dendríticas (DC) son células centinelas ubicadas
en sitios potenciales de entrada de patógenos. Estas células
muestrean su entorno y se activan por la unión de las molé-
culas de los patógenos a sus receptores PAMP. Los mediado-
res endógenos como el IFNγ y la PGE2 también contribu-
yen a la polarización de las DC hacia DC1 (inductoras de
linfocitos Th1) y DC2 (inductoras de linfocitos Th2) respec-
tivamente (fig. 1).
La polarización hacia células DC1 es estimulada por
toxinas de bacterias intracelulares, ARN de doble hélice,
IFNα e IFNγ. Estas células DC1 producen IL-12 e inducen
diferenciación de linfocitos T hacia linfocitos cooperadores
productores de IFNγ. La polarización hacia células DC2 es
estimulada por moléculas de helmintos, toxinas de bacterias
extracelulares y PGE2. Estas células DC2 no producen IL-12
e inducen diferenciación de linfocitos T hacia linfocitos co-
operadores productores de IL-4.
Las DC activadas y polarizadas migran a los órganos lin-
foides secundarios y maduran a células presentadoras con
capacidad coestimuladora y polarizadora. Estas células den-
dríticas presentan Ag, y con sus señales coestimuladoras
(CD80 y CD86) activan células Th novatas reconocedoras
de Ag a las que polarizan por medio de otras señales que in-
cluyen IL-12, IL-18, IFNα y OX-40L.
Las DC polarizadas promotoras de respuestas Th1 (DC1)
producen grandes cantidades de IL-12 p70 al interaccionar
Medicine. 2009;10(28):1868-79    1871
 enfermedades del sistema inmune (i)

Transducción de
Maduración Presentación antigénica Respuesta
señales de estimulación
polarización y
migración
y polarización de efectora y coestimulación
los linfocitos Th polarizada
de la DC
En los procesos de estimulación del
Linfocitos T linfocito T por el Ag son importan-
citotóxicos
DC1 IL-12 tes las señales transducidas por tres
Anticuerpos receptores: los correceptores CD4/
IFN opsonizadores CD8, los receptores para el Ag y los
Virus
IgG1 e IgG3
IFN Th1 receptores de señales coestimulado-
IDC Fagocitosis
por monocitos,
ras (CD28). La señalización del re-
Th macrófagos y ceptor para el Ag es aumentada por
neutrófilosy correceptores (CD4 o CD8) que
actividad NK unen el mismo ligando (complejo
Helmintos IL-4 IgE Ag-molécula de histocompatibili-
PGE2 dad). La señalización del receptor
Th2 Respuestas
de mastocitos
coestimulador CD28 sigue una vía
DC2
y eosinófilos paralela a la dependiente del TCR.
Las tres vías cooperan en la promo-
ción de la expresión de genes como
Fig. 1. La polarización de las células dendríticas (DC) determina la polarización de los linfocitos T coopera-
dores (Th). NK: natural killer. el de la IL-2, que son imprescindi-
bles para estimular el crecimiento
autocrino de los linfocitos T que
reconocen el Ag.
con linfocitos Th que expresan la molécula CD40L. Las Las tirosina quinasas de la fami-
DC1 inducen la activación de grandes cantidades de linfoci- lia Src asociadas a los correceptores CD4 y CD8 fosforilan los
tos Th1 y linfocitos T citotóxicos7,8. Estas DC1 pueden ser ITAM de las cadenas ε y ζ del CD311. La acción de los corre-
utilizadas en vacunas antitumorales por su capacidad de ge- ceptores aumenta la sensibilidad del receptor para el Ag en un
neración de linfocitos T citotóxicos potencialmente útiles en factor de 100. Los ITAM fosforilados por las tirosina quinasas
la terapia celular adoptiva del cáncer, y para el tratamiento de unen proteínas quinasas citosólicas ZAP-70 y las activan. ZAP
infecciones crónicas resistentes a tratamientos actuales como 70 propaga la señal a proteínas G Ras y a la fosfolipasa Cγ
el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la he- (PLC-γ) y a la proteína LAT. Estas proteínas a su vez son ca-
patitis C. paces de activar otras vías de activación celular.
Las proteínas G activan una vía formada por una casca-
da de proteínas quinasas que fosforilan factores de trans-
Coestimulación y polarización cripción activándolos12. Las MAP quinasas en su estado
linfocitaria inactivo no fosforilado residen en el citoplasma, pero cuan-
do son fosforiladas se traslocan al núcleo, donde fosforilan
Las APC, además de presentar el Ag estimulador en sus mo- en serinas y treoninas a los factores de transcripción. Los
léculas de histocompatibilidad, aportan al linfocito T las se- factores de transcripción activados promueven la transcrip-
ñales coestimuladoras que son necesarias para su activación ción de genes responsables de la activación del linfocito T.
y proliferación. Las señales mejor caracterizadas son los li- La estimulación por el Ag del TCR provoca la activación
gandos de CD28, un correceptor de los linfocitos T9,10. Estos del factor intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF)
ligandos son B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) y son expresados denominado SOS, que activa la proteína G Ras que a su vez
por las APC profesionales. activa la cascada de MAP quinasas que conduce a la activa-
El reconocimiento antigénico en ausencia de las señales ción sucesiva de Raf, Mek, y Erk. Erk fosforila el factor de
coestimuladoras no inducirá la diferenciación en linfocitos T transcripción Elk, activándolo. La forma activada de Elk
efectores. Este mecanismo de seguridad contribuye a evitar provoca la transcripción génica de genes de activación
la activación de los linfocitos con autoantígenos que podría como Fos.
provocar respuestas autoinmunes. Existen también señales Las cascadas de MAP quinasas iniciadas por GEF no sólo
coestimuladoras solubles, y algunas de ellas participan en la participan en la transmisión de señales procedentes del TCR,
polarización de la diferenciación de los linfocitos T. La IL-12 sino que también participan en la transmisión de señales de
es secretada por las APC fagocíticas, y sin embargo, no es coestimulación procedentes de moléculas coestimuladoras
secretada por otras APC como las células B. Dado que la IL- como CD28. La transmisión de señales coestimuladoras pro-
12 es necesaria para la diferenciación en células T producto- cedentes de CD28 provoca la activación de otro GEF deno-
ras de IFNγ (Th1), la existencia o no de esta señal coestimu- minado Vav, que activa la proteína G Rac que a su vez activa
ladora determinará la especialización funcional del linfocito otra cascada de MAP quinasas que conduce a la activación
T que reconoce el Ag9. sucesiva de Mekk, Jnkk y Jnk. La quinasa Jnk fosforila el fac-

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 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ANTÍGENO ESPECÍFICA

tor de transcripción Jun activándo-

lo. La asociación de Jun con Fos
forma el factor de transcripción Receptores CD4/CD8 TCR/CD3 CD28
AP-1. de membrana (Correceptor) (Receptor de antígeno) (Receptor coestimulación)
La fosfolipasa Cγ hidroliza
Src (PTK) PTK Fosfotirosinaquinasa PTK
fosfatidilinositol en diacil glicerol
y fosfoinositol trifosfato. El diacil Fosfolipasa C PLC
SOS Factores intercambiadores Vav
glicerol activa la proteína quinasa de nucleótidos de guanina
DAG GEF
C, mientras que el fosfoinositol IP3
trifosfato provoca el aumento de Ras Proteínas G Rac
PKC
los niveles de calcio citoplásmico
libre. El aumento de Ca2+ cito- Raf Mekk
(MAPKKK) (MAPKKK)
plásmico estimula la actividad [Ca 2+ ] Activación
serina/treonina fosfatasa de la cal- Mek en cadena Jnkk
(MAPKK) de quinasas (MAPKK)
cineurina. La acción de la calci- Transcripción
Erk Jnk del gen
neurina sobre el factor nuclear de Calcineurina (MAPK) (MAPK)
de la IL-2
las células T (NFAT) produce una
Elk Fos Jun
forma desfosforilada y activa de Factores nucleares
reguladores de la NF-AT NFkB AP-1
éste que se trasloca al núcleo, don- transcripción génica
de interacciona con AP-1 y pro-
mueve la expresión génica.
Los fármacos inmunosupreso- Fig. 2. Región promotora de la transcripción del gen de la IL-2
res ciclosporina y FK506 (tacroli-
mus) son inhibidores selectivos de
NFAT, pues inhiben la calcineurina
y antagonizan la formación de efectoras capaces de responder a menores concentraciones
NFAT, activo necesario para la producción de IL-2. Estos del Ag sin necesidad de coestimulación. Estas células efecto-
fármacos inhiben la activación de los linfocitos T y se em- ras pierden la capacidad de producir IL-2, por lo que se vuel-
plean para prevenir el rechazo de órganos transplantados ven dependientes de la IL-2 producida por otros linfocitos T
mediante la inhibición de la activación de los linfocitos T y de otros factores como la IL-12. Algunas células efectoras
alorreactivos. La interacción NFAT-AP-1 es un ejemplo de (Th2) producen su propio factor de crecimiento, la IL-4. Las
cómo las proteínas reguladoras de la expresión génica inte- señales coestimuladoras dependientes de CD28 contribuyen
gran señales procedentes de distintas vías de estimulación al aumento de la transcripción del gen de IL-2 y también a
(fig. 2). la estabilización de su ARN.

Expansión clonal de los linfocitos T Diferenciación a linfocitos T efectores

Los linfocitos T noveles (sin contacto previo con el Ag) pue-
den vivir durante largos periodos de tiempo sin dividirse,
pero cuando sus receptores reconocen el Ag en presencia de
las señales coestimuladoras cesa su migración, se dividen rá-
pida y repetidamente y, en una semana, producen una proge-
nie numerosa (clon) que se diferenciará en linfocitos T efec-
tores capaces de actuar contra el patógeno cuyos Ag
reconocen. Un linfocito CD4, al activarse por el Ag, puede
sufrir hasta 10 rondas sucesivas de divisiones celulares y dar
lugar a una progenie de unos 1.000 linfocitos CD4 con idén-
tica especificidad antigénica. Un linfocito CD8 sufre hasta
12 rondas de divisiones sucesivas, dando lugar a unos 4.000
linfocitos CD8.
Las moléculas coestimuladoras solubles dirigen la proli-
feración (IL-2 e IL-15)13-15 y la diferenciación (IL-4 e IL-
12)16 de los linfocitos noveles tras el encuentro antigénico.
Las APC producen IL-12 e IL-15, mientras que los linfoci-
tos T activados producen IL-2 e IL-4 y receptores de alta
afinidad para ellas. La unión de IL-2 a su receptor estimula
de modo autocrino la proliferación de los linfocitos durante
4 o 5 días, y posteriormente su diferenciación en células T
Los linfocitos T activados por el Ag se diferencian en linfo-
citos T efectores, que son capaces de luchar contra la fuente
del Ag extraño. Los hay de varios tipos: linfocitos T citotóxi-
cos (CTL) CD8+, linfocitos T cooperadores productores de
IFNγ (Th1, cooperadores en respuestas dominadas por IgG1
e IgG3) de IL-4 (Th2, cooperadores en respuestas domina-
das por IgE,) de TGFβ (Th3) o de IL-17 (Th17). También
hay linfocitos T reguladores (T reg) que producen IL-10 y
TGFβ, expresan en su membrana CTLA-4 e inhiben las res-
puestas inmunes frente a los Ag que reconocen.
Los CTL expresan el correceptor CD8, que es un corre-
ceptor para moléculas de histocompatibilidad de clase I. Es-
tos linfocitos efectores reconocen el Ag en células infectadas
y las eliminan induciendo su muerte programada. Los linfo-
citos CD4 productores de IFNγ reconocen Ag en macrófa-
gos y células B. Sus funciones incluyen la cooperación con
macrófagos y dirigen los cambios de isotipo en células B ha-
cia isotipos fijadores de complemento17. Los linfocitos CD4
cooperadores en las respuestas dominadas por IgE recono-
cen Ag en macrófagos y células B. Sus funciones incluyen la
cooperación con células B y la supresión de la activación de

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enfermedades del sistema inmune (i)

los macrófagos. Los productores de TGFβ favorecen el cam-
bio de isotipo a IgA.
Diferenciación en células efectoras
de los linfo itos CD4. Papel de las
citoquinas
Las respuestas inmunes específicas requieren de la activación
y proliferación de los linfocitos T, que son estimuladas por la
IL-2 y la IL-15. Estas citoquinas son factores de crecimiento
para los linfocitos recientemente activados. Sin embargo, los
linfocitos ya diferenciados hacia la producción de IL-4 o
IFNγ requieren de otros factores de crecimiento, que son
respectivamente la IL-4 y la IL-12. Estas citoquinas reciben
el nombre de factores polarizantes, pues su presencia contri-
buye a la diferenciación del linfocito novato activado hacia la
producción de IFNγ (Th1) o de IL-4 (Th2).
El desarrollo y la expansión clonal de los linfocitos Th1
depende de la IL-12 producida por la APC que estimula al
linfocito T a polarizarse hacia Th1 y, posteriormente, esti-
mula su crecimiento16. Por tanto, el modelo de desarrollo de
los linfocitos Th1 no es autocrino, sino paracrino. Por el
contrario, el desarrollo y expansión clonal de los linfocitos
Th2 depende de la IL-4 producida por ellos mismos, y es por
tanto autocrino. Esta diferencia entre ambos modelos de de-
sarrollo y crecimiento de los dos tipos de linfocitos efectores
tiene implicaciones muy relevantes en el proceso de elección
del tipo de respuesta inmune más adecuada a cada Ag o pa-
tógeno.
La permanencia del estímulo antigénico, es decir, del Ag
presentado por la APC apropiada, mantiene la proliferación
y la viabilidad de los linfocitos efectores. Cuando el Ag pre-
sentado por la APC adecuada desaparece, los linfocitos efec-
tores mueren por apoptosis, aunque una pequeña parte de la
progenie de las células T estimuladas por el Ag se diferencian
en células memoria de larga vida, capaces de sobrevivir en
ausencia de reestimulación antigénica y con capacidad para
volver a convertirse en linfocitos efectores especializados en
la producción de una determinada citoquina si el Ag reapa-
rece18. Estos linfocitos memoria pueden dar lugar a una pro-
genie de linfocitos efectores o contribuir a la educación de
linfocitos novatos si el Ag reaparece. La presencia de linfoci-
tos T memoria permite el desarrollo de respuestas inmunes
secundarias más rápidas e intensas a los estímulos antigéni-
cos a los que el individuo estuvo expuesto en el pasado.
Aunque todavía hay controversia, parece que la memo-
ria T se debe a la supervivencia de células T memoria que
no necesitan la reestimulación antigénica para sobrevivir.
Los linfocitos CD8 memoria sobreviven con interacciones
de baja afinidad con la molécula de MHC, que reconocen
en ausencia del Ag reconocido. Cuando reaparece el Ag
vuelven a producirse interacciones de mayor afinidad y la
célula memoria se diferencia en células efectoras. Aunque
hay varios sistemas de clasificación suele utilizarse la expre-
sión de los Ag CD45RA y CD27 para definir estas pobla-
ciones celulares. Actualmente se diferencian poblaciones de
células T novatas (CD45RA+CD27+) memoria central
(CD45RA-CD27+), memoria efectora no terminada
(CD45RA-CD27-) y memoria efectora terminada
(CD45RA+CD27-)19,20. Las características fenotípicas de
los linfocitos novatos, efectores y memoria se muestran en
la tabla 1.
Las células T novatas son las que todavía no han sido
activadas por un reconocimiento antigénico previo y no tie-
nen capacidades funcionales efectoras. Las células memoria
centrales han sido activadas por el reconocimiento antigéni-
co, y por ello han perdido la expresión del Ag CD45RA, pero
no han desarrollado su potencial efector. Ambos tipos celu-
lares se extravasan selectivamente a través de las vénulas de
endotelio alto e interaccionan con APC en los órganos lin-
foides secundarios a la búsqueda de la estimulación por el Ag
que estimule su activación, proliferación y diferenciación
efectora. Las células T memoria efectoras son células que
han sido ya activadas por el reconocimiento antigénico, han
desarrollado capacidad efectora y expresan moléculas de
adhesión que permiten su extravasación a través del endote-
lio en los tejidos inflamados donde se produce la infección.
Las células T efectoras reconocen y destruyen el patógeno o
las células infectadas. Dentro de las células memoria efecto-
ras se diferencian las no terminadas con capacidad efectora y
proliferativa y las efectoras terminadas con máxima capaci-
dad efectora, pero sin capacidad para seguir proliferando.
Estas últimas células constituyen el estadio de diferenciación
terminal de los linfocitos T.

TABLA 1
Características inmunofenotípicas de linfocitos T noveles, efectores y memoria

Linfocitos T CD4 Linfocitos T CD8

Antígeno
Memoria Memoria Memoria Memoria
de diferenciación Memoria Memoria
Células novatas efectoras efectoras efectoras Células novatas efectoras efectoras efectoras
no terminadas terminadas no terminadas terminadas
Quimiotaxis y adhesión
CD11a Bajo Alto Alto Alto Alto Alto/ bajo Bajo Bajo
CCR7 + + – – + + – –
Activación y regulación
CD45RA + – – –/+ + – – –/+
CD57 – – – –/+ – – – +
CD27 + + + – + + + +/–
CD28 + + + +/– + + + +/–

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Competencia Tabla 2
Factores que promueven la diferenciación hacia Th1 y Th2
por el antígeno
Polarización hacia producción de IFNγ Factores favorecedores IL-2 + IFNγ, IL-12
y polarización
de la respuesta
Entre los linfocitos efectores de
distintos tipos, por ejemplo entre
los Th1 y los Th2, se desarrolla
una competencia para dirigir el Ag
a las APC que los activan, fagocitos Polarización hacia la producción de IL-4 Factores favorecedores IL-4
y células B, respectivamente. Los
linfocitos Th1 productores de
IFNγ, necesitan IL-12 como factor
de crecimiento. La IL-12 es produ-
cida por las APC fagocíticas, y éstas
producen IL-12 cuando fagocitan
inmunocomplejos. Los linfocitos
Th1 favorecen el cambio hacia iso-
tipos fijadores de complemento,
que en presencia de Ag forman in-
munocomplejos que serán captados por las APC fagocíticas
productoras de IL-1221.
Los linfocitos Th2 producen de modo autocrino su fac-
tor de crecimiento, la IL-4, y sus APC afines, las células B,
son capaces de captar Ag libre por medio de sus inmunoglo-
bulinas de membrana. Por tanto, estos linfocitos Th2 son
estimulados por APC capaces de capturar el Ag libre sin ne-
cesidad de que éste forme inmunocomplejos. Los factores
que promueven la diferenciación hacia Th1 y Th2 son mos-
trados en la tabla 2.
Tipos de linfocitos T efectores según
su función efectora
Linfocitos T citotóxicos
Los Ag procedentes de patógenos que se multiplican en el
citosol, como los virus, son transportados y presentados en
moléculas de histocompatibilidad de clase I, donde son reco-
nocidos por linfocitos CD8 citotóxicos capaces de matar las
células infectadas. Los linfocitos T citotóxicos pueden indu-
cir apoptosis en las células diana por dos mecanismos: uno
basado en la liberación del contenido de gránulos y otro ba-
sado en la expresión de moléculas de membrana22. Los CTL
CD8+ contienen gránulos de secreción con proteínas: perfo-
rinas, granzimas (serina proteasas inductoras de apoptosis) y
proteínas transportadoras de poliadenilato. Por otro lado,
algunos linfocitos T citotóxicos CD8+ y CD4 productores
de IFNγ expresan en sus membranas la molécula Fas ligando
(FasL), un miembro unido a membrana de la familia del
TNF23. Las moléculas de FasL de los CTL son capaces de
inducir apoptosis en las células diana que expresen Fas
(CD95).
Los CTL liberan el contenido de sus gránulos orientan-
do su aparato secretor hacia la célula diana; de este modo,
pueden matar células específicas sin dañar otras adyacentes.
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ANTÍGENO ESPECÍFICA
Presencia de CTL CD8+ activados
APC adherentes (macrófagos)
Antígeno que requiera fagocitosis
Patógenos intracelulares
Dosis bajas de antígenos
Células CD16+
Factores inhibidores IL-10 o IL-4
Células productoras de IL-4
Células B como APC
Antígenos solubles
Bajas dosis de ciclosporina A
Dosis altas de antígenos
Factores inhibidores IFNγ, IL-12
CTL CD8+ o células productoras de IFNγ
Células CD16+
Las perforinas se polimerizan en la membrana de la célula
diana formando una estructura cilíndrica con un centro hueo
de un diámetro de 160 Å. Estos poros permiten la entrada en
la célula diana de las serina proteasas y las proteínas trans-
portadoras de poliadenilato que inducen la fragmentación
del ADN y apoptosis.
El paradigma dicotómico de diferenciación
de linfocitos cooperadores Th1 frente a Th2
Las respuestas inmunes específicas se han dividido clásica-
mente en función de los mecanismos efectores implicados en
respuestas mediadas por células y en respuestas humorales
basadas en Ac. Las respuestas mediadas por células requieren
que los linfocitos Th activen los macrófagos y estimulen el
crecimiento y la diferenciación de linfocitos Tcitotóxicos. En
las respuestas mediadas por Ac los linfocitos Th estimulan la
proliferación de los linfocitos B y su diferenciación hacia cé-
lulas productoras de Ig.
Si los linfocitos Th promovían tanto las respuestas de Ac
como las respuestas celulares, entonces los patrones de pro-
ducción de citoquinas por los linfocitos Th efectores debe-
rían ser heterogéneos. Así, distintos tipos de linfocitos Th
estimularían distintas respuestas inmunes. Mosmann et al
encontraron que los clones de células T cooperadoras in-
mortalizadas podían ser divididos en dos tipos con distintos
patrones de producción de citoquinas. Los linfocitos Th de
tipo 1 (Th1) producirían IL-2, IFNγ y TNFβ y promoverían
las respuestas celulares e inflamatorias (respuestas inmunes de
tipo 1). Los linfocitos Th de tipo 2 (Th2) producirían IL-4,
IL-5, IL-6 e IL-10 y cooperarían con las células B en las
respuestas humorales (respuestas de tipo 2)1,2.
El paradigma Th1/Th2 establece que existen dos tipos
de linfocitos T cooperadores antagónicos que producen cito-
quinas que los polarizan, retroalimentan su crecimiento au-
tocrino y antagonizan con el de los linfocitos del tipo contra-
rio2. El factor polarizante hacia Th1 es la IL-12, que no es
Medicine. 2009;10(28):1868-79    1875
 enfermedades del sistema inmune (i)
producida por las células Th1, sino por las APC16. Según este
modelo, las células Th1 y Th2 producen los factores que es-
timulan de modo autocrino su crecimiento (IL-4 e IFNγ) y
suprimen el de otro subtipo. La competencia antagónica en-
tre las citoquinas producidas conducirá a que una subpobla-
ción se imponga y domine en la respuesta inmune.
Los estudios de los patrones de secreción de citoquinas
en clones primarios y células T individuales han demostrado
que sólo un pequeño porcentaje de los linfocitos Th encaja
en las categorías Th1 y Th2, tal y como fueron establecidas
originalmente21,24,25. La mayoría de los linfocitos Th presenta
patrones de secreción de citoquinas disociados, es decir sólo
producen una o unas pocas citoquinas21, y suelen combinar-
las en muchos casos, según patrones de asociación aleato-
rios25,26. Sin embargo en el 98% de los linfocitos T memoria
la producción de IL-4 e IFNγ está claramente disociada: las
células T que secretan IL-4 no suelen secretar IFNγ y vice-
versa. Por tanto, aunque actualmente los linfocitos Th no
pueden ser clasificados en dos poblaciones, se denomina
operativamente Th1 a los linfocitos productores de IFNγ y
Th2 a los que producen IL-4. Esa será la nomenclatura que
se aplicará en este capítulo.
La dicotomía funcional que se pretendía explicar con el
modelo Th1/Th2: inflamación frente a producción de Ac no
se corresponde exactamente con las funciones de las células
Th1 y Th2. La IL-4 induce producción de quimioquinas
como la eotaxina, que atraen a células efectoras proinflamato-
rias como los eosinófilos27. La IL-5 producida por las células
Th2 también tiene marcados efectos proinflamatorios. Por
otro lado el IFNγ favorece el cambio de isotipo de los Ac a
isotipos de IgG opsonizadores IgG1, e IgG34 y este efecto es
de gran importancia para que las APC fagocíticas productoras
de IL-12 puedan fagocitar y presentar el Ag.
DC1 APC polarizadas
APC fagocíticas
con Fc IgR
Th
productoras
de IL-12
Antagonismo
IL-12 durante diferenciación
Th1
IFN y otras
Respuestas Células B
de anticuerpos
dominadas por Los distintos isotipos
IgG1 e IgG3
de anticuerpos
dirigen los antígenos
a distintas células
Células efectoras efectoras y APC
con IgG FcR
macrófagos, neutrófilos
IL-10
Inhibe inflamación de los dos tipos
Fig. 3. Versión evolucionada del paradigma Th1/Th2 modificado por Muraille y Leo.
1876    Medicine. 2009;10(28):1868-79
Algunas citoquinas tuvieron que excluirse del modelo
Th1/Th2. La IL-10, considerada originalmente como Th2,
es producida tanto por linfocitos T productores de IL-4
como por los productores de IFNγ y por otras células
no-T28. La IL-10 inhibe las respuestas inflamatorias tanto de
tipo Th1 como de tipo Th221 y antagoniza la función de APC
productoras de IL-12, necesaria para la diferenciación inicial
de linfocitos Th1. En conclusión, la IL-10 ni es producida en
exclusiva por linfocitos Th2 ni sus efectos son los de una ci-
toquina Th2.
El paradigma Th1/Th2 predecía que la competencia an-
tagónica de los dos tipos conduce a la selección de linfocitos
cooperadores memoria de un solo tipo. La coexistencia de
células memoria Th1/Th2 se ha constatado en numerosas
respuestas inmunes21. La comprobación de que la formula-
ción del paradigma Th1/Th2 original no encajaba con todas
estas evidencias experimentales provocó su evolución a una
versión más flexible formulada por Muraillle y Leo en 199821,
que se explica e ilustra en la figura 3. Cuando el sistema in-
mune percibe algún Ag extraño y amenazador, responde uti-
lizando células efectoras no Ag específicas (tóxicas e inflama-
torias). Unas estimuladas por Th1 (monocito, células
dendríticas, macrófagos y células NK) y otras por Th2 (eosi-
nófilos, basófilos y mastocitos)21. Las células Th novatas no
comprometidas proliferan. Los factores polarizantes IL-4 e
IL-12 comprometen células Th en una vía de diferenciación
en células efectoras. Si predomina la presentación antigénica
por APC fagocíticas se estimulará una respuesta Th1, y si por
el contrario predomina la presentación antigénica por célu-
las B se estimulará una respuesta Th2.
La elección de efectores continúa durante el desarrollo
de la respuesta inmune. Las APC compiten por el Ag. Las
Th1 necesitan APC que fagociten Ag y produzcan IL-12.
Las Th2 sólo necesitan Ag presen-
tado por APC que no produzcan
IL-12. El tipo de linfocito coopera-
dor que recupere la mayoría del Ag
predominará.
DC2
A continuación, mediante el
APC no productoras
de IL-12
balance de IL-10 e IL-12 y la utili-
zación de efectores más específicos,
como los CTL y los Ac de alta afi-
nidad, se produce una fase de con-
Th2 IL-4 trol de la inflamación que aumenta
IL-4 y otras la especificidad de la respuesta y
reduce la toxicidad de la misma. El
aumento de especificidad de las cé-
Respuestas
de anticuerpos lulas efectoras suele conducir a la
dominadas por IgE eliminación del patógeno y al desa-
rrollo de inmunidad protectora. En
la respuesta Th1 las células respon-
Células efectoras con IgE FcR sables de la inmunidad protectora
eosinofilos, basófilos y mastocitos son los propios linfocitos Th1, los
CTL Ag específicos y las células
plasmáticas productoras de Ac de
isotipos IgG1 e IgG3, que dirigen
la fagocitosis y la actividad cito-
tóxica dependiente de anticuerpo
ejecutada por las células NK. En la

respuesta Th2 las células responsables de la inmunidad pro-
tectora son los linfocitos Th2 y las células plasmáticas pro-
ductoras de Ac de los isotipos IgE. La IgE dirige la respuesta
de mastocitos y eosinófilos. El desarrollo de la memoria in-
munológica vendría dado por la supervivencia de células me-
moria de varios tipos en un caso linfocitos Th1, CTL y célu-
las B memoria productoras de IgG1 o IgG3, y en el otro por
linfocitos Th2 y células B memoria productoras de IgE.
Los distintos tipos de respuesta inmune son
producidos por múltiples tipos de linfocitos T
cooperadores (Th): especializados en la
producción de determinadas citoquinas
Cuando el SI reconoce Ag, las APC intentan clasificarlos y
responden polarizándose de distinta manera en función de la
estimulación de determinados receptores para PAMP. Los
virus inducen una respuesta de células Th17 productoras de
IL-17 que se traduce en la producción de interferones anti-
virales. Los patógenos fagocitables, como las bacterias extra-
celulares e intracelulares, estimulan los linfocitos Th1 secre-
tores de IFNγ. Los parásitos no fagocitables, como los
helmintos, estimulan una respuesta de linfocitos Th2 secre-
tores de IL-4. La flora saprofita intestinal estimula una res-
puesta que tiende a su neutralización, pero sin inducir exce-
siva inflamación; esta respuesta es mediada por células Th3
productoras de TGFβ. Los virus inducen una respuesta de
producción de interferones antivirales que es mediada por
linfocitos Th17 secretores de IL-17. Finalmente, los Ag pro-
pios generan una población en el timo, los linfocitos Treg.
Esta población es capaz de anular la capacidad coestimulado-
ra de las APC para estimular respuestas frente a Ag pro-
pios29.
Patrones de expresión de receptores
de quimioquinas y polarización de la respuesta
La eotaxina y su receptor CCR3 se implican en la atracción
de basófilos y eosinófilos y también en la de los linfocitos T
productores de IL-4 que estimulan las respuestas inmunes
mediadas por basófilos y eosinófilos. El IFNα y el TGFβ
inhiben polarización a la producción de IL-4 y la adquisición
de CCR3 (tabla 3). Otros quimiorreceptores como CXCR3,
CCR1, y CCR5 se expresan preferencialmente en las res-
puestas de tipo Th1 dominadas por la producción de IFNγ.
Funciones de los linfocitos T efectores
Cooperación con células B: producción
de anticuerpos
Los linfocitos B necesitan dos señales para su activación. La
primera señal es el Ag unido a sus moléculas de inmunoglo-
bulinas de membrana que son el receptor de la célula B para
el Ag (BCR). Esta señal de interacción específica con el Ag es
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ANTÍGENO ESPECÍFICA
Tabla 3
Expresión de receptores por subpoblaciones de linfocitos T cooperadores
Subconjunto Receptores de quimioquinas Citoquinas
Th1 CXCR3, CCR1, CCR5 IL-2, IFNγ
T noveles CXCR4 (noveles > memoria), CCR7 noveles IL-2
Th2 CCR3, CCR4 IL-4, IL-5
transducida al interior del linfocito B por las moléculas co-
rreceptoras (CD79). La segunda señal, o señal coestimulado-
ra, será diferente según la activación de las células B sea ti-
moindependiente o timodependiente. En la activación
timoindependiente la segunda señal es transmitida por el re-
ceptor de complemento CD21, que reconoce la molécula
C3b del complemento covalentemente unida al Ag reconoci-
do por las inmunoglobulinas de membrana30. En la activa-
ción timodependiente la segunda señal proviene de los linfo-
citos cooperadores que reconocen el Ag presentado por el
linfocito B. Los linfocitos CD4 cooperadores expresan una
molécula denominada CD40L que se une a CD40, una mo-
lécula de membrana presente en células B. La supervivencia
de las células B que reconocen el Ag depende de que sus
moléculas de CD40 se unan a su ligando expresado por los
linfocitos T cooperadores31. Los linfocitos B estimulados por
el Ag y rescatados de la apoptosis por la señal transmitida a
través de CD40 proliferan activamente, cambian el isotipo
de inmunoglobulina que producen y sufren mutaciones so-
máticas que posibilitan la selección de los linfocitos B con
mayor afinidad por el Ag.
El receptor de la célula B para el antígeno
El BCR está formado por 4 cadenas, dos de mayor peso mo-
lecular e idénticas en cada molécula, o cadenas pesadas (H), y
dos ligeras (L), también idénticas entre sí y unidas por puentes
disulfuro. La porción aminoterminal de las cadenas L y H es
variable, de tal manera que su secuencia de aminoácidos es
única en las Ig secretadas por las células derivadas de un único
linfocito B y diferente a la de los demás clones de células B del
organismo. Cada monómero de Ig tiene, por lo tanto, dos si-
tios de unión al Ag idénticos formados por una cadena ligera
y una pesada, cuya secuencia de aminoácidos es única, diferen-
te a la del resto de Ig. Sin embargo, como se ha referido pre-
viamente, todas las Ig secretadas por las células de un mismo
clon linfocitario B son idénticas en su región variable. El resto
de la molécula de la Ig es idéntica en todas las Ig de un mismo
isotipo (tipo o clase de cadena pesada) y se denomina región
constante. El proceso de reordenamiento genético de los ge-
nes del BCR es muy similar y evolutivamente homólogo al
descrito para el receptor de los linfocitos T.
Cooperación con células B: regulación
de su diferenciación
La diferenciación de los linfocitos B hacia la producción de
determinados isotipos de inmunoglobulinas está condiciona-
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enfermedades del sistema inmune (i)
da por las citoquinas producidas por los linfocitos CD4. El
IFNγ actúa sobre los linfocitos B inhibiendo su proliferación
y favoreciendo su diferenciación hacia células productoras de
isotipos opsonizadores que facilitan la captación de Ag por
las células fagocíticas, esto es, los isotipos con mayor afinidad
por los receptores Fc de las células fagocíticas. Estos isotipos
son IgG1 e IgG34.
Por el contrario, la IL-4 promueve la síntesis de IgE3. La
IgE se une a receptores Fc IgE de alta afinidad en eosinófi-
los, basófilos y mastocitos que liberarán el contenido de sus
gránulos cuando el Ag se una a la IgE. La IL-5 tiene activi-
dad como factor de diferenciación de células B, promoviendo
la síntesis de inmunoglobulinas, especialmente la de IgE e
IgA. IL-4 e IL-5 también son factores de crecimiento de
eosinófilos. El TGFβ favorece el cambio de isotipo hacia la
secreción de IgA. La diferenciación de estos linfocitos B en
células efectoras (células plasmáticas) o bien en células B me-
moria es dependiente de IL-10 y de las interacciones a través
de CD4032,33. Las células plasmáticas migran a la médula
ósea, donde su producción de Ac es estimulada por citoqui-
nas proinflamatorias.
Activación de macrófagos por linfocitos
productores de IFNγ
Los linfocitos Th1 secretan IFNγ, que es la principal cito-
quina activadora de macrófagos, y linfotoxina, que es una
molécula citotóxica para linfocitos T, fibroblastos y células
tumorales. Los macrófagos necesitan dos señales para su ac-
tivación; la primera es el IFNγ17 y la segunda es transmitida
bien por moléculas de membrana como una forma de mem-
brana de TNFα de los linfocitos CD4 que reconocen el Ag
presentado por el macrófago, bien por pequeñas cantidades
de lipopolisacárido (LPS) bacteriano que se unen al receptor
de LPS del macrófago (CD14).
Los macrófagos activados por los linfocitos proinflama-
torios producen IL-12 (retroalimentación Th1) y aumentan
su capacidad para destruir bacterias en el interior de sus ve-
sículas, sintetizando radicales oxidantes, óxido nítrico y pép-
tidos antibacterianos16. Estos agentes antibacterianos pueden
causar daños en los tejidos del huésped, por lo que su secre-
ción está finamente regulada. IL-4 e IL-10 inhiben la mayo-
ría de las funciones de los macrófagos, así como sus efectos
estimuladores de linfocitos Th1.
Los linfocitos T CD4 proinflamatorios reclutan las células
fagocíticas en los sitios de infección. Esta función la realizan
de dos modos distintos: en primer lugar producen IL-3 y GM-
CSF, que estimulan la producción de nuevas células fagocíticas
en la médula ósea; en segundo lugar producen TNFα y TNFβ,
que aumentan la adhesividad de las células endoteliales, de
modo que los fagocitos se unen a las células endoteliales de los
vasos que atraviesan lugares de infección.
Cooperación con linfocitos TCD8
Los linfocitos T CD4 proinflamatorios producen IL-2
que es un factor necesario para la proliferación y diferen-
1878    Medicine. 2009;10(28):1868-79
ciación de los linfocitos CD8 novatos en linfocitos CD8
efectores citotóxicos. Los linfocitos citotóxicos son los en-
cargados de la eliminación de las células infectadas por
virus y también de la eliminación de las células tumora-
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