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Tema 1- PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA.

Circuitos cerebrales y dimensiones sintomáticas en la esquizofrenia.

Como en otros trastornos psiquiátricos, se han intentado relacionar los

diferentes síntomas de la esquizofrenia con regiones cerebrales
específicas. Concretamente, los síntomas positivos de la esquizofrenia
se han relacionado durante mucho tiempo con el mal funcionamiento
de los circuitos mesolímbicos, involucrando especialmente al nucleus
accumbens. El nucleus accumbens se considera parte del circuito
cerebral de recompensa (esquizofrenia y problemas de recompensa y
motivación). El córtex prefrontal se considera un centro clave en el
nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento responsables
de cada uno de los restantes síntomas de esquizofrenia: así, se relaciona al córtex prefrontal ventromedial y
mesocortical con los síntomas negativos y afectivos, al córtex prefrontal dorsolateral con los síntomas cognitivos y al
córtex orbitofrontal y sus conexiones con la amígdala con la agresividad y los síntomas impulsivos.

Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia

Dopamina
La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina. Para comprender el papel de la
dopamina en la esquizofrenia, repasaremos cómo se sintetiza, cómo se metaboliza y cómo se regula la dopamina, y
también el papel de los receptores de dopamina y la localización en el cerebro de las principales vías dopaminérgicas.

a. Neuronas dopaminérgicas: Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor.
Esta es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tirosina, que es
absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente
sanguíneo mediante una bomba de tirosina, o transportador. La tirosina
es convertida en DA primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH), y
después por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC).La DA es entonces
transportada al interior de las vesículas sinápticas por un transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada
en la neurotransmisión.
✓Producción de Dopamina – Pasos:
1. La tirosina (TYR), un precursor de la dopamina es transportada al
interior de los terminales nerviosos dopaminérgicos, vía transportador de
tirosina.
2. Es convertida en DOPA, mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH).
3. La DOPA entonces es convertida en dopamina (DA) mediante la enzima
DOPA decarboxilasa (DDC).
4. Después de la síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas sinápticas gracias al transportador vesicular de
monoaminas (VMAT2) y allí permanece hasta que es liberada en la slnapsis durante la neurotransmisión.

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✓ DATs: La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) denominado

DAT, que es específico para la DA y que finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso
presináptico; allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión.
Los DATs no se encuentran en alta densidad en los terminales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas.
Por ejemplo, en el córtex prefrontal, los DATs son relativamente escasos, y la DA es inactivada por otros
mecanismos.

El exceso de DA que escapa al almacenamiento, puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima
monoaminoxidasa (MAO) A o B o fuera de la neurona por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT). La DA que se
difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso”
sustrato, poniendo así fin a la acción de la DA.

✓ Receptores de dopamina: Regulan la

neurotransmisión dopaminérgica. El transportador de DA
(DAT) y el transportador vesicular VMAT2 son ambos tipos
de receptores. Quizá el receptor de dopamina más
extensamente investigado sea el receptor de dopamina 2
(D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminérgicos
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y
bloqueado por los antipsicóticos antagonistas
dopaminérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.
1. El transportador de dopamina (DAT) se encuentra en la
presinapsis y es responsable de eliminar el exceso de
dopamina en la sinapsis.
2. El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) bombea dopamina al Interior de las vesículas sinápticas
para futuras neurotransmisiones.
3. Hay, además, un receptor de dopamina del subtipo 2 en la presinapsis que funciona como autorreceptor,
regulando la liberación de dopamina de la neurona presináptica.
4. También hay varios tipos de receptores postsinápticos. Estos incluyen los receptores de dopamina de los
subtipos 1,2,3,4 y 5.

Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinápticos, donde funcionan como autorreceptores. Los receptores D2
presinápticos actúan de esta manera como “porteros”, permitiendo la liberación de DA cuando no están ocupados por
DA o inhibiendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor presináptico. Estos
receptores están también localizados en el terminal axónico o en el otro extremo de la neurona en el área
somatodendrítica.

• Principales vías dopaminérgicas del cerebro.

Existen cinco vías dopaminérgicas: vía dopaminérgica mesolímbica, vía
mesocortical, vía nigroestriatal, vía tuberoinfundibular y una quinta vía
que inerva el tálamo.

(a) La vía dopaminérgica nígroestriada, va desde la sustancia negra a los

ganglios básales o estriado, es parte del sistema nervioso extrapiramidal
y controla funciones motoras y movimiento.

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(b) La vía dopaminérgíca mesolímbica, desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al nucleus accumbens, una parte
del sistema límbico del cerebro que se cree que gestiona múltiples funciones como las sensaciones placenteras, la
potente euforia de las drogas de abuso, así como la producción de delirios y alucinaciones en la psicosis.

(c) La vía dopaminérgíca mesocortical, va desde el área tegmental ventral del mesencéfalo a áreas del córtex prefrontal,
donde puede desarrollar un papel importante en la producción de síntomas cognitivos (córtex prefrontal dorsolateral)
y de síntomas afectivos (córtex prefrontal ventromedial) en la esquizofrenia.

(d) La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, se proyecta desde el hipotálamo a la glándula hipofislaria anterior y controla
la secreción de prolactina.

(e) La vía talámica surge de múltiples sitios, como la sustancia gris periacueductal, el mesencefalo ventral, de núcleos
hipotalámicos y del núcleo parabraquial lateral y desde estos, se proyecta al tálamo. Su función no se conoce bien.

a. Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la vía dopaminérgica mesolímbica y los síntomas

positivos en la esquizofrenia (Primera hipótesis):

La vía dopaminérgica mesolímbica se proyecta desde el área ventral tegmental troncoencefálico a los terminales
axónicos de ciertas áreas límbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el estriado ventral. Esta vía tiene un
importante papel en diversos comportamientos emocionales y en la producción de algunos síntomas positivos
característicos de la psicosis, tales como los delirios y las alucinaciones. La vía dopaminérgica mesolímbica es además
importante para la motivación, el placer y la recompensa.

Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces de tratar los síntomas positivos de las psicosis son bloqueadores
del receptor de dopamina (Cap. 5). Estas observaciones han sido formuladas en una teoría conocida como “hipótesis
dopaminérgica de la esquizofrenia”. Teóricamente, la hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica explicaría la
producción de síntomas positivos en la psicosis. La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede,
además tener un papel importante en los síntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia y enfermedades
relacionadas. Aunque se desconoce qué es lo que produce esta hiperactividad de la dopamina, las teorías actuales
afirman que se trata de la consecuencia de una disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad gluta-matérgica
hipocampal.

b. Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la

esquizofrenia (Segunda hipótesis):

Otra vía que parte de los cuerpos celulares localizados en el área ventral tegmental pero que se proyecta al córtex
prefrontal es la denominada vía dopaminérgica mesocortical. Los haces de esta vía que conectan con el córtex
prefrontal dorsolateral están
relacionados con la regulación de las
funciones cognitivas y ejecutiva,
mientras que los haces que llegan a
partes ventromediales del córtex
prefrontal están vinculadas con
funciones de regulación de las
emociones y el afecto.

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El papel exacto de las vías dopaminérgicas mesocorticales en la producción de síntomas de esquizofrenia todavía es
objeto de debate, pero se cree que los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia pueden ser
debidos al déficit de actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al córtex prefrontal dorsolateral,
mientras que los síntomas afectivos y otros síntomas negativos de la esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de la
actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al córtex prefrontal ventromedial.

En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopaminérgica mesocortical podría mejorar los síntomas negativos,
cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, un hipotético exceso de dopamina en otras áreas del cerebro,
como la vía mesolímbica, haría que empeorasen los síntomas positivos. Entonces, ¿cómo aumentar la dopamina en la
vía mesocortical mientras, al mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica? (Cap. 5)

❖ Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa y síntomas negativos: Cuando un paciente

con esquizofrenia pierde motivación e interés y tiene anhedonia y dificultad para experimentar placer, tales
síntomas podrían también implicar un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica mesolímbica, no solo
en la vía dopaminérgica mesocortical. Esta idea está también sustentada en las observaciones de pacientes
tratados con antipsicóticos, sobre todo con antipsicóticos convencionales, que empeoran en sus síntomas
negativos y presentan un estado de “neurolepsis” casi idéntico a los síntomas negativos de la esquizofrenia.

El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D2 podría implicar que exista un
funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminérgico mesolímbico que provocaría mecanismos de
recompensa inadecuados, (anhedonia y el abuso de sustancias, así como síntomas negativos como pérdida de la
recompensa en las interacciones sociales y disminución global del interés y de la motivación).

❖ Vía dopaminérgica nigroestriada: Se proyecta desde los cuerpos de células

dopaminérgicas localizados en la sustancia negra del tallo cerebral a través de axones con
terminación en los ganglios básales o estriado. Es parte del sistema nervioso extrapiramidal
y controla los movimientos motores.

El déficit de dopamina en esta vía provoca trastornos del movimiento como la enfermedad
de Parkinson, caracterizada por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminución de
movimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. La deficiencia de dopamina
en los ganglios básales puede provocar también acatisia (un tipo de inquietud) y distonía
(movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cuello). Como se expondrá en el Cap. 5, estos trastornos del
movimiento pueden ser reproducidos por fármacos que bloquean los receptores D2 en esta vía.

Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la vía nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos como
el corea, las disquinesias y los tics. El bloqueo crónico de los receptores D2 en esta vía puede provocar un trastorno del
movimiento hiperquinésico conocido como disquinesia tardía inducida por neurolépticos.

❖ Vía dopaminérgica tuberoinfundibular: Las neuronas dopaminérgicas

que se proyectan desde el hipotálamo a la hipófisis anterior forman parte de la vía
dopaminérgica tuberoinfundibular. Normalmente, estas neuronas están activas e
inhiben la liberación de prolactina. (En el posparto, sin embargo, la actividad de estas
neuronas dopaminérgicas disminuye. Los niveles de prolactina se elevan de esta
manera durante la lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse).

La elevación de los niveles de prolactina se asocia a galactorrea (secreción mamaria),

amenorrea (pérdida de la ovulación y de la menstruación) y posiblemente a otros problemas, como disfunción sexual.

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Estos problemas también pueden ocurrir al recibir tratamiento con los numerosos fármacos antipsicóticos que bloquean
los receptores D2. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la vía tuberoinfundibular puede estar
relativamente bien preservada.

❖ Vía dopaminérgica talámica: Se origina en múltiples sitios, incluyendo la sustancia gris

periacueductal, el me- sencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. Su
función está todavía en investigación pero puede estar relacionada con el sueño y los mecanismos de
mantenimiento de la vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al córtex y otras estructuras
cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía dopaminérgica en la
esquizofrenia.

Glutamato:
El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central, considerándose a veces el
“interruptor general” del cerebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmente todas las neuronas del SNC. Así,
la síntesis, metabolismo, regulación de receptores y las vías clave del glutamato son críticas para el correcto
funcionamiento del cerebro y serán revisadas aquí.

✓ Síntesis del Glutamato: El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor que es un aminoácido.

Su principal uso no es como neurotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis de proteínas. Cuando
es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por
las células de la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de más
glutamato tras la liberación del mismo durante la neurotransmisión.
a. Cuando el glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas almacenadas
en las neuronas glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la sinapsis
y después es bombeado al interior de las células gliales circundantes
mediante una bomba de recaptación llamada transportador de aminoácidos
excitadores (TAAE).

b. A continuación, el glutamato es convertido en glutamina en el interior

de la célula de la glía mediante una enzima conocida como glutamina
sintetasa.

c. La glutamina es liberada desde las células gliales por transporte inverso

hacia fuera mediante una bomba o transportador conocido como
transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN glial), y
después bombeada por TSANs a la neurona glutamatérgica.

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d. Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en

glutamato mediante una enzima en la mitocondria llamada glutaminasa. El
glutamato es entonces transportado al interior de las vesículas sinápticas
por medio del transportador vesicular de glutamato (vGluT), donde es
almacenado para ser liberado durante la neurotransmisión.

Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas, no por la acción de una enzima como en el caso de otros
sistemas neurotransmisores, sino mediante la extracción por medio de TAAEs localizados en las neuronas o en la glía, y
el ciclo completo comienza de nuevo.

✓ Síntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina:

Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiaridad de que uno de los receptores clave para el glutamato requiere de
un cotransmisor, además del glutamato, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA, y el cotransmisor es el
aminoácido glicina, o bien otro aminoácido cercano a la glicina, la D-serina.

A. La glicina: No es sintetizada por neuronas

glutainatérgicas, así que las neuronas
glutamatérgicas deben obtener la glicina que
necesitan para sus receptores NMDA de las neuronas
productoras de glicina o de las células gliales. La
glicina liberada por las neuronas productoras de
glicina constituye solo una pequeña cantidad de la
glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta
no es capaz de difundirse muy lejos de las neuronas
vecinas que la producen porque es recaptada por
estas neuronas mediante un tipo de bomba
recaptadora de glicina conocida como transportador
de glicina tipo 2, o Gly-T2.

Son las células gliales circundantes las que aportan la mayor parte de glicina disponible en las sinapsis glutarnatérgicas.
La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sanguíneo gracias al empleo del transportador de
glicina tipo 1, o Gly-Tl. La glicina puede ser también transportada al interior de la célula glial mediante el TSAN glial.

La glicina en el citoplasma de las células gliales está disponible para ser liberada a las sinapsis mediante un transporte
inverso a través del transportador Gly-T1. Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glía mediante
transporte directo a través del transportador Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptación y es el principal
mecanismo responsable de la terminación de la acción de la glicina en la sinapsis.

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La glicina se puede sintetizar también a partir del aminoácido L-serina obtenido del espacio extracelular, del torrente
sanguíneo y de la dieta; es transportada al interior de la célula glial por el transportador de L-serina (L-SER-T); y
transformada de L-serina a glicina mediante la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT). Esta enzima trabaja
en dos direcciones, convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.

B. La D-Serina: ¿Cómo se produce el cotransmisor D-serina? La D-serina es poco común. Tiene alta afinidad
por los lugares de unión de la glicina en los receptores NMDA y por ello la célula glial está equipada con una
enzima capaz de transformar la L-serina en el neurotransmisor aminoácido D-serina, así como convertir esta de
nuevo en L-serina; es denominada serina racemasa. De esta manera, la D-serina puede derivarse de L-serina o
de glicina, que son transportadas al interior de la célula glial por sus propios transportadores. La glicina es
convertida en L-serina mediante la acción de la enzima SHMT y la L-serina es convertida en D-serina por la serina
racemasa. La D-serina así producida puede ser almacenada en algún tipo de vesículas en la célula glial para ser
después liberada mediante transporte inverso, gracias al transportador glial de D-serina (o D-SER-T), y ser útil
durante la neurotransmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA. Las acciones de la
D-serina son concluidas no solo mediante su recaptación sináptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia
el interior de la neurona, sino también por medio de la enzima D-amino- ácido oxidasa (DAO), que convierte la
D-serina en hidro- xipiruvato.
✓ Receptores de glutamato: Hay varios tipos de
receptores glutamatérgicos, incluyendo la bomba de
recaptación presináptica neuronal (transportador de
aminoácidos excitadores, o TAAE) y el transportador de
glutamato en las vesículas sinápticas (vGluT). Los llamados
receptores de glutamato metabotrópicos están presentes
tanto en las neuronas presinápticas como en las
postsinápticas y están acoplados a proteína G.
▪ Hay al menos ocho subtipos de receptores de glutamato
metabotrópicos, que se organizan en tres grupos
separados.

Los receptores metabotrópicos de los grupos II y III se localizan presinápticamente, donde tienen una función como
autorreceptores para bloquear la liberación de glutamato. Las sustancias que estimulan estos autorreceptores
presinápticos como agonistas reducen la liberación de glutamato y son potencialmente útiles como anticonvulsivantes
y estabilizadores del humor y además protegen contra la excitotoxicidad del glutamato. Los receptores glutamatérgicos
metabotrópicos del grupo I se localizan predominantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar con otros
receptores postsinápticos de glutamato, como los receptores de canal iónico regulado por ligando, facilitando y
potenciando así la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica.

▪ Los receptores de glutamato NMDA, AMPA y de kainato, son también conocidos como receptores
ionotrópicos o receptores acoplados a canal iónico (expuestos en el Capítulo 3). Todos ellos tienden a
presentar una localización postsináptica y trabajan juntos para modular la neurotransmisión postsináptica
excitatoria desencadenada por el glutamato.

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▪ Específicamente, los receptores AMPA y kainato se encargan de la llamada neurotransmisión excitatoria rápida,
ya que permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice. Los receptores de NMDA en estado de
reposo están normalmente
bloqueados por magnesio, que
obtura su canal de calcio. Los
receptores de NMDA son un
interesante tipo de “detector de
coincidencias” que puede abrirse y
permitir el paso de calcio al interior
de la neurona, dando lugar así a las
acciones postsinápticas de la
neurotransmisión glutamatérgica,
únicamente cuando tres cosas
ocurren al mismo tiempo: que el
glutamato ocupe sus lugares de
unión en el receptor NMDA, que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA y
que ocurra una despolarización, permitiendo que el tapón de magnesio sea retirado.
❖ Principales vías glutamatérgicas del cerebro:

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser

capaz de excitar casi a cualquier neurona del cerebro; por este motivo, en
algunas ocasiones, se lo denomina “interruptor general”. Además, hay
una media docena de vías glutamatérgicas específicas que tienen especial
relevancia en psicofarmacología y especialmente para la fisiopatología de
la esquizofrenia. Estas son:

a) Vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas: Una vía

glutamatérgica descendente muy importante se proyecta desde las neuronas córtico piramidales, a centros de
neurotransmisión del troncoencéfalo, incluyendo los núcleos del rafe encargados de la neurotransmisión
serotoninérgica, el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de la
noradrenérgica. Esta vía es clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores. Sobre todo, esta vía
glutamatérgica descendente córtico troncoencefálica actúa como un freno en la vía dopaminérgica mesolímbica. La
inervación de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por estas neuronas glutamatérgicas córtico-
troncoencefálicas estimula la liberación del neurotransmisor, mientras que la inervación de neuronas monoaminérgicas
por estas neuronas córtico-glutamatérgicas excitatorias por medio de interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral
bloquea la liberación de neurotransmisores.

b) Vías glutamatérgicas corticoestriadas: Una segunda eferencia glutamatérgica descendente de las neuronas
piramidales es la que se proyecta al estriado. Esta vía es conocida como la vía glutamatérgica corticoestriada, cuando
se proyecta al estriado dorsal, o vía glutamatérgica córtico-accumbens, cuando se proyecta a un área específica del
estriado ventral conocida como nucleus accumbens. En ambos casos, estas vías glutamatérgicas descendentes terminan
en las neuronas GABA destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estriatal denominada globus pallidus.

c) Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens: Otra vía glutamatérgica principal se proyecta desde el hipocampo
al nucleus accumbens y se la conoce como vía glutamatérgica hipocampal-accumbens. Existen teorías específicas que
relacionan esta vía concreta con la esquizofrenia.

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Como las vías glutamatérgicas córtico-estriatal y córtico-accumbens, la proyección glutamatérgica hipocampal al

nucleus accumbens también termina en las neuronas GABA que, por su parte, se proyectan a una estación de relé en el
globus pallidus.

d) Vía glutamatérgica talamo-cortical: Esta vía lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a
menudo para procesar información sensorial.

e) Vía glutamatérgica córtico-talámica: Una quinta vía glutamatérgica, conocida como vía córtico-talámica, se
proyecta directamente al tálamo, donde podría orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a información
sensorial.

f) Vía glutamatérgica córtico-cortical directa: Finalmente, existe un complejo de muchas vías glutamatérgicas
presentes en el córtex. Por un lado, las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio
de las entradas sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.

d) Vía glutamatérgica córtico-cortical indirecta: Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por
medio de entradas indirectas, concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.

a. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fencididina:

Una de las hipótesis actuales más importantes sobre la causa de la

esquizofrenia propone que la actividad del glutamato en NMDA es
hipofuncional debido a anomalías en la formación de las sinapsis de
NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo. Esta hipótesis
surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores
NMDA resultan hipofuncionales por la acción del antagonista del
receptor NMDA fencididina (PCP) o quetamina, se produce un estado
psicótico en individuos normales muy similar a los síntomas de la
esquizofrenia. La anfetamina, que libera dopamina, también produce
un estado psicòtico de delirios y alucinaciones en personas normales
similar al de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

Lo que hace tan atractiva esta hipótesis es que, a diferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas positivos,
la PCP además mimetiza los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y
disfunción ejecutiva. Otro aspecto atractivo de esta hipótesis es que también puede explicar la hipótesis de la dopamina
en esquizofrenia, concretamente, como consecuencia de la hipofunción de los receptores NMDA.

b. Hipótesis de la hipofunción de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en

interneuronas GABA dentro del córtex prefrontal:

Esta teoría sugiere que la esquizofrenia podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de las
sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: concretamente, en ciertas interneuronas GABA del córtex cerebral.
Parecería que algo está mal en la programación genética de aquellas interneuronas GABA específicas que pueden ser
identificadas en el córtex prefrontal como contenedoras de una proteína de unión de calcio denominada parvalbúmina.

Estas interneuronas GABA que contienen parvalbúmina serían socios postsinápticos defectuosos de la entrada del
glutamato desde neuronas piramidales en el córtex prefrontal y formarían un receptor NMDA defectuoso que contiene
conexiones sinápticas con neuronas piramidales entrantes.

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Así, presentan receptores NMDA con hipofunción en sus dendritas, sinapsis defectuosas entre los axones neuronales
glutamatérgicos y las dendritas interneuronales GABA y por tanto, una información glutamatérgica defectuosa de
entrada a la interneurona GABA. Esta llamada “desconectividad” podría estar genéticamente programada desde una
variedad de genes defectuosos que convergen en la formación de esta particular sinapsis NMDA.

Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia tienen
otros problemas como consecuencia de esta desconectividad, como que también presentan déficit en la enzima que
elabora su propio neurotransmisor GABA, provocando un aumento compensatorio en la cantidad postsináptica de
receptores GABAa que contienen la subunidad a2 en el segmento inicial del axón postsináptico de las neuronas
piramidales que inervan.

➢ Consecuencias de la hipotética desconectividad del glutamato con estas interneuronas GABA en

particular: Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente,
no inhiben correctamente las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal,
haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas. Esto interrumpe hipotéticamente el
funcionamiento de las neuronas posteriores, especialmente dopamina neuronas. De este modo, una sinapsis
enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circuito.

• Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en esquizofrenia con la hipótesis

dopaminérgica en esquizofrenia: síntomas positivos

Un complejo conjunto de interacciones permite al glutamato determinar la liberación de dopamina. Las vías
glutamatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales son fundamentales en la
esquizofrenia. Las vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la producción de glutamato desde el córtex al
centro neuro- transmisor del tallo cerebral conocido como área ventral tegmental (AVT) tanto para la proyección de
dopamina mesolímbica y para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales.

Primero, trataremos la regulación glutamatérgica de las

neuronas de dopamina mesolímbicas. Al parecer, las
neuronas de glutamato córtico-trocoencefálicas que inervan
solo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el
AVT al nucleus accumbens -es decir, la vía dopaminérgica
mesolímbica- inervan directamente esas neuronas de
dopamina en particular y así, las estimulan.

Podemos imaginar lo que ocurriría si estas neuronas glutamatérgicas anteriores estuvieran demasiado activas: causaría
una hiperactividad en las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas posteriores. Esto es exactamente la hipótesis de lo
que ocurre en la esquizofrenia. Esta hiperactividad está asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia, pero en
realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas anteriores,
concretamente una inervación glutamatérgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de interneuronas GABA
que contienen parvalbúmina en las sinapsis que contienen el receptor NMDA.

También es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampo contribuya a la
hiperactividad de dopamina mesolímbica posterior a través de un circuito de cuatro neuronas. Ese circuito está formado
por:

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1) la interneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipocampal desconectada y defectuosa, yendo hacia

2) la neurona glutamatérgica hipocampal que se proyecta al nucleus accumbens; después esa neurona se proyecta a dos
neuronas GABA espinosas en secuencia,

3) la primera neurona GABA espinosa va desde el nucleus accumbens al globus pallidus y finalmente

(4) la segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT.

La conclusión es que una producción excesiva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal o el hipocampo
puede contribuir a la hiperactividad dopaminérgica posterior y a los síntomas positivos de esquizofrenia.

• Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia con la hipótesis

dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos.

Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la vía córtico-troncoencefálica que

regulan las neuronas dopaminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al
córtex prefrontal -vía dopaminérgica mesocortical, son diferentes a las que
regulan las neuronas dopaminérgicas del AVT que se proyectan al nucleus
accumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica. Así, diferentes
poblaciones de neuronas glutamatérgicas regulan las diferentes poblaciones de
neuronas dopaminérgicas.

Las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas destinadas a la

regulación de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales en el AVT no las
inervan directamente como hacen las neuronas glutamatérgicas córtico-
troncoencefálicas destinadas a la regulación de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas en el AVT. En su lugar, las neuronas glutamatérgicas que regulan
las neuronas dopaminérgicas mesocorticales lo hacen inervando indirectamente
una interneurona GABA inhibitoria que inerva por sí misma las neuronas
dopaminérgicas mesocorticales. Así, la activación de estas neuronas glutamatérgicas concretas conduce primero a la
activación de interneuronas GABA, las cuales después inhiben las neuronas dopaminérgicas mesocortical.

Podemos imaginar lo que ocurriría si estas neuronas glutamatérgicas fueran demasiado activas: se produciría una
hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Esta es exactamente la hipótesis propuesta para la
esquizofrenia. La hipoactividad dopaminérgica de estas neuronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada con los
síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Esto es hipotéticamente provocado por la misma desconectividad
aguas arriba del glutamato con las interneuronas GABA que produce la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas, concretamente la anomalía del neurodesarrollo en la glutamato inervación de las interneuronas GABA
que contienen parvalbúmina en sus sinapsis NMDA. Solo en este caso afecta a una población diferente de neuronas
glutamatérgicas en el córtex prefrontal y con diferentes consecuencias aguas abajo: concretamente, la producción de
síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia más que síntomas positivos.

Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan así la liberación de dopamina

desde las proyecciones mesocorticales y mesolímbicas de dopamina, aunque parece que esta regulación es lo opuesto
para las neuronas glutamatérgicas que regulan la vía dopaminérgica mesolímbica en comparación con las neuronas
glutamatérgicas que regulan la vía dopaminérgica mesocortical (comparar Figuras 4-30A y 4-32A), todo ello debido a la
presencia o ausencia de una interneurona GABA en el AVT.

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