los revista New England de medicina
artículo de revisión
De los Departamentos de Anestesiología (RSH),
Medicina (RSH, el CEA), y Cirugía (RSH), Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis.
Solicitudes de reimpresión al Dr. Hotchkiss en el
Departamento de Anestesiología de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington, Campus
Box 8054, St. Louis, MO 63110, o en
hotch@morpheus.wustl.edu.
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progreso médico
La fisiopatología y el tratamiento de la sepsis
Richard S. Hotchkiss, MD, e Irene E. Karl, Ph.D.
s
EPSIS es la causa principal de muerte en los pacientes críticamente enfermos en
los Estados Unidos. La sepsis se desarrolla en
750.000 personas al año, y más de 210.000 de ellos mueren. 1,2 Después de numerosos ensayos fallidos de
agentes antiinflamatorios en pacientes con sepsis, los investigadores dudaron de que la mortalidad podría ser
disminuida. Los avances en el descubrimiento de la fisiopatología y bases genéticas de la respuesta del huésped a
la sepsis han cambiado la comprensión predominante del síndrome, y varias terapias han demostrado una eficacia
sorprendente. En este artículo, se analiza la evolución de los conceptos de la sepsis y discutir nuevos y potenciales
terapias.
un trastorno debido a la inflamación descontrolada?
La teoría predominante ha sido que sepsis representa una respuesta inflamatoria no controlada. 3-5 Lewis Thomas
popularizó esta noción cuando escribió que “los microorganismos que parecen tener en para nosotros. . . apagar . . .
a ser bastante más como espectadores. . . . Es nuestra respuesta a su presencia que hace que la enfermedad.
Nuestros arsenales para combatir las bacterias son tan poderosos. . . que estamos más en peligro de ellos que los
invasores “. 6 Una conferencia de consenso define sepsis como “el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que
se produce durante la infección.” 3 Numerosos ensayos se llevaron a cabo de agentes que bloquean la cascada
inflamatoria - corticosteroides, 7 anticuerpos antiendotoxínico, 8 de factor (TNF) antagonistas de necrosis tumoral, 9,10 antagonistas
de la interleuquina-1-receptores, 11 y otros agentes. 12 El fracaso de agentes antiinflamatorios llevó a los investigadores
a preguntarse si la muerte en los pacientes con resultados de sepsis de inflamación incontrolada. 4,13-15 Los ensayos
clínicos de tratamientos para la sepsis son difíciles debido a la heterogeneidad de los pacientes y las altas tasas de
sepsis con cultivo negativo. Interpretación es complicado, debido a que el análisis de los resultados genera
estratificaciones post hoc que no han sido definidos de forma prospectiva.
La teoría de que la muerte por sepsis era atribuible a un sistema inmune estimulado se basó en estudios en
animales que no parecen reflejar el cuadro clínico en humanos. 16-18 Estos estudios utilizaron grandes dosis de
endotoxina o bacterias; en consecuencia, los niveles de citocinas circulantes tales como el factor de necrosis tumoral un
( TNF un ) eran exponencialmente mayor en los animales de lo que son en pacientes con sepsis. 17 En estos estudios,
los animales murieron de “tormenta de citocinas”, y compuestos y macromoléculas que bloquean estos mediadores
de supervivencia mejoradas. 16-18
En ciertas formas de sepsis - por ejemplo, meningococcemia - circulantes de TNF un
los niveles son altos y se correlacionan con la mortalidad. 19,20 De 55 niños con púrpura infecciosa grave (32 de ellos
con Neisseria meningitidis infección), 91 por ciento tenían niveles elevados de TNF circulante un . 19 Sin embargo, los
estudios han demostrado que la frecuencia de una respuesta inflamatoria sistémica exagerada es menor de lo que se
pensaba originalmente para ser. 21-24 Debets et al. informaron que sólo 11 de 43 pacientes con sepsis tenían
detectable circulantes de TNF (límite de detección, de 5 a 10 pg por mililitro). 21 En otro estudio de 87 pa-
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cientes con sepsis, menos de 10 por ciento tenían TNF medible un una predisposición a las infecciones nosocomiales. 37-39 Una de las
o interleucina-1 si . 22,23 razones para el fracaso de las estrategias anti-inflamatorios en
Aunque citoquinas se consideran culpables, también tienen pacientes con sepsis puede ser un cambio en el síndrome largo del
efectos beneficiosos en la sepsis. Los estudios realizados en un tiempo. Inicialmente, sepsis puede caracterizarse por el aumento de
modelo animal de peritonitis demostraron que el bloqueo de TNF un empeora
los mediadores inflamatorios; pero como persiste la sepsis, hay un
la supervivencia. 25,26 inmunoterapia combinada contra TNF un y la cambio hacia un estado inmunosupresor antiinflamatorio. 38,39 Hay
interleucina-1 receptores fue fatal en un modelo de neutropenia de evidencia de la inmunosupresión en la sepsis de estudios que
sepsis. 27 En los ensayos clínicos, un antagonista del TNF aumenta la muestran que la sangre entera estimulada por lipopolisacárido de
mortalidad. 9 El papel del TNF un en la lucha contra la infección pacientes con sepsis comunicados marcadamente menores
recientemente ha sido subrayada por el hallazgo de que la sepsis y cantidades de las citoquinas inflamatorias TNF un y la interleucina-1 si lo
otras complicaciones infecciosas desarrollan en pacientes con artritis que lo hace la de los pacientes de control. 40 El secuelas adversas de la
reumatoide que fueron tratados con antagonistas del TNF. 28 inmunosupresión sepsisinduced se invierte con la administración de
interferón sol en pacientes con sepsis. 41 Este estimulante inmunológico
restaurado macrófagos TNF un la producción y la mejora de la
supervivencia. 41

El debate sobre los méritos de la inhibición de citoquinas en

pacientes con sepsis se ha reavivado por un ensayo reciente que
indica que un subgrupo de pacientes con sepsis que recibieron terapia
dirigida contra el TNF un tenían una mejor supervivencia. 29 Además, un
meta-análisis de ensayos clínicos de agentes antiinflamatorios en
pacientes con sepsis mostró que aunque las altas dosis de agentes
antiinflamatorios fueron generalmente perjudicial en estos pacientes,
un subgrupo de pacientes (aproximadamente 10 por ciento) se
benefició. 13
Los avances en nuestra comprensión de las vías de señalización
celular que median la respuesta a los microbios han demostrado que el
concepto de bloqueo de la endotoxina con el fin de prevenir las
complicaciones sépticas puede ser simplista. Las células del sistema
inmune innato reconocen microorganismos e inician respuestas a través
de los receptores de reconocimiento de patrones llamados tolllike
receptores (TLRs). 30-32 Información sobre el papel de TLRs en la lucha
contra la infección ha sido proporcionada por los estudios en ratones C3H
/ HeJ, 30 que son resistentes a la endotoxina debido a una mutación en el
gen del receptor de tipo toll 4 ( TLR4 ). A pesar de su resistencia a la
endotoxina, estos ratones han aumentado la mortalidad con sepsis
auténtico. 33,34 TLR4 se han identificado mutaciones en los seres humanos
y pueden hacer que las personas sean más susceptibles a la infección. 35 Porincrementa en pacientes con sepsis y que este nivel predice la
lo tanto, aunque la endotoxina tiene efectos deletéreos, el bloqueo total
de la endotoxina puede ser perjudicial. Las razones para el fracaso de los
anticuerpos monoclonales antiendotoxínico para mejorar los resultados
en ensayos con pacientes con sepsis son complejos. 36
mecanismos de supresión inmune en
sepsis
un cambio a las citocinas antiinflamatorias
células CD4 T activadas están programados para citoquinas
segregan con cualquiera de dos perfiles distintos y antagónicos. 42,43 Secretan
cualquiera de citoquinas con inflamatoria (tipo 1 ayudante de células
T [Th1]) propiedades, incluyendo TNF- un , interferón sol , y la
interleucina-2, o citocinas con antiinflamatorio (tipo 2 ayudante de
células T [Th2]) propiedades - por ejemplo, interleucina-4 e
interleucina-10 (Fig. 1). Los factores que determinan si las células
CD4 T tienen Th1 o Th2 respuestas son desconocidas, pero pueden
estar influenciadas por el tipo de patógeno, el tamaño del inóculo
bacteriano, y el sitio de infección. 42 Las células mononucleares de
pacientes con quemaduras o trauma han reducido los niveles de
citoquinas Th1, pero aumentó los niveles de las citocinas Th2
interleucina-4 e interleucina-10, y la inversión de la respuesta Th2
mejora la supervivencia entre los pacientes con sepsis. 38,44 Otros
estudios han demostrado que el nivel de interleucina-10 se
mortalidad. 43,45

anergia
Anergia es un estado de falta de respuesta al antígeno. Las células T
son anérgicas cuando fallan a proliferar o citoquinas secretan en
respuesta a sus antígenos específicos. Heidecke et al. examinado
función de las células T en pacientes con peritonitis y encontraron que
fracaso del sistema inmunológico?
habían disminución de la función Th1 sin aumento de la producción de

Los pacientes con sepsis tienen características consistentes con la citoquinas Th2, que es coherente con la anergia. 46

inmunosupresión, incluyendo una pérdida de hipersensibilidad retardada,

la incapacidad de la infección clara, y proliferación de células T defectuoso y la secreción de citoquinas

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Las bacterias

(+/-)
neutrófilos dendríticas
Ramificado
dendrítica
célula
celular
de células macrófagos
macrófagos

(+/-)
(+/-)
necrótico
necrótico
célula
célula

apoptótica apoptótica
célula célula

productos
inflamatorios

(+)

anergia anergia
CD4
célula T
célula T

(Th2) Antiinflamatorio (Th2) Antiinflamatorio

citoquinas citoquinas

(Th1) Inflamatoria (Th1) Inflamatoria

citoquinas citoquinas

Figura 1. La respuesta a patógenos, que implica “Cross-Talk”, entre muchas células inmunes, incluyendo macrófagos, células dendríticas y células T CD4.

Los macrófagos y células dendríticas se activan por la ingestión de las bacterias y por la estimulación a través de citoquinas (por ejemplo, interferón sol ) secretada por las células T CD4. Alternativamente,
las células T CD4 que tienen un perfil antiinflamatorio (tipo 2 células T helper [Th2]) secrete interleucina-10, que suprime la activación de macrófagos. células T CD4 se activan por estimulación a través de
los macrófagos o células dendríticas. Por ejemplo, los macrófagos y las células dendríticas secretan interleucina-12, que activa las células T CD4 a ([Th1] Tipo 1 ayudante de células T) citoquinas segregan
inflamatoria. Dependiendo de numerosos factores (por ejemplo, el tipo de organismo y el sitio de la infección), macrófagos y células dendríticas responderán mediante la inducción de cualquiera de las
citoquinas inflamatorias o antiinflamatorios o causar una reducción global en la producción de citoquinas (anergia). Los macrófagos o células dendríticas que previamente han ingerido células necróticas
inducirán un perfil de citocinas inflamatorias (Th1). La ingestión de células apoptóticas puede inducir o bien un perfil de citoquina antiinflamatorio o anergia. Un signo más indica la regulación, y un signo
menos indica la baja regulación; en los casos en que tanto un signo más y el signo menos aparecen, ya sea hacia arriba o hacia abajo-regulación de regulación pueden ocurrir, dependiendo de una
variedad de factores.

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correlacionada con la mortalidad. 46 Los pacientes con trauma o la muerte de las células inmunes

quemaduras han reducido los niveles de células T circulantes, y sus
células T que sobreviven son anérgicos. 47
La muerte celular apoptótica puede desencadenar anergia inducida
por sepsis. Aunque la creencia convencional era que las células mueren
por necrosis, trabajos recientes han demostrado que las células pueden
morir por apoptosis - genéticamente programado muerte celular. En la
apoptosis, las células “se suicidan” por la activación de proteasas que
desmontan la célula. 48,49 Un gran número de linfocitos y células
epiteliales gastrointestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. 50-52
Un mecanismo potencial de la apoptosis de linfocitos puede ser la
liberación endógena inducida por el estrés de los glucocorticoides. 53,54 El
tipo de muerte celular determina la función inmunológica de sobrevivir a
las células inmunes (Fig. 1). 55-57 Las células apoptóticas inducen anergia
o citocinas antiinflamatorias que deterioran la respuesta a patógenos,
mientras que las células necróticas causan la estimulación inmune y
mejorar las defensas antimicrobianas (Fig. 1). 55-57
Los estudios de autopsia en las personas que habían muerto de sepsis
a conocer una profunda pérdida, progresiva, apoptosisinduced de las
células del sistema inmune adaptativo. 50-52 Aunque no se produjo
ninguna pérdida de células CD8 T, células asesinas naturales, o los
macrófagos, sepsis disminuyó marcadamente los niveles de células B
(Fig. 2), células T CD4 (Fig. 3), y células dendríticas foliculares (Fig. 3).
La pérdida de linfocitos y células dendríticas fue especialmente
importante, ya que ocurrió durante lifethreatening infección, cuando se
podría haber esperado la expansión clonal de los linfocitos.
La magnitud de la pérdida de la apoptosis inducida en linfocitos
durante la sepsis fue evidente en exámenes del recuento de linfocitos
circulantes en pacientes. 50 En un estudio, 15 de 19 pacientes con sepsis
tenían recuentos de linfocitos absolutos por debajo del límite inferior de
la normalidad (una media [± SD] de 500 ± 270 por milímetro cúbico vs.
el límite inferior de 1200 por milímetro cúbico). Las pérdidas de las
células B, las células T CD4, y dendrit-

Las células B (CD20), Trauma Las células B (CD20), Sepsis

UN si

C re

mi F

Figura 2. Sin ampliar Vista del Seis diapositivas del microscopio de los bazos de los pacientes con traumatismo (paneles A, C y E) y los pacientes que murieron

de sepsis (paneles B, D y F), con tinción de células B (CD20).

Las regiones oscuras manchadas son concentraciones de células B en folículos linfoides que son visibles para el ojo desnudo. Los pacientes con sepsis tienen folículos
linfoides drásticamente más pequeños y menos de los pacientes con traumatismo.

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CD21, Trauma CD21, sepsis

UN si

CD4 T Cells, Trauma CD4 T Cells, Sepsis

C re

Figura 3. Tinción inmunohistoquímica para células foliculares dendríticas (CD21) (paneles superiores, ¬600) y CD4 Células T (paneles inferiores, ¬600) en los bazos de pacientes con
traumatismo (paneles A y C) o pacientes que murieron de sepsis (paneles B y D ).

Los pacientes con sepsis tienen dramáticamente menor número de células foliculares dendríticas y células T CD4 (ubicado en la zona periarteriolar T-rico en células) que los pacientes con trauma.

células ic disminuyen la producción de anticuerpos, la activación de
macrófagos, y la presentación de antígeno, respectivamente. La
importancia potencial de agotamiento de linfocitos se ilustra por los
estudios en animales muestran que la prevención de la apoptosis de
linfocitos mejora la probabilidad de supervivencia. 58-61 defectos inmunes cuerpo predominan. 64 Ellos postulan que las células inmunitarias y
identificados en pacientes con sepsis, incluyendo la disfunción de
monocitos, 41,62,63 se enumeran en la Tabla 1.
reevaluación de la teoría de
Lewis Thomas
ción y la lesión es hiperinflamación incontrolada. 4,13,14,64 Munford y
Pugin sostienen que la respuesta de estrés normal del cuerpo es la
activación de los mecanismos antiinflamatorios y que, fuera de los
tejidos afectados, las respuestas antiinflamatorias sistémicas del
las citoquinas tienen ambos papeles patogénicos y de protección y
que el bloqueo de estos mediadores pueden empeorar el resultado. 64
Heidecke et al. examinado función de las células T en pacientes con
sepsis e informó de que la inmunosupresión fue evidente en la
aparición de sepsis, lo que sugiere una respuesta hypoimmune
primaria. 46

Los investigadores están desafiando la teoría de Lewis Thomas 6 que la

respuesta primaria del cuerpo a infecciones Weighardt y asociados examinaron lipopoly-

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Tabla 1. Los posibles mecanismos de supresión inmune en pacientes
con sepsis. *
Cambio de una inflamatoria (Th1) a un antiinflamatorio
(Th2) respuesta
anergia
pérdida inducida por apoptosis de las células CD4 T, células B, y dendrítica
células
La pérdida de expresión de los macrófagos de las Grandes histocompatibility-
clase II y moléculas coestimuladoras efecto
inmunosupresor de células apoptóticas
* Th1 denota tipo 1 cooperadora de células T, y Th2 tipo 2 de células T auxiliares.
la producción de sacáridos estimulada de citoquinas por los monocitos
en pacientes con sepsis que se produjeron después de la cirugía
visceral importante. sesenta y cinco sepsis postoperatoria se asocia con el
inicio inmediato de los defectos en la producción de ambas citoquinas
inflamatorias y antiinflamatorias por los monocitos, y la supervivencia
entre los pacientes con sepsis se correlacionaron con la recuperación
de la inflamatoria pero no la respuesta antiinflamatoria. sesenta y cinco Estos
investigadores llegaron a la conclusión de que era una
inmunosupresión primaria en lugar de una respuesta compensatoria a
la sepsis. sesenta y cinco Otros postulan una respuesta sucesivo a la sepsis,
con una marcada inflamación inicial seguida de inmunosupresión. 14,38,39 pacientes con sepsis.
factores genéticos del huésped
Sobre la base de los estudios en gemelos idénticos y los adoptados, los
factores genéticos son conocidos por ser los principales determinantes de
la susceptibilidad a la muerte por enfermedad infecciosa. 66 Algunas
personas tienen alteraciones de pares de bases individuales
(polimorfismos de un solo nucleótido) en los genes que controlan la
respuesta del huésped a los microbios. 67-69
alteraciones identificadas incluyen polimorfismos en los receptores
de TNF, interleucina-1 receptores, Fc sol receptores, y TLRs. 67-69 Los
polimorfismos en genes de citoquinas pueden determinar las
concentraciones de citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias
producidos y pueden influir en si las personas han marcado
hiperinflamatoria o respuestas hypoinflammatory a la infección. El
riesgo de muerte entre los pacientes con sepsis se ha relacionado
con los polimorfismos genéticos para TNF un y TNF si . 69 Los ensayosque el bloqueo de la función de neutrófilos a prevenir las
que examinan el efecto de los polimorfismos en pacientes con
neumonía y sepsis están en marcha; tales polimorfismos en última
instancia, se pueden usar para identificar a los pacientes
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un alto riesgo para el desarrollo de la disfunción de órganos durante la
sepsis y la infección. Por lo tanto, los médicos pueden, en el futuro, será
capaz de utilizar la información genética para la terapia basada en inmune
dictado para modular la respuesta en un paciente dado.
sorprendentes puntos de vista
sobre los neutrófilos
Los neutrófilos han sido considerados como armas de doble filo en la
sepsis. A pesar de que los neutrófilos se pensaba que eran esenciales
para la erradicación de patógenos, también se cree que la liberación
excesiva de oxidantes y proteasas de neutrófilos a ser responsables
de lesiones en los órganos. Debido a la retención de intrapulmonar de
los neutrófilos y la complicación frecuente del síndrome de dificultad
respiratoria aguda en pacientes con sepsis, esta relación entre la
activación de neutrófilos demasiado exuberante y lesión de órganos
se cree que afecta a los pulmones en particular. 70 Aunque los
resultados de estudios en animales implicados lesión mediada por
neutrófilos, otros estudios en los que se utilizó de granulocitos factor
estimulante de colonias (G-CSF)
- para aumentar el número de neutrófilos y mejorar su
función - demostrado mejoría en la supervivencia entre los
Dos ensayos aleatorios de G-CSF se llevaron a cabo en pacientes
con neumonía adquirida en la comunidad y la adquirida en el hospital. 71,72 A
pesar de un aumento en el recuento de glóbulos blancos a 70.000 por
milímetro cúbico, no hubo evidencia de efectos adversos sobre la función
pulmonar en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. 71 A
pesar de que un subgrupo de pacientes con neumonía multilobular tuvo
menos complicaciones y estancias más cortas en la unidad de cuidados
intensivos con G-CSF, no hubo mejoría en la supervivencia. Del mismo
modo, los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad
hospitalizados o nosocomial que fueron tratados con G-CSF no tenían
ningún beneficio en la supervivencia, sin disminución de la disfunción de
órganos, y ninguna disminución en el número de días en cuidados
intensivos. 72
Aunque marcada leucocitosis resultante de G-CSF no era
perjudicial, no es necesariamente posible extrapolar a partir de
tales datos si marcada leucocitosis sería perjudicial en pacientes
con sepsis grave. Sin embargo, estos dos estudios clínicos implican
complicaciones de la sepsis sería poco probable que sea
beneficioso. Además, las terapias dirigidas a mejorar el número o
función de los neutrófilos en pacientes con sepsis son también
poco probable que sea eficaz.
143
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lecciones de los estudios de autopsia
Los estudios de autopsias en personas que murieron en la unidad de
cuidados intensivos muestran que la falta de diagnosticar y tratar
apropiadamente las infecciones con antibióticos o drenaje quirúrgico es el
error más común evitable. 73,74 Nuestro laboratorio llevó a cabo un estudio
de autopsias de 20 pacientes que murieron en unidades de cuidados
intensivos 50; Se obtuvo el consentimiento inmediatamente después de la
muerte de cada paciente, de modo que los tejidos se adquirieron por lo
general dentro de 30 a 90 minutos después de la muerte, permitiendo de
esta manera la morfología del tejido a ser evaluado antes de que
ocurrieran cambios autolíticos. Las autopsias se realizaron en un grupo de
control formado por pacientes que habían muerto, mientras que en estado
crítico, pero que no tienen la sepsis clínica. El análisis inmunohistoquímico
mostró que en la mayoría de los pacientes con sepsis, sólo dos tipos de
células - linfocitos y células epiteliales gastrointestinales - morían; este
hallazgo es paralelo a los de los estudios en animales. 39,54,75
Como se había observado previamente, había una profunda pérdida
de células del sistema inmune adaptativo. Los linfocitos y las células
epiteliales gastrointestinales normalmente se someten a rotación
rápida a través de la apoptosis, y sepsis más probable acelera estos
procesos fisiológicos. necrosis focal se produjo en los hepatocitos en
la región de la vena central (presumiblemente porque esta región es
vulnerable a la hipoxia) en 7 de los 20 pacientes, así como en el
cerebro y el corazón en 3 pacientes que tenían evidencia de infarto
antes de la muerte.
hibernación celular
como un mecanismo de
disfunción de órganos
Otro hallazgo intrigante del estudio de autopsias era una
discordancia entre los hallazgos histológicos y el grado de
disfunción orgánica visto en pacientes que murieron de sepsis. 50 La
muerte celular en el corazón, riñón, hígado y pulmón fue
relativamente menor y no refleja la evidencia clínica de disfunción
de órganos más profundos. No hubo evidencia de lesiones en los
miocitos cardíacos en pacientes con sepsis que tenían depresión
miocárdica. (Ningún paciente tenía meningococcemia, lo que
provoca miocarditis con infiltración de organismos y granulocitos.)
Los hallazgos histológicos en pacientes con sepsis y la insuficiencia
renal aguda mostró sólo una lesión focal con la preservación de los
glomérulos normales y túbulos renales. 50 Estos resultados son
similares a los de los estudios en pacientes con insuficiencia renal
aguda en el que la microscopía mostró una disociación entre el
grado de necro- tubular
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sis y el nivel de la disfunción renal. 76,77 La mayoría de los pacientes que
sobreviven a la sepsis e insuficiencia renal aguda recuperar la función
renal de línea de base, lo que sugiere que la muerte de células renales no
es insoportable durante la sepsis. 78
Especulamos que tanto la disfunción de órganos en pacientes con
sepsis puede explicarse por “hibernación celular” o “célula
impresionante”, como ocurre durante la isquemia miocárdica. 79 Presumiblemente,
sepsis activa los mecanismos de defensa que causan los procesos
celulares que ser reducido a funciones básicas de “mantenimiento”. Una
posible base molecular para el aturdimiento celular fue sugerido por el
trabajo del laboratorio de Fink et al., 80
que mostraron que los enterocitos immunostimulated tienen el
consumo de oxígeno disminuida como resultado de agotamiento
de la nicotinamida adenina dinucleótido secundaria a la activación
de la enzima nuclear poli polimerasa ribosa adenosina difosfato
(ADP) por peroxinitrito u otros oxidantes.
la muerte de los pacientes con sepsis
No hay estudios de autopsia han revelado por qué los pacientes con
sepsis mueren. Ocasionalmente, un paciente con sepsis puede morir de
shock refractario, pero esto es excepcional. Aunque los pacientes con
sepsis tienen profunda depresión del miocardio, el gasto cardíaco es
generalmente mantenido a causa de la dilatación cardíaca y taquicardia. 81 Aunque
el síndrome de dificultad respiratoria aguda se desarrolla con frecuencia
en pacientes con sepsis, tales pacientes raramente mueren de hipoxemia
o la hipercapnia. 82 La insuficiencia renal es común, pero que por sí sola no
es fatal, porque la diálisis se puede utilizar. La disfunción hepática rara vez
progresa a la encefalopatía hepática. Por lo tanto, la causa exacta de la
muerte en los pacientes con sepsis sigue siendo difícil de alcanzar.
Muchos pacientes mueren cuando la atención se retira o no se intensificó
cuando las familias, en consulta con los médicos, deciden que el
tratamiento continuado es inútil.
nuevos conceptos en el tratamiento
de la sepsis
Los médicos que atienden a los pacientes en unidades de cuidados
intensivos necesitan un conocimiento profundo de las causas infecciosas y
no infecciosas comunes de la fiebre en esta población de pacientes (Tabla
2). Muchos pacientes en los que se presenta sepsis - por ejemplo, los
pacientes ancianos o pacientes con uremia - no se conviertan en febril. 83
La falta de una respuesta de fase aguda aparente en los pacientes
con sepsis está asociada con una alta mortalidad y puede reflejar la
fase inmunosupresora de sepsis. Las primeras manifestaciones de
sepsis incluyen sub-
 progreso médico

acciones anti-apoptóticos que pueden contribuir a su eficacia. 87

Tabla 2. Las causas infecciosas y no infecciosas de fiebre en la Unidad de

Cuidados Intensivos.
El debate sobre el uso apropiado de la proteína C activada, así

catéteres intravasculares infectados
Sinusitis o la otitis media (en pacientes con dispositivos intranasales
tales como tubos nasogástrica o endotraqueal tubos) trombosis venosa
nasal acalculosa colecistitis Drogas fiebre pulmonar émbolos profunda
fiebre central (en pacientes con trauma en la cabeza)
Clostridium difficile síndrome de
colitis poscardiotomía
como sus efectos adversos potenciales, particularmente sangrado, ha
sido discutido en artículos recientes. 88-90 Un riesgo importante asociado
a la proteína C activada es la hemorragia; En un estudio de la proteína
C activada, 3,5 por ciento de los pacientes tuvieron una hemorragia
grave (hemorragia intracraneal, un episodio de sangrado amenaza la
vida, o un requisito para 3 o más unidades de sangre), en comparación
con 2 por ciento de los pacientes que recibieron placebo (P <0,06). Con
el uso openlabel de proteína C activada después de la prueba, 13 de
520 pacientes (2,5 por ciento) tenían hemorragia intracraneal. 88 Se
aconseja precaución en el uso de la proteína C activada en pacientes
con una relación de mayor internacional normalizado de 3,0 o un
recuento de plaquetas de menos de 30.000 por milímetro cúbico.

infección secundaria por microorganismos resistentes a la infección por
hongos
TLE cambios en el estado mental, pequeños aumentos o disminuciones en
el recuento de glóbulos blancos o porcentaje de neutrófilos, o niveles
elevados de glucosa en sangre. El reconocimiento precoz de la sepsis es
Actualmente, la proteína C activada sólo está aprobado para su uso en
pacientes con sepsis que tienen la más grave compromiso de órganos y
la mayor probabilidad de muerte. El uso de la proteína C activada está
restringido en muchos hospitales a los pacientes más gravemente
enfermos que cumplen los criterios de sepsis especificados por la
fisiología aguda y crónica sistema de puntuación de Evaluación de
Salud (APACHE II).

una clave para el éxito del tratamiento.

La proteína C activada
Recombinante proteína C activada humana, un anticoagulante, es el
primer agente antiinflamatorio que ha demostrado ser eficaz en el La terapia intensiva de insulina para la
tratamiento de la sepsis. 84,85 hiperglucemia

En los pacientes con sepsis, la administración de proteína C activada
resultó en una reducción del 19,4 por ciento en el riesgo relativo de
muerte y una reducción del riesgo absoluto de 6,1 por ciento. 84 Activado decilitro (4.4 hasta 6.1 mmol por litro) resultó en una menor morbilidad
inactiva de proteína C factores Va y VIIIa, evitando de este modo la
generación de trombina. 85 La eficacia de un agente anticoagulante en
pacientes con sepsis se ha atribuido a la retroalimentación entre el
sistema de coagulación y la cascada inflamatoria. 85 La inhibición de la
generación de trombina por la proteína C activada disminuye la
inflamación mediante la inhibición de la activación de plaquetas, el
reclutamiento de neutrófilos, y la desgranulación de los mastocitos. La
proteína C activada tiene propiedades antiinflamatorias directos,
incluyendo el bloqueo de la producción de citocinas por los monocitos
y el bloqueo de la adhesión celular.
Van den Berghe et al. demostró que la terapia intensiva de insulina
que mantuvo el nivel de glucosa en sangre de 80 a 110 mg por
y mortalidad entre los pacientes críticamente enfermos que hizo la
terapia convencional que mantiene el nivel de glucosa en sangre en
180 a 200 mg por decilitro (10,0 a 11,1 mmol por litro). 91 La terapia
intensiva con insulina redujo la frecuencia de episodios de sepsis por
46 por ciento. Los pacientes con bacteriemia que fueron tratados con
terapia intensiva de insulina tenían una menor mortalidad que los que
recibieron la terapia convencional (12,5 por ciento contra 29,5 por
ciento). La terapia con insulina redujo la tasa de muerte por
insuficiencia orgánica múltiple en pacientes con sepsis,
independientemente de si tenían un historial de diabetes.

Un problema desconcertante es la razón por la proteína C activada El mecanismo de protección de la insulina en la sepsis es
fue un éxito mientras que otros dos anticoagulantes - antitrombina III 86 y desconocida. La función fagocítica de neutrófilos está deteriorada
el inhibidor de factor de vía de tejido - no como tratamientos de sepsis. en pacientes con hiperglucemia, y la corrección de la hiperglucemia
Una posible explicación para el fracaso de estos dos agentes puede mejorar la fagocitosis bacteriana. Otro mecanismo potencial
anticoagulantes es que trabajan en diferentes sitios en la cascada de implica el efecto antiapoptótico de la insulina. 92 La insulina previene
coagulación. Además, la proteína C activada tiene la muerte celular apoptótica de numerosos esti-

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li mediante la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa Akt. 90 Independientemente

los pacientes con sepsis y pueden empeorar los resultados mediante el

del mecanismo, parece razonable para controlar la glucosa en sangre aumento de la frecuencia de infecciones secundarias. 94

con más fuerza en los pacientes críticamente enfermos. Los médicos A pesar de los efectos negativos de las altas dosis de corticosteroides,
deben evitar lesión cerebral hipoglucémico en el intento de mantener el un estudio realizado en 2001 por Annane indicó que los pacientes con

nivel de glucosa en sangre de 80 a 110 mg por decilitro. monitorización sepsis que están extremadamente enfermos y tienen de choque que

frecuente de la glucosa en sangre es imprescindible, y se necesitan requiere vasopresores persistentes y ventilación mecánica prolongada

estudios para determinar si un control menos estricto de la glucosa - pueden beneficiarse de dosis “fisiológicos” de corticosteroides. 95 Se

por ejemplo, un nivel de glucosa en sangre de 120 a 160 mg por postula que estos pacientes pueden tener insuficiencia suprarrenal

decilitro (6.7 a 8.9 mmol por litro) - proporciona beneficios similares. “relativo” a pesar de los niveles elevados de cortisol circulante. 96

La explicación propuesta para la respuesta fisiológica a los

corticosteroides (a pesar de niveles normales o elevados de cortisol en
la reposición de volumen plasma) es la desensibilización de la capacidad de respuesta de

Otro estudio reciente realizado por Ríos et al. mostró que la terapia corticosteroides con la baja regulación de receptores adrenérgicos. 96 Las

agresiva temprana que optimiza la precarga cardiaca, la poscarga y la catecolaminas aumentan la presión arterial a través de efectos sobre los

contractilidad en pacientes con severa choque séptico sepsis y mejora la receptores adrenérgicos de la vasculatura; los corticosteroides aumentan

probabilidad de supervivencia. 93 Ríos et al. infusiones usadas de coloide la expresión de receptores adrenérgicos. Prueba de estimulación que

o, agentes vasoactivos cristaloides, y transfusiones de glóbulos rojos para implica por las hormonas adrenocorticotrópicas puede no ser útil en la

aumentar el suministro de oxígeno. puntos finales Resuscitation elegidos identificación de pacientes con insuficiencia adrenal relativa. Tales

para la evaluación de la adecuación del suministro de oxígeno fueron la pacientes pueden han elevado notablemente los niveles de cortisol en

normalización de los valores de la saturación venosa mixta de oxígeno, plasma de línea de base y una respuesta despuntada a la estimulación

concentración de lactato, déficit de base, y el pH. Los pacientes en el por hormonas adrenocorticotrópicas. Una concentración de cortisol en

grupo que recibió terapia precoz dirigida a objetivos recibidas, soporte plasma aleatoria de menos de 20 g por decilitro sugiere una respuesta

inotrópico más fluido, y transfusiones de sangre durante las primeras seis adrenal inadecuada al estrés. 96

horas que los pacientes de control, que recibieron la terapia estándar de

reanimación. Durante el intervalo de 7 a 72 horas, los pacientes en el
grupo que recibió el tratamiento temprano dirigido a un objetivo tenían
una mayor concentración media venosa central de oxígeno, una
concentración de lactato media inferior, un déficit de base media inferior y
un pH promedio mayor que el grupo control. La mortalidad fue del 30. 5
por ciento en el grupo que recibió el tratamiento temprano dirigido a un
objetivo, en comparación con 46,5 por ciento en el grupo control (P =
0,009). Por lo tanto, la intervención terapéutica temprana para restablecer
el equilibrio entre el aporte de oxígeno y la demanda de oxígeno mejoró
la supervivencia entre los pacientes con sepsis grave. El uso de medidas
objetivas, incluyendo la concentración de lactato, déficit de base, el pH y
la saturación de oxígeno venoso posiblemente central, en el seguimiento
de los pacientes que están recibiendo terapia de reanimación es
aconsejable.
corticosteroides
La administración de altas dosis de corticosteroides (por ejemplo,
30 mg de metilprednisolona por kilogramo de peso corporal) no
mejora la supervivencia entre
Un estudio reciente, también por Annane y colegas, en la que la
hidrocortisona (un bolo intravenoso de 50 mg cuatro veces al día) y
fludrocortisona (50 g por día) se administró durante siete días para
pacientes en shock séptico mostró una mejor supervivencia en
comparación con los controles . 97 La terapia de combinación era
beneficioso incluso en pacientes con niveles de cortisol en plasma de
línea de base elevado si su nivel de cortisol en suero no aumentó en
más de 9 g por decilitro cuando es estimulado por la hormona
adrenocorticotrópica. Algo preocupante era el hecho de que los
pacientes que no tenían insuficiencia suprarrenal y que recibieron
corticosteroides tenían una tendencia leve, aunque no
estadísticamente significativa, hacia una mayor mortalidad. 98 Una
segunda cuestión que se ha planteado es la alta tasa de mortalidad
en la población de pacientes - 63 por ciento en el grupo placebo. En
resumen, los médicos no deben utilizar altas dosis de
corticosteroides en pacientes con sepsis. Baja dosis de
hidrocortisona fue eficaz en un estudio en pacientes con shock
séptico, pero esta afirmación no ha sido confirmado por otros grupos.

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 progreso médico

un concepto emergente de la naturaleza

persona sana con meningococcemia paciente anciano con la desnutrición y
de la respuesta inmune en la sepsis la diverticulitis paciente con diabetes, insuficiencia renal crónica y neumonía

Nuestra hipótesis actual con respecto a la actividad del sistema

inmunitario durante la sepsis se ilustra en la Figura 4, que

hiperinmune
representa las respuestas de tres pacientes hipotéticos. El tipo de
respuesta está determinada por muchos factores, incluyendo la
virulencia del organismo, el tamaño del inóculo y las condiciones

Estado inmunológico
coexistentes del paciente, el estado nutricional, la edad, y los

Normal
polimorfismos en genes de citoquinas u otras moléculas
Recuperación
immuneeffector o sus receptores.

Nuestra evaluación de los bazos retira después de la muerte de los

Hypoimmune
pacientes con sepsis demostraron que cuanto más prolongado la sepsis,
la más profunda fue la pérdida de células B y células T CD4. 51 La
mayoría de las muertes ocurrieron durante el estado hypoimmune Muerte

prolongada, y la reversión o prevención de esta deficiencia inmune debe

1 2 3 4 5 6 7 8
ser un foco importante de investigación. las estrategias aplicadas
Dias
antiinflamatorios precoz en pacientes con una respuesta inmune
hiperinflamatoria puede salvar la vida. 13,14,29,78,84 Además de TNF un y la
Figura 4. Respuesta inmunológica de tres pacientes hipotéticos con sepsis.
interleucina-1 si, otros mediadores inflamatorios pueden tener un papel
La respuesta individual está determinada por muchos factores, incluyendo la virulencia del organismo,
crítico en la mediación de la lesión celular en la sepsis. Recientemente, el tamaño del inóculo y las condiciones coexistentes del paciente, la edad, y los polimorfismos en los
alta movilidad de proteína grupo 1 fue identificado como un mediador genes para citoquinas. La respuesta inmunitaria inicial es hiperinflamatoria, pero la respuesta

tardío de la letalidad de endotoxina en ratones y se ha correlacionado
con el resultado en los pacientes con sepsis. 99,100
La medición de las concentraciones de los mediadores
inflamatorios circulantes puede demostrar ser útil en la evaluación de la
fase de la sepsis y en la adaptación de la administración de agentes
antiinflamatorios. Alternativamente, los agentes antiinflamatorios
utilizados durante la fase de hypoimmune puede empeorar el resultado. 9,13,39
progresa rápidamente a hypoinflammatory. Una protuberancia secundaria en el estado hiperinmune
puede ocurrir durante el curso de hospital con infecciones secundarias. En la persona sana hipotética
que ha contraído una infección meningocócica grave, hay una robusta respuesta inicial
hiperinflamatoria. Este paciente tendría concentraciones extremadamente altas en plasma de TNF un y
otras citoquinas inflamatorias. La muerte puede ocurrir debido a un estado hiperinflamatoria, y los
tratamientos antiinflamatorios puede mejorar la probabilidad de supervivencia. Si la infección se
resuelve rápidamente, sólo hay un estado hypoimmune mínima. En la persona desnutrida ancianos
hipotético con diverticulitis, la respuesta inicial es limitada, y, si persiste la infección, una respuesta
hypoinflammatory prolongada desarrolla, seguido de la recuperación o la muerte. En el paciente
hipotético con diabetes, insuficiencia renal crónica, y la neumonía, la respuesta inicial se embota y se
prolonga la depresión de la función inmune, culminando en la muerte.

Cuando los pacientes son determinados a estar en un estado

hypoimmune, estrategias inflamatorias que mejoran la función
de la innata o sistema inmune adaptativo pueden encontrarse
ser eficaz. 15,39,43

La capacidad de interferón sol, un activador de macrófagos potente,
para mejorar la supervivencia en un subgrupo de pacientes con sepsis
puede ser el primer ejemplo de immuneenhancing terapia para la
sepsis. 41 interferón sol se encontró que restaurar la expresión de
HLA-DR macrófagos y TNF un producción en pacientes con sepsis.
terapias potenciales para la sepsis
nuevos agentes diversos han demostrado eficacia en modelos animales
clínicamente relevantes y ofrezca esperanza, así como una nueva visión
de la sepsis. O'Suilleabhain et al. observado que la interleucina-12, un
inductor de Th1, la reducción de la mortalidad de la sepsis posterior
cuando se administra después de la lesión por quemadura. 101 La
administración de anticuerpos contra el producto complementactivation
C5a redujo la frecuencia de bacteriemia, apoptosis impedido, y mejora
de la supervivencia. 102-104 Calandra y colaboradores informaron de que
las altas concentraciones de factor inhibidor de macrófagos estaban
presentes en los pacientes con sepsis y que la administración de
anticuerpos contra el factor inhibidor de la migración de macrófagos
protegido los ratones de la peritonitis. 105 Las estrategias que bloquear la
apoptosis de los linfocitos o células epiteliales gastrointestinales han
mejorado la supervivencia en modelos experimentales de

estimulante inmune potente y

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septicemia. 58-61,106,107 Los ratones con sepsis que son deficientes en
poli-ADP-ribosa polimerasa 1 (PARP) tienen una mejor supervivencia, y
la administración de un inhibidor de PARP era beneficioso en modelos de
cerdo. 108109 El sistema nervioso central es un importante modulador de la
inflamación; la estimulación eléctrica del nervio vago protege contra el
choque endotóxico. 110 Por lo tanto, una variedad de agentes mantenga
promesa como nuevas terapias eficaces para la sepsis.
avances en el tratamiento de la sepsis incluyen la terapia con la
proteína C activada, el control estricto de la glucosa en sangre, y la
terapia dirigida a un objetivo temprano para tratar el déficit de oxígeno
celular. terapia futura puede estar dirigido a potenciar o inhibir la
respuesta inmune del paciente, en función de los polimorfismos
genéticos, la duración de la enfermedad y las características del
patógeno particular.

Con el apoyo de las subvenciones (GM 44118 y 55194 GM) de los Institutos
Nacionales de Salud y por la Fundación Alan A. y Edith L. Wolff.

conclusiones El Dr. Hotchkiss ha informado de soporte concesión de recepción de Merck Frosst.

Estamos en deuda con Kevin W. Tinsley, Katherine C. Chang, Dale F. Osborne,

Un cambio importante se ha producido en la forma en que los
Christopher G. Davis, Thomas Howard, y Nemani Rateri por su dedicación y
investigadores consideran el problema de la sepsis. Sepsis no puede habilidades; a nuestros colegas Paul E. Swanson, Timothy G. Buchman, J. Perren

atribuirse únicamente a un “sistema inmunológico sin control se ha ido”,
pero puede indicar un sistema inmune que se ve gravemente
comprometida e incapaz de patógenos erradicar. Mecanismos de
Cobb, Craig Coopersmith, Bradley
D. Freeman y Robert E. Schmieg por sus contribuciones a la formulación de las ideas
expresadas en esta revisión; a Gordon R. Bernard útil para los debates en relación con el
manuscrito; y para las enfermeras y los miembros del personal de la unidad de cuidados

insuficiencia orgánica y muerte en pacientes con sepsis siguen siendo intensivos quirúrgicos 8400 en el Hospital Judío Barnes.

desconocidos, y los estudios de autopsias no revelan la necrosis

generalizada. clínica actual

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