SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL Mercedes A.

Robles Galarza
(SÍNDROME DE MARTIN- BELL)

Definición

El síndrome de X frágil es un trastorno de causa genética hereditario ligado al cromosoma

X que produce retraso mental de severidad variable. Es también conocido en la literatura como
síndrome de Martin-Bell, en honor a los médicos Martin y Bell quienes en el año 1943
describieron los primeros casos de este síndrome caracterizado por retraso en el desarrollo
psicomotor y rasgos faciales típicos como cara de forma ovalada y cejas muy pronunciada.

El síndrome de X frágil constituye después del síndrome de Down la causa más frecuente de retraso
mental de origen genético. Se presenta con una prevalencia de un caso por cada cuatro mil recién
nacidos vivos masculinos y un caso por cada ocho mil recién nacidos vivos femeninos,
manifestándose con más severidad en niños que en niñas, las cuales suelen ser más bien portadoras.

Las perspectivas de vida de los niños con síndrome de X frágil son buenas cuando la enfermedad se
diagnostica precozmente y los síntomas reciben atención médica adecuada, con el objetivo de
minimizar el impacto del síndrome sobre el desarrollo del niño. Pero como decíamos, los síntomas
son más severos en los niños que en las niñas y, además, si presentan un alelo mutado muy grande,
el síndrome podría ser más grave y acortar así su esperanza de vida.

Etiología
En la mayoría de los casos se produce una expansión anómala trinucleótido compuesto por
citosina-guanina-guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) en una zona no
codificante situada al principio del gen (extremo 5’). En los individuos normales el número de
repeticiones de este triplete suele estar entre 6 y 55, en los individuos afectados la expansión es
superior a 200 repeticiones (mutación completa), en este caso el gen se encuentra completamente
metilado (inactivo). Esta inactivación del gen provoca la ausencia de proteína FMRP (Fragile X
Mental Retardation Protein), localizada en el citoplasma celular, especialmente abundante en las
neuronas. El déficit de esta proteína es la base del fenotipo típico del SXF. Los individuos
portadores (denominados premutados) presentan entre 55 y 200 repeticiones del triplete CGG, en
este caso el gen FMR1 no está lo suficientemente afectado (no metilado) como para producir un
fenotipo típico. La cantidad de proteína FMRP es menor pero suficiente para que haya un
desarrollo normal de las neuronas. Entre un 20-40% de los individuos con SXF son mosaicos y
producen una cierta cantidad de FMRP (gen FMR1 no metilado). Aunque es poco frecuente,
también se han descrito casos de SXF en los que los pacientes presentaban mutaciones puntuales o
deleciones completas o parciales del gen FMR1, que también producían un déficit de la proteína.

El número de repeticiones CGG varía entre los individuos y se han clasificado en cuatro grupos en
función del tamaño de la repetición:

Sanos Menos de 45 repeticiones.

Intermedio 45-54 repeticiones y no tienen síntomas.
Premutados 55-200 repeticiones. Sin síntomas. Portadores.
Mutación completa Más de 200 repeticiones. Signos y síntomas de x frágil de severidad
variable, siendo más acentuado en niños que en niñas.

Herencia
La genética molecular de esta patología es compleja, si bien la herencia está ligada al
cromosoma X. Esto quiere decir que en el caso de las mujeres, al tener dos copias del cromosoma X
(cariotipo XX), si uno de los genes del cromosoma X tiene una mutación del gen FMR1, el gen
normal del otro cromosoma compensa la producción de la proteína FMRP, por lo tanto la mujer
será sana pero portadora de la enfermedad. En otras palabras, la mujer no tiene síntomas, pero tiene
una copia del gen mutado.

En el caso de los varones, al ser su cariotipo XY, si uno de los genes del único cromosoma X que
posee tiene una mutación no tienen otra copia del gen para compensar la síntesis de la proteína, lo
que se traduce en que sí tendrá síntomas y padecerá la enfermedad.

Este síndrome se da con más frecuencia en los varones que en las hembras, que suelen ser más bien
portadoras, a menos que hereden la mutación en los dos cromosomas X.

En el caso de que una mujer portadora del X frágil tenga un hijo varón existen dos posibilidades,
cada una con un 50% de probabilidades de suceder:

 Que transmita el cromosoma X con el gen normal, en cuyo caso el niño no padecerá la
enfermedad.

 Que trasmita el cromosoma X con el gen mutado, en cuyo caso el niño padecerá la
enfermedad.
Clínica

La característica clínica fundamental del SXF es el retraso mental, que en los varones

afectados es de grado moderado mientras que en las mujeres es leve. Otros rasgos que suelen estar

presentes en la mayoría de los varones afectados son: cara alargada con frente amplia y mentón

prominente, orejas grandes y despegadas, hiperlaxitud articular (con movilidad aumentada

sobretodo en articulaciones pequeñas) y testículos grandes (macroorquidismo) tras la pubertad

(Tabla 1. Tomado de:[ CITATION Rib10 \l 3082 ])

Otros hallazgos físicos frecuentes son: cabeza grande (macrocefalia), anomalías en la boca,

con paladar elevado y dientes apiñados en los maxilares, pies planos, manos con dedos ensanchados

en su extremo distal, soplo cardiaco, estrabismo (por hipotonía del musculo ocular), otitis de

repetición, sobrepeso u obesidad, hipotonía generalizada y epilepsia. (Ver Foto 1 y Foto 2: Tomado

de: [CITATION Gru06 \l 3082 ])

 En los individuos con SXF los hallazgos clínicos pueden variar con la edad, es el caso de la

laxitud articular que disminuye con la edad, o el tamaño de los testículos que suele ser normal hasta

la pubertad (aunque se han descrito casos de niños prepuberales con macroorquidismo). En los

primeros años de vida se manifiesta un retraso en la adquisición de funciones psicomotoras,

especialmente el lenguaje, que posteriormente es repetitivo. En la edad preescolar pueden no ser

evidentes los rasgos físicos que se presentan en edades posteriores. Con la edad también se hacen

más evidentes los problemas oftalmológicos, ortopédicos, cardiacos y cutáneos. En el caso de las

mujeres afectadas (mutación completa) los hallazgos clínicos son sobretodo faciales, aunque

aparecen con menor frecuencia y son más leves que en el caso de los varones.

Diagnóstico
El SXF está causado por la falta de la proteína FMRP, por lo tanto el diagnóstico molecular se

realiza mediante el estudio del gen FMR1, en concreto se basa en el estudio del número de

repeticiones CGG y del estado de metilación.

Actualmente este estudio se realiza mediante las técnicas de PCR (Polymerase Chain Reaction) y

de Southern Blot.

La primera de ellas nos permite identificar individuos que presentan repeticiones del triplete CGG

por debajo de 100-120, es decir, confirmar está dentro del grupo de normalidad. La PCR es una

técnica más barata y rápida con la que se puede realizar un cribado de los individuos con retraso

mental y descartar el SXF.

Por su parte la técnica de Southern Blot permite cuantificar el número exacto de repetición

presentes en un paciente y el estado de metilación. Con esta técnica podemos identificar individuos

normales (6-55 repeticiones), premutados (portadores, 55-200 repeticiones), con mutación completa

(>200 repeticiones) y mosaicos.

Ilustración 1: Modelo
experimental en el que se
demuestra que al
aumentar el número de
repeticiones CGG y se
sobrepasa el límite de 200
CGGs, se inicia un proceso
de metilación que inhibe la
expresión del gen FMR1.
Esto conduce a la pérdida
de la función del gen, la
síntesis de proteína FMRP,
que en algunos pacientes
está ausente. En personas
con premutación existe un
fenómeno de
compensación que da
lugar a mayor cantidad de
ARNm y niveles adecuados
de FMRP. El exceso de
expresión del ARNm
estaría relacionado con el
llamado síndrome FXTAS
(síndrome con temblor y
ataxia ligado al SXF) que
aparece en un porcentaje
de varones portadores tras
cumplir los 50-60 años.
（ Fragile X Syndrome:
Diagnosis, Treatment and
Research ， 2002 ）

Tratamiento

La causa de las manifestaciones clínicas del SXF es la falta de expresión de la proteína

FMRP.

En la actualidad se están realizando estudios para una posible terapia molecular que permita

compensar de alguna manera la falta de esta proteína. Pero por ahora, para mejorar el estilo de vida

del paciente; un equipo multidisciplinario de especialistas, médicos pediatras, neurólogos,

logopedas, fisioterapeutas, psicopedagogos y genetistas deben trabajar en conjunto en la valoración

y monitorización de los pacientes con este síndrome. La severidad de los síntomas varía de un

individuo a otro y aunque no existe en la actualidad ningún tratamiento específico para el síndrome

de X frágil hay otros tratamientos paliativos para mejorar algunos de los síntomas que tienen los

afectados.

Algunos de estos tratamientos son: terapias del lenguaje, terapia ocupacional, fármacos

antipsicóticos que mejoran la agresividad y la inestabilidad emocional como la risperidona y la

aripripazol, fármacos psicoestimulantes que mejoran la memoria y la capacidad de concentración

como dextroanfetamina, metilfenidato y adderal.

Si el paciente presenta mucha ansiedad se pueden emplear fármacos anticonvulsivantes como

valproato y carbamacepina o inhibidores de la recaptación de serotonina como la sertralina y la

fluoxetina.
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