Hipertens riesgo vasc.

2013;30(Supl 2):13-19
ISSN: 1889-1837 Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra
la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Hipertensión y riesgo vascular

Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013

Evolución en el manejo de los fármacos

antihipertensivos: del diamante
al triángulo
Coordinadora: Nieves Martell Claros

Introducción 1
N. Martell Claros

Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial 2

M. de la Figuera von Wichmann

Diferencias y similitudes entre diuréticos 13

F.J. Morales-Olivas

Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio 20

(antagonistas del calcio)
D. Real de Asúa y C. Suárez

Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina 30

y antagonistas de los receptores de la angiotensina II
J.A. García Donaire

Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia 39

N. Martell Claros

www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension

EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO

Diferencias y similitudes entre diuréticos

F.J. Morales-Olivas

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y Odontología, Universitat de València, Valencia, España

PALABRAS CLAVE Resumen

Diuréticos tiazídicos; Los diuréticos tiazídicos son los fármacos más recomendados para el tratamiento inicial
Tratamiento de la hipertensión arterial, por su bajo coste, pero también por su eficacia y tolerabili-
hipertensión; dad tanto en monoterapia como en combinación. Aunque el fármaco más utilizado es la
Tiazidas; hidroclorotiazida existen argumentos a favor de su sustitución por clortalidona. El uso de
Hidroclorotiazida; tiazidas reduce la incidencia de ictus y de enfermedad coronaria, como han demostrado
Clortalidona numerosos ensayos clínicos. La combinación de tiazidas con otros antihipertensivos au-
menta su eficacia. El efecto adverso más común es la hipopotasemia, por lo que deben
vigilarse los valores plasmáticos de potasio. Dado que muchos pacientes no alcanzan
el objetivo terapéutico con un solo fármaco, si no existen contraindicaciones, debería
incluirse un diurético en cualquier pauta terapéutica que asocie fármacos antihiperten-
sivos.
© 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Differences and similarities among diuretics

Thiazide diuretics;
Hypertension Abstract
treatment; Thiazides are the most commonly recommended treatment for hypertension because of
Thiazides; their low cost, tolerability and efficacy both as monotherapy and in combination with
Hydrochlorothiazide; other agents. Although the most commonly used drug is hydrochlorothiazide, there are
Chlorthalidone arguments in favor of its replacement with chlorthalidone. Numerous clinical trials have
shown that a diuretic-based strategy is effective in preventing stroke and cardiac disease.
Some combinations of thiazide diuretics with an antihypertensive drug of a different
class increase antihypertensive efficacy. The most common adverse effect is hypokalemia
and consequently plasma potassium levels must be monitored. Because many patients
require more than one drug to control their blood pressure, a diuretic should be included
in the therapeutic regimen unless contraindicated.
© 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Correo electrónico: morales@uv.es

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14
Introducción
Los diuréticos son un grupo heterogéneo de sustancias ca-
paces de incrementar la formación de orina. Su mecanismo
de acción es modificar el transporte iónico en diferentes
lugares de la nefrona y estimular la excreción renal de agua
y electrolitos, especialmente sodio y cloro. Existen diferen-
tes grupos de diuréticos con diferentes mecanismos de ac-
ción. Los más utilizados como antihipertensivos son los tia-
zídicos, que a veces se asocian a ahorradores de potasio.
Los diuréticos de asa se emplean solo en circunstancias par-
ticulares.
La aparición de los diuréticos tiazídicos, en la década de
los cincuenta, supuso disponer por primera vez de fármacos
eficaces y bien tolerados para el tratamiento de la hiper-
tensión arterial (HTA). Los ensayos clínicos realizados desde
finales de los años sesenta incluyen, prácticamente siem-
pre, un grupo de pacientes tratados con un diurético tiazí-
dico, que unas veces es el fármaco investigado y otras se
añade al antihipertensivo en estudio si con este no se con-
sigue respuesta suficiente1-3.
Los ensayos iniciales, en los que el efecto del diurético se
comparaba con el del placebo, demostraron que la disminu-
ción de la presión arterial (PA), sobre todo de la PA diastóli-
ca, se acompañaba de una reducción de la morbilidad y
mortalidad de causa cardiovascular. El efecto más evidente
fue la reducción de la incidencia de ictus (42%). También se
reducía la incidencia de cardiopatía isquémica, aunque me-
nos de lo que cabía esperar de acuerdo con los resultados
de estudios epidemiológicos previos (16 frente a 25%). Este
hecho se atribuyó, al menos en parte, a la disminución de
los valores de potasio sérico, si bien las dosis utilizadas fue-
ron, en general, muy superiores a las usadas actualmente1,2.
En el año 2002 se publicaron los resultados del estudio
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial)4, diseñado para comparar el
efecto sobre la incidencia de cardiopatía isquémica de 4
fármacos antihipertensivos —clortalidona (CTDN), doxazosi-
na, amlodipino y lisinopril— tomando CTDN como patrón.
Los pacientes tratados con este presentaron una reducción
de riesgo semejante a la de los tratados con un antagonista
del calcio (AC) o un inhibidor de la enzima de conversión de
la angiotensina (IECA). Debe señalarse que el 40% de los
pacientes llegaron al final del estudio tratados con al menos
otro fármaco además del inicial, y que el grupo de doxazo-
sina fue interrumpido precozmente por un exceso de casos
de insuficiencia cardíaca. Los autores concluyeron que los
diuréticos debían ser el tratamiento inicial de la HTA, aun-
Tabla 1 Efectos farmacológicos de los diuréticos3
Variable Corto plazo (2-4 semanas)
Gasto cardíaco Disminución
Volumen plasmático Disminución
Actividad renina plasmática Incremento
Resistencias periféricas Incremento transitorio
Presión arterial Disminución
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que para ello se basaron en los resultados de los objetivos
secundarios y en razones de tipo económico que no habían
sido contempladas en el diseño original del estudio. A pesar
de que tanto el diseño como la interpretación de resultados
del estudio fueron criticados5,6, el séptimo informe del Jo-
int National Committee on Prevention, Detection, Evalua-
tion, and Treatment of High Blood Pressure de Estados Uni-
dos7 se basó en los resultados del ALLHAT para recomendar
el uso de diuréticos solos o asociados como tratamiento ini-
cial de la HTA.
Propiedades farmacológicas de los diuréticos
El efecto farmacológico principal de los diuréticos es el au-
mento de la diuresis y la natriuresis. El incremento de la ex-
creción de sodio es limitado en el tiempo porque se compen-
sa por mecanismos homeostáticos, de los cuales el estímulo
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es el
más importante. La eliminación de agua disminuye el volu-
men extracelular y el gasto cardíaco, lo que explica la reduc-
ción de la PA a corto plazo. Posteriormente, y como conse-
cuencia de la activación del SRAA y del sistema adrenérgico
se recuperan el gasto cardíaco y el volumen extracelular,
pero disminuyen las resistencias vasculares periféricas por un
mecanismo todavía desconocido que probablemente está li-
gado a acciones sobre algún canal iónico y a la síntesis de
prostaglandinas vasodilatadoras3,8 (tabla 1). El hecho de que
el efecto antihipertensivo persista después de suspender el
tratamiento es un argumento a favor de la implicación de
mecanismos diferentes del incremento de la diuresis.
Mecanismo de acción
Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida (HCTZ),
actúan en la porción inicial del túbulo contorneado distal
donde inhiben el cotransportador Na+-Cl– y aumentan la ex-
creción renal de ambos iones. En menor medida interfieren
la corriente electrolítica en el túbulo proximal e inhiben
moderadamente la anhidrasa carbónica. Como consecuen-
cia se produce una excreción moderada de Na+ (entre 5 y
10%), Cl– y agua. Incrementan la eliminación de K+ y Mg++,
mientras que reducen la de bicarbonato, Ca++ y ácido úrico.
No modifican el flujo renal pero disminuyen la presión de
filtrado glomerular8.
Algunos fármacos con estructura química diferente a la
de las tiazidas tienen comportamiento semejante a ellas.
Largo plazo Postratamiento
Recuperación valores basales Sin cambios
Recuperación valores basales Incremento
Incremento Recuperación valores basales
Disminución Recuperación valores basales
Disminución Recuperación valores basales
Diferencias y similitudes entre diuréticos 15

Tabla 2 Características farmacológicas de los diuréticos8,10

Grupo Fármacos Lugar de acción Mecanismo de acción Modificaciones Flujo Reacciones

iónicas orina renal adversas
Alto techo Bumetanida Asa de Henle Inhibición cotransporte Comunes*
o de asa Na+-K+-2Cl–
Furosemida ↑ síntesis PGs ↑ Na+, K+, Cl–, ↑ Ototoxicidad
Ca++, Mg++ y H+
Piretanida Hiperlipemia
Torasemida
Tiazídicos Hidroclorotiazida Túbulo Inhibición cotransporte ↑ Na+, K+, Comunes*
y tiazide-like contorneado Na+-Cl– Cl– y Mg++
distal y túbulo
proximal
Clortalidona ↓ Ca ++
Ø Hiperlipemia
Indapamida Fotosensibilidad
Xipamida Hiperuricemia
Ahorradores Amilorida Túbulo distal Inhibición canal Na +
↑ Na y Cl
+ –

de K+
Triantereno ↓ K+, Ca ++, Ø Hiperpotasemia
Mg++ y H+
Espironolactona Túbulo distal Bloqueo receptor ↑ Na+ y Cl– Hiperpotasemia
aldosterona
(citoplásmico)
Eplerenona ↓ K+, Ca++, Ø Fotosensibilidad
Mg++ y H+

*Hiponatremia, hipopotasemia, cutáneas, gastrointestinales y hematológicas.

Son los llamados fármacos tiazide-like, como la clortalido-
na, la indapamida o la xipamida.
Los llamados diuréticos ahorradores de potasio se dividen
en dos grupos. Unos son antagonistas de la aldosterona (es-
pironolactona, eplerenona) y ocupan, de forma competitiva
y reversible, su receptor en el citoplasma de las células epi-
teliales del túbulo distal, con lo que impiden la retención de
sodio y la secreción de potasio. Otros —como amilorida y
triamtereno— bloquean los canales de sodio de la membrana
luminal del túbulo distal y de los túbulos colectores, inhi-
biendo de forma moderada la reabsorción de Na+ (2-5%) y
reduciendo la secreción de K+. Producen natriuresis y reten-
ción de potasio y, en menor medida, de H+, Ca++ y Mg++8.
Los diuréticos de asa son lo que producen mayor diuresis.
Actúan desde la luz tubular de la porción ascendente del
asa de Henle, a la que acceden tras ser secretados en el
túbulo contorneado proximal, por lo que son efectivos en
pacientes con deterioro del filtrado glomerular. Bloquean
de forma selectiva el cotransportador de Na+/K+/2Cl– y, por
tanto, la reabsorción de agua y de iones. Producen una ele-
vada eliminación de Na+ (25%) y Cl–, que se acompaña de
eliminación de K+ y aumento de la actividad de la aldoste-
rona. También se incrementa la excreción renal de Ca++ y
Mg++, así como la de bicarbonato por ejercer un ligero efec-
to inhibidor sobre la anhidrasa carbónica8.
La tabla 2 recoge las principales características farmaco-
lógicas de los diuréticos.
El efecto antihipertensivo de los diuréticos no se puede
explicar exclusivamente por el aumento de la diuresis. En
el caso concreto de HCTZ —la tiazida más utilizada como
antihipertensivo— se ha descrito que su efecto sobre resis-
tencias periféricas se debe a la apertura de canales de
potasio activados por calcio, lo que produciría una hiper-
polarización de las células musculares lisas con disminu-
ción de la entrada de calcio9. La indapamida es capaz de
disminuir la PA a dosis subterapéuticas, probablemente
porque también puede disminuir la entrada de calcio a la
célula, aunque por un mecanismo no relacionado con los
canales de potasio9.
Propiedades farmacocinéticas
Las tiazidas se absorben bien por vía oral con una biodispo-
nibilidad que oscila entre el 60 y el 95%. Los pacientes con
insuficiencia cardíaca pueden tener disminuida la absor-
ción. La HCTZ se une en un 40% a proteínas plasmáticas y se
acumula en los hematíes. Se excreta por transporte activo
en el túbulo proximal (condición indispensable para actuar)
y en este transporte compiten con el ácido úrico.
El efecto de la HCTZ dura entre 6 y 12 h con un rápido
comienzo de acción. Los fármacos tiazide-like tienen un
efecto más prolongado (CTDN: 24-72 h; indapamida: 24-36
h; xipamida: 12-20 h)10.

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16
Tabla 3 Características farmacocinéticas de los diuréticos tiazídicos3,8
Fármaco Biodisponibilidad Volumen de
(%) distribución (l/kg)
Clortalidona 65 3-13
Hidroclorotiazida 60-70 2,5
Indapamida 93 0,35
Las tiazidas pasan la placenta y pueden producir disminu-
ción de volumen extracelular en el feto, por lo que no de-
ben emplearse en mujeres embarazadas; también se elimi-
nan por la leche materna, aunque no en concentración
suficiente como para producir efectos en el lactante.
La tabla 3 recoge las características farmacocinéticas de
los diuréticos tiazídicos más utilizados en España.
Efecto antihipertensivo
Administrados en monoterapia, los diuréticos tiazídicos re-
ducen la PA y aumentan el efecto de otros antihipertensi-
vos. Todos los diuréticos tienen una curva dosis-respuesta
antihipertensiva muy plana. Es decir, el aumento de la dosis
no se sigue de un aumento proporcional del efecto sobre la
PA. Sin embargo, hay buena relación entre la dosis utilizada
y la incidencia de reacciones adversas, que son más fre-
cuentes cuanto mayor sea la dosis. Por ello las dosis em-
pleadas actualmente son menores que las de los primeros
estudios11.
Los metaanálisis de ensayos clínicos diseñados para com-
parar la eficacia de los diferentes antihipertensivos12 ponen
de manifiesto que a igual disminución de cifras tensionales
hay pocas diferencias entre los distintos grupos farmacoló-
gicos en cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares.
Con independencia del fármaco usado, la disminución del
riesgo es proporcional al descenso de la PA alcanzado.
La dosis de HCTZ utilizada como antihipertensivo es de
12,5 a 25 mg/día. El efecto antihipertensivo aparece, aun-
que no haya incremento de la diuresis, al cabo de varias
semanas (entre 4 y 6), por lo que no debe modificarse la
dosis inicial antes de que transcurra ese tiempo. Las dosis
más bajas pueden ser poco eficaces en monoterapia, pero
son útiles cuando se administran de forma conjunta con
otros antihipertensivos ya que los diuréticos presentan
efecto aditivo con casi todos los grupos. En el caso de los
inhibidores del SRAA, la asociación es especialmente bene-
ficiosa ya que tanto los IECA como los antagonistas del re-
ceptor de la angiotensina II (ARA-II) pueden producir hiper-
potasemia que compensa la hipopotasemia producida por
las tiazidas. Además, los diuréticos producen un estímulo
del SRAA que favorece el efecto de los IECA y los ARA-II.
Aunque la CTDN se utiliza a dosis semejantes a las de la
HCTZ es más potente, por lo que 1 mg de CTDN es más efi-
caz que 1 mg de HCTZ. La indapamida se usa a dosis de 2,5
mg en comprimidos de liberación inmediata o 1,5 mg en
formulación de liberación retardada. La xipamida se em-
plea a dosis de 20 mg/día.
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Unión a proteínas Vida media Vía de eliminación
plasmáticas (%) (horas)
99 50-60 Renal, 65%
40 9-10 Renal, 95%
75 14 Metabolismo hepático
Aunque están autorizados a dosis bajas como monoterapia
de la HTA esencial, los diuréticos de asa no son antihiperten-
sivos de primera línea. Se usan por vía parenteral para tratar
las urgencias hipertensivas y por vía oral en pacientes con
insuficiencia renal en los que las tiazidas son ineficaces.
En cuanto a los ahorradores de K+, mientras que los anta-
gonistas de la aldosterona tienen un gran efecto diurético y
antihipertensivo, la amilorida y el triamtereno son poco efi-
caces en monoterapia. No obstante, son muy útiles asocia-
dos a las tiazidas para evitar la pérdida de potasio. De he-
cho, la asociación de amilorida con HCTZ (co-amilozide) se
considera un monofármaco y es el diurético utilizado en el
grupo control del ensayo INSIGHT13, que evaluó los efectos
del AC nifedipino en formulación de liberación controlada,
y en el segundo estudio del Medical Research Council14, que
comparó el efecto de este diurético con atenolol en hiper-
tensos de edad avanzada.
Recientemente se ha publicado un metaanálisis15 que
compara el efecto de HCTZ, CTDN y bendroflumetiazida
(BFTZ) sobre la PA, el potasio y el ácido úrico séricos. Se
obtiene un orden de potencia (BFTZ > CTDN > HCTZ) que es
idéntico para PA sistólica, PA diastólica, potasio y urato. Las
dosis con las que se consigue un efecto semejante son: 25
mg de HCTZ, 8 mg de CTDN y 1,5 mg de BFTZ. El orden de
potencia está en correlación con la afinidad de cada uno de
estos fármacos por el cotransportador Na/Cl del túbulo con-
torneado distal.
Los diuréticos tiazídicos son antihipertensivos de eficacia
moderada cuando se utilizan en monoterapia, pero son el
grupo farmacológico más utilizado en asociación. En España
hay más de 500 medicamentos diferentes con HCTZ asocia-
da a otros antihipertensivos, mientras que las asociaciones
con CTDN son infrecuentes (6 medicamentos).
En 2011 Messerli et al16 llevaron a cabo un metaanálisis
de ensayos clínicos con HCTZ para valorar si está o no justi-
ficado su amplio uso como antihipertensivo. Se selecciona-
ron 19 ensayos en los que se había realizado monitorización
ambulatoria de la PA de casi 1.500 pacientes. El efecto del
diurético a dosis de 12,5 a 50 mg/día fue inferior al obteni-
do con cualquiera de los fármacos con los que se comparó:
bloqueadores beta (BB), AC, IECA o ARA-II. El efecto de 12,5
y 25 mg era comparable mientras que 50 mg produjo un
mayor descenso de la PA. El estudio concluía que HCTZ era
un fármaco poco adecuado para el tratamiento de primera
línea de la HTA y apoyaba el uso preferente del CTDN basán-
dose en los resultados de un metaanálisis anterior que com-
paraba el efecto de los 2 fármacos17. Pocos meses después
de la publicación del metaanálisis los mismos autores abo-
gaban de nuevo por CTDN como diurético de elección18.
Diferencias y similitudes entre diuréticos
Reacciones adversas
La excreción excesiva de potasio es la reacción adversa me-
jor conocida de las tiazidas, está vinculada a su mecanismo
de acción, que favorece la aparición de hipopotasemia y la
presentación de arritmias, especialmente torsade de poin-
tes y fibrilación ventricular que pueden producir muerte
súbita8,19. Este efecto es más frecuente con dosis altas.
Las tiazidas, sobre todo a dosis altas, pueden alterar el
metabolismo de los lípidos con incremento de colesterol
total, colesterol LDL y triglicéridos, y el de los hidratos
de carbono con deterioro de la tolerancia a la glucosa. Se
ha descrito que los pacientes tratados con diuréticos pre-
sentan mayor frecuencia de nuevos diagnósticos de dia-
betes que los tratados con otros fármacos (53,5 frente a
30,6%)20. Podría existir una explicación fisiopatológica ya
que la secreción de insulina es dependiente de potasio y
la hipopotasemia inducida por los diuréticos podría dis-
minuir la secreción de la hormona y favorecer la hiper-
glucemia. Se discute la importancia que esto pueda tener
a largo plazo y los autores del ALLHAT6 afirman que ni
esta alteración metabólica ni la hipopotasemia tuvieron
consecuencias sobre el riesgo cardiovascular de los parti-
cipantes en el ensayo, pero la pregunta es si 5 años son
suficientes para que se manifieste el incremento de ries-
go21. Un metaanálisis22 en red, con más de 40 ensayos y
más de 140.000 pacientes, evaluó el riesgo de diagnósti-
co de diabetes durante el tratamiento con antihiperten-
sivos y concluyó que un nuevo diagnóstico de diabetes es
más frecuente en pacientes tratados con placebo o con
cualquier antihipertensivo, que no sea un BB, que en los
que reciben diuréticos. Este estudio consideró a los diu-
réticos como patrón, por lo que no responde a la pregun-
ta de hasta qué punto los diuréticos incrementan el ries-
go de diabetes.
Los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción tubular
de ácido úrico, por lo que no deben utilizarse en pacientes
con hiperuricemia, aunque a las dosis actuales es raro que
produzcan ataques de gota. Disminuyen también la elimina-
ción urinaria de calcio, por lo que no se deben utilizar en
pacientes con hipercalcemia o hiperparatiroidismo.
Otra reacción adversa de los diuréticos (compartida con
los bloqueadores beta-adrenérgicos) es la disfunción sexual
masculina que puso de manifiesto el estudio THOMS23 y los
casos descritos son numerosos24. Pueden producir también
reacciones adversas cutáneas, de las que la fotosensibilidad
es la más importante.
Las tiazidas presentan algunas interacciones de relevan-
cia clínica. Como ocurre con todos los antihipertensivos,
excepto con los AC, su efecto se antagoniza por el uso con-
junto de antiinflamatorios no esteroideos. Pueden disminuir
la excreción de litio e incrementar su toxicidad. El uso con-
junto con glucocorticoides incrementa el riesgo de hipopo-
tasemia. Pueden aumentar la toxicidad de la digoxina. Ade-
más, si se administran conjuntamente con fármacos que
prolonguen el intervalo QT25, favorecen la presentación de
arritmias y muerte súbita.
Se dispone de poca información para comparar la seguri-
dad de los distintos fármacos. En el metaanálisis15 anterior-
mente comentado, HCTZ, CTDN y BFTZ reducen el potasio
sérico e incrementan el ácido úrico de forma dependiente
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de la dosis y con el mismo orden de potencia que presentan
como antihipertensivos.
Los diuréticos de asa producen hipopotasemia con más
frecuencia que las tiazidas, aunque el efecto de la torase-
mida parece menor que el de la furosemida. A diferencia de
las tiazidas no interfieren en la excreción de ácido úrico8.
Los diuréticos ahorradores de K+, sobre todo los antago-
nistas del receptor de la aldosterona, pueden producir
efectos antiandrogénicos que parece menores para la eple-
renona. La amilorida y el triamtereno, especialmente a do-
sis bajas, son bien tolerados2.
Efecto de los diuréticos sobre
la morbimortalidad cardiovascular
Desde los primeros ensayos realizados en la década de los
sesenta se sabe que los diuréticos reducen la morbimortali-
dad cardiovascular. El problema es comparar su efecto con
el producido por otros antihipertensivos y, más aún, compa-
rar los diuréticos entre sí. Para ello es necesario efectuar
ensayos clínicos adecuadamente diseñados que en muchos
casos no se han llevado a cabo y que probablemente no se
realizarán nunca.
El metaanálisis en red permite comparar el efecto de fár-
macos que no se han comparado nunca directamente, por
medio de los resultados de ensayos en los que se han con-
frontado con otros. Se trata, pues, de hacer comparaciones
indirectas y por ello se tienen en cuenta las inconsistencias
entre los diferentes resultados26.
Un metaanálisis27 en red, en el que se incluyó a casi
200.000 pacientes participantes en 42 ensayos con el obje-
tivo de comparar la capacidad de diferentes antihipertensi-
vos para reducir eventos cardiovasculares, concluyó que las
dosis bajas de diuréticos son el tratamiento antihipertensi-
vo más efectivo para prevenir la enfermedad cardiovascular
o la mortalidad por cualquier causa. Además, se recomendó
utilizar este grupo farmacológico como patrón en los futu-
ros ensayos con antihipertensivos. El estudio incluía pocos
ensayos con ARA-II y utilizó los ensayos con diuréticos como
control. Aunque las diferencias a favor de los diuréticos
fueron claramente significativas frente a placebo, para al-
gunos eventos estuvieron en el límite de la significación es-
tadística frente a otros grupos farmacológicos.
En 2012 se ha publicado un estudio28 en el que se utiliza
la misma técnica estadística y se compara la capacidad de
la HCTZ con la de la CTDN para reducir eventos cardiovas-
culares y en el que se concluye que para obtener una reduc-
ción idéntica de la PA la CTDN es más eficaz que la HCTZ en
la reducción de eventos cardiovasculares, resultado que se
atribuye a los efectos pleiotrópicos de la CTDN o, y esto es
importante, a la influencia de los otros fármacos utilizados
en combinación con los diuréticos. Este resultado confirma
el obtenido en otro estudio anterior29 en el que se analiza-
ban de forma retrospectiva datos del Multiple Risk Factor
Intervention Trial.
La información sobre otros diuréticos, como la indapami-
da o la xipamida, que también se emplean como antihiper-
tensivos, es escasa. Los ensayos clínicos en los que se com-
para la eficacia antihipertensiva de los tiazídicos con la de
otros grupos de diuréticos son de corta duración y, en gene-
18
ral, con pocos pacientes. Más aún, tampoco hay suficientes
ensayos que comparen los diferentes diuréticos de asa, ya
sean clásicos como la furosemida o más modernos como la
torasemida. Una reciente revisión de la Colaboración Co-
chrane30 concluye que su efecto antihipertensivo es modes-
to, aunque no hay datos para poder establecer comparacio-
nes entre ellos. En el caso de los ahorradores de potasio que
inhiben el canal del sodio, la situación es la misma31.
En los metaanálisis publicados en los últimos años en que
se compara la eficacia de los distintos antihipertensivos
para reducir la morbimortalidad cardiovascular, los diuréti-
cos se evalúan como grupo o incluso de forma conjunta con
los BB. En todos estos estudios se llega a la conclusión de
que lo importante es la disminución de las cifras de PA y no
el fármaco empleado para ello. Estas conclusiones valen
también cuando se comparan pacientes menores y mayores
de 65 años32, varones con mujeres33 e incluso diabéticos con
no diabéticos34.
Uso real de los diuréticos como
antihipertensivos en la práctica clínica
Aunque diferentes guías recomiendan el uso de diuréticos
como tratamiento inicial de la HTA, es interesante investi-
gar qué es lo que ocurre en la clínica diaria. Dos estudios de
utilización de medicamentos revisan el uso de antihiperten-
sivos en España entre 1985 y 200135,36. Sus resultados ponen
de manifiesto que —a pesar de que se ha producido un in-
cremento muy importante en el uso de antihipertensivos en
España (se multiplicó por 3 entre 1985 y 1995 y creció más
del 60% entre 1995 y 2001) — el uso de diuréticos se mantie-
ne estable, como ocurre con los AC y los BB, mientras que
se incrementa de forma notable el de los inhibidores del
SRAA, tanto IECA como ARA-II, que aunque no son más efi-
caces son mejor tolerados. En 2001 los diuréticos suponían
un 20% del uso total de antihipertensivos en España36. Estos
estudios realizados con datos globales de prescripción no
permiten saber cuántos son los pacientes tratados con diu-
réticos en monoterapia, pero se sabe que el uso de asocia-
ciones, especialmente las de IECA y ARA-II con diuréticos se
incrementó en un 50% entre 1995 y 200136. De todo ello
puede deducirse que el número de pacientes tratados con
diuréticos no aumenta, o, si lo hace, en todo caso se debe
al uso de asociaciones a dosis fijas.
Conclusiones
Los diuréticos tiazídicos son fármacos antihipertensivos efi-
caces que han demostrado su utilidad para disminuir la
morbilidad y la mortalidad cardiovascular a lo largo de más
de 50 años. Se dispone de pocos datos para comparar los
distintos diuréticos entre ellos, pero parece que la CTDN es
más potente que la HCTZ (8 mg de CTDN equivalen a 25 mg
de HCTZ15). Su empleo a dosis bajas se acompaña de pocas
reacciones adversas. Aunque su papel en monoterapia es
discutido, nadie duda de su utilidad como fármacos para
asociar cuando con un solo fármaco no se obtiene el objeti-
vo terapéutico. La mayor parte de los pacientes hipertensos
que necesitan más de un fármaco debería llevar un diuréti-
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co tiazídico a dosis baja en su pauta terapéutica. Por últi-
mo, y siguiendo el criterio de las recomendaciones euro-
peas de 2007 y 2009, deberíamos centrar los esfuerzos en
conseguir el control de la PA y no en la discusión del trata-
miento inicial, ya que la mayor parte de los pacientes ten-
drán que ser tratados con 2 o 3 fármacos simultáneamente.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
1. Elliot WJ, Black H. Benefits of treating hypertension-lessons
from clinical trials. En: Oparil S, Weber MA, editors.
Hypertension. St Louis: WB Saunders; 2000. p. 331-41.
2. Morales-Olivas FJ. Papel actual de los diuréticos en el
tratamiento de la hipertensión arterial. Hipertensión (Madr).
2008;25:198-204.
3. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with
hypertension. N Engl J Med. 2009;361:2153-64.
4. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in
high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-
converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs
diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:
2981-97.
5. Messerli FH. ALLHAT, or the soft science of the secondary end
point. Ann Intern Med. 2003;139:777-80.
6. Morales-Olivas FJ, Estañ L. El diseño y las conclusiones del
estudio ALLHAT. Rev Esp Cardiol. 2003;56:1034-5.
7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,
Izzo JL Jr, et al; Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood
Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh
report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension. 2003;42:1206-52.
8. Reilly RF, Jackson EK. Regulation of renal function and vascular
volume. En: Brunton L, Chabner B, Knollman B, editors. Goodman
and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th
ed. New York: Mc Graw Hill; 2011. p. 671-719.
9. Pickkers P, Hughes AD, Russel FG, Thien T, Smits P. Thiazide-
induced vasodilation in humans is mediated by potassium
channel activation. Hypertension. 1998;32:1071-6.
10. Flórez J, Armijo JA. Fármacos diuréticos. En: Flórez J, editor.
Farmacología Humana. 5.ª ed. Barcelona: Elsevier Masson;
2008. p. 931-46.
11. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose
combination treatment with blood pressure lowering drugs:
analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326:1427-35.
12. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.
Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major
cardiovascular events: results of prospectively-designed
overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362:1527-35.
13. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G,
Rosenthal T et al. Morbidity and mortality in patients
randomized to double-blind treatment with long-acting
calcium-channel blocker on diuretic in the International
Nifedipine GTS Study: Intervention as a Goal in Hypertension
Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366-72.
Diferencias y similitudes entre diuréticos
14. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in
older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ.
1992;304:405-12.
15. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Meta-analysis
of dose-response relationships for hydrochlorothiazide,
chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure,
serum potassium, and urate. Hypertension. 2012;59:1104-9.
16. Messerli FH, Makani H, Benjo A, Romero J, Alviar C, Bangalore
S. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as
evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta-
analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2011;57:590-
600.
17. Ernst ME, Carter BL, Zheng S, Grimm RH Jr. Meta-analysis of
dose-response characteristics of hydrochlorothiazide and
chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and
potassium. Am J Hypertens. 2010;23:440-6.
18. Messerli FH, Bangalore S. Half a century of hydrochlorothiazide:
facts, fads, fiction, and follies. Am J Med. 2011;124:896-9.
19. MRC Working Party. Medical Research Council Trial of treatment
of hypertension in older adults: principal results. BMJ.
1992;304:405–12.
20. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Borgioni C, Gattobigio, R,
Filipucci L, et al. Adverse prognostic significance of new
diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension.
2004;43:963-9.
21. Morganti A. Should a diuretic always be the first choice in
patients with essential hypertension? The case for no. J Am Soc
Nephrol. 2005;16 Suppl 1:S70-3.
22. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of
antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet.
2007;369:201-7.
23. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE,
Flack JM. Long term effects on sexual function of five
antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in
hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension
Study (TOMHS). Hypertension. 1997;29:8-14.
24. Morales-Olivas FJ, Estañ L. Fármacos antihipertensivos y
disfunción sexual. Sexología Integral. 2005;2:79-86.
25. Morales-Olivas FJ, Estañ L. Interacciones farmacológicas de los
antihipertensivos. Med Clin (Barc). 2005;124:782-9.
26. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment
comparisons. Stat Med. 2002;21:2313-24.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 22, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
19
27. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M,
Alderman MH, et al. Health outcomes associated with various
antihypertensive therapies used as first-line agents: a network
meta-analysis. JAMA. 2003 21;289:2534-44.
28. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared
with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events:
systematic review and network meta-analyses. Hypertension.
2012;59:1110-7.
29. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, Bleske BE, Weder AB.
Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with
hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis.
Hypertension. 2011;57:689-94.
30. Musini VM, Rezapour P, Wright JM, Bassett K, Jauca CD. Blood
pressure lowering efficacy of loop diuretics for primary
hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8:CD003825.
31. Heran BS, Chen JM, Wang JJ, Wright JM. Blood pressure
lowering efficacy of potassium-sparing diuretics (that block the
epithelial sodium channel) for primary hypertension. Cochrane
Database Syst Rev. 2012;11:CD008167.
32. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration,
Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, Algert C, Arima H, Barzi F, et al.
Effects of different regimens to lower blood pressure on major
cardiovascular events in older and younger adults: meta-
analysis of randomised trials. BMJ. 2008;336:1121-3.
33. Turnbull F, Woodward M, Neal B, Barzi F, Ninomiya T, Chalmers
J, et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’
Collaboration. Do men and women respond differently to blood
pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed
overviews of randomized trials. Eur Heart J. 2008;29:2669-80.
34. Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J,
et al; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’
Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering
regimens on major cardiovascular events in individuals with
and without diabetes mellitus: results of prospectively
designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med.
2005;165:1410-9.
35. Prieto M, De Abajo FJ, Montero D, Martín-Serrano G, Madurga
M, Palop R. Uso de antihipertensivos en España, 1985-1995.
Med Clin (Barc). 1998;110:247-53.
36. García del Pozo J, Ramos Sevillano E, De Abajo FJ, Mateos
Campos R. Utilización de antihipertensivos en España (1995-
2001). Rev Esp Cardiol. 2004;57:241-9.