Julia Cañadas Palop

Prom: 2013-2017

Tema 3: Metabolismo central. Rutas

glucolíticas/gluconeogénicas.
La primera vía metabólica con la que nos encontramos es la glicólisis, una antigua vía
utilizada por una gran cantidad de organismos. La glicolisis es la secuencia de reacciones
que convierte una molécula de glucosa en dos moléculas de piruvato con la producción
neta concomitante de dos moléculas de ATP. Este proceso es anaeróbico, no requiere
O2, puesto que evolucionó antes de que este se acumulara en la atmósfera. El piruvato se
puede convertir posteriormente en forma anaeróbica en lactato (fermentación láctica) o
etanol (fermentación alcohólica). En condiciones aeróbicas, el piruvato puede oxidarse
completamente a CO2 mediante el ciclo de los ATC, tratado en el tema anterior.
Al ser la glucosa un combustible valioso, ciertos productos metabólicos como el piruvato
o lactato pueden recuperarse para sintetizar glucosa en el proceso de gluconeogénesis.
Aunque la glicolisis y la gluconeogénesis tienen en común algunos enzimas, las dos vías
no son sencillamente una la inversa de la otra. Los pasos altamente exergónicos e
irreversibles de la glicólisis se evitan en la gluconeogénesis. Las dos vías están reguladas
recíprocamente de forma que la glicólisis y la gluconeogénesis no se dan simultáneamente
en la misma célula de forma significativa.
Normalmente, la glucosa se genera a partir de los carbohidratos de la dieta, como el
almidón y una pequeña porción de glucógeno. Estos deben convertirse en azúcares más
sencillos para poder ser absorbidos, como la maltosa (que puede dar dos moléculas de
glucosa). La glucosa es uno de los carbohidratos más abundantes en la vida, siendo el
principal azúcar transportado en la sangre. En este tema vamos a tratar de qué manera los
organismos vivos son capaces de obtener electrones, ATP e intermediarios metabólicos a
partir de la degradación de la glucosa.
La vía glucolítica es una parte común prácticamente en todas las células, tanto procariotas
como eucariotas. Sin embargo, que sea común no implica que sean exactamente iguales,
ya que pueden presentar diversas modificaciones, afectando incluso a su rendimiento final
en energía y electrones dependiendo de las circunstancias metabólicas de las células. Así
pues, distinguimos de 3 tipos rutas glucolíticas:
Glucólisis tradicional o ruta de Embden-Meyerhof-Parnas (EMP)
Es un proceso oxidativo. Se puede dividir en tres estadios: primero, fase de atrapado y
preparación. En ella no se genera ATP; la estrategia de estos pasos iniciales es atrapar la
glucosa dentro de la célula, de tal manera que no pueda difundir y escaparse de ella, y
formar un compuesto que pueda escindirse fácilmente en unidades fosforiladas de 3C.
Segundo, formación de triosas a partir de fructosa-1,6-bisfosfato. Finalmente, en la
tercera etapa, se genera ATP cuando los fragmentos de 3C se oxidan a piruvato.

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- Etapa 1: retención y preparación.

La glucosa entra en las células y su principal destino es fosforilarse a expensas de ATP

para formar glucosa-6-fosfato (G6P). Este paso es importante por dos razones: la G6P
no puede difundir a través de la membrana debido a que no es sustrato de los
transportadores de glucosa (y presenta carga negativa), y la adición del grupo fosforilo
comienza a desestabilizar la glucosa, facilitando así su metabolismo posterior. La
transferencia del grupo fosforilo del ATP al grupo hidroxilo del carbono 6 de la glucosa
está catalizada por la hexoquinasa (las quinasas son enzimas que catalizan la
transferencia de un grupo fosforilo del ATP a un aceptor).
El paso siguiente es la isomerización de la G6P a fructosa-6-fosfato (F6P). La glucosa
en su forma abierta tiene un grupo aldehído en el carbono 1, mientras que la fructosa
presenta un grupo cetona en el carbono 2. Así pues, la isomerización
es la conversión de una aldosa en una cetosa. La reacción esta
catalizada por la fosfoglucosa isomerasa o hexosa fosfato
isomerasa. El hecho de presentar este grupo cetosa en posición α
permite que haya un grupo hidroxil en posición β con respecto al
grupo ácido principal, lo que prepara la molécula para una reacción
relativamente fácil para la célula: una molécula 6C puede sufrir una
rotura en dos moléculas de 3C, proceso denominado escisión
aldólica.
A continuación se produce una segunda fosforilación, convirtiendo
la F6P hasta fructosa-1, 6-bisfosfato a expensas de ATP (F-1,6-BP).
Esta reacción se produce gracias a la fosfofructoquinasa (PFK).

- Etapa 2: formación de triosas a partir de fructosa-1,6-bisfosfato

La F-1,6-BP recién formada se escinde en gliceraldehído-3-fosfato
(GAP) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta escisión ha sido
posible gracias al grupo ceto formado anteriormente y por la
inestabilidad añadida con el grupo fosfato del paso anterior, ya que
los fosfatos que estamos introduciendo tienen función químicamente

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activadora, favoreciendo procesos como la rotura de la F-1,6-BP. Esta reacción es

fácilmente reversible y está catalizada por la aldolasa (realiza escisión y condensación
aldólica).
El GAP se encuentra en la vía directa de la glucolisis, algo que no ocurre con la DHAP.
Ambos compuestos son isómeros interconvertibles, puesto que el GAP es un aldehído
y la DHAP una cetosa. El proceso de isomerización está catalizado por la triosa fosfato
isomerasa (TPI). Esta reacción es muy rápida y reversible. La actuación conjunta de la
TPI y la aldolasa es un ejemplo que muestra la economía del metabolismo: canalizando
la DHAP hacia la vía glucolítica, no se requiere de una serie separada de reacciones.
En los pasos posteriores de la glicólisis, los productos serán unidades de tres carbonos
en vez de seis carbonos. Además, la estequiometría ha de duplicarse por la presencia del
duplicado de moléculas de GAP que proseguirán en la vía.

- Etapa 3: oxidación de aldehído a ácido. Formación de compuestos

con alto potencial de transferencia.
Hasta este punto del proceso, todavía no se ha producido energía, sino
más bien se ha realizado el consumo de dos moléculas de ATP. En los
pasos precedentes, se acumulará parte de la energía contenida en el GAP
en forma de ATP.
Para ello, el proceso comienza con la conversión del GAP en 1,3-
bisfosfoglicerato (1,3-BPG), reacción catalizada por la gliceraldehído-
3-fosfato deshidrogenasa.

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El 1,3-BPG presenta un grupo acilfosfato, anhídrido mixto de ácido fosfórico y ácido

carboxílico. Estos compuestos tienen un alto potencial de transferencia de fosforilo; uno
de sus grupos fosforilo se transfiere al ADP durante el siguiente paso de la glicólisis. Para
formar este compuesto, la GAP deshidrogenasa combina dos procesos: la oxidación del
aldehído hasta ácido carboxílico por el NAD+, que se reduce a NADH, y la unión del
ácido carboxílico con el ortofosfato para formar el producto acilfosfato. El primer paso
es termodinámicamente favorable, mientras que el segundo no lo es. Estas dos reacciones
deben estar acopladas de modo que la oxidación favorable del aldehído se pueda utilizar
para dirigir la formación del acilfosfato. La clave se halla en un intermediario, formado
como resultado de la oxidación, que queda unido al enzima por un enlace tioéster,
compuesto de alta energía. Este intermediario reacciona con el ortofosfato para formar
1,3-BPG.

El 1,3-BPG presenta un potencial de transferencia de fosforilos incluso mayor que el

ATP. Por ello, esta molécula puede utilizarse para la síntesis de ATP a partir de ADP. La
fosfoglicerato quinasa cataliza la transferencia del grupo fosforilo desde el acilfosfato
del 1,3-BPG al ADP. Los productos son ATP y 3-fosfoglicerato. Esta forma de
producción de ATP se denomina fosforilación a nivel del sustrato, independientemente
de la presencia de O2. Puesto que la estequiometría está duplicada por la presencia de dos
moléculas de GAP, se producen dos moléculas de ATP en este punto.

El proceso finaliza con la conversión del 3-fosfoglicerato en piruvato mediante una

sucesión de reacciones en las cuales ocurre una segunda producción de ATP. La posición

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del grupo fosforilo se desplaza en la conversión del 3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato,

reacción catalizada por la fosfoglicerato mutasa. En general, una mutasa es un enzima
que realiza un cambio en la ubicación intramolecular de un grupo químico, como puede
ser el fosforilo.
En la siguiente reacción, se produce la deshidratación del 2-fosfoglicerato y origina un
doble enlace, un enol. La enolasa cataliza esta formación del fosfoenolpiruvato (PEP).
Con ello, se eleva intensamente el potencial de transferencia del grupo fosforilo, debido
a que este atrapa la molécula en su forma enólica inestable, por lo que cuando el grupo
fosforilo se dona al ADP, el enol se convierte en una cetona más estable, denominada
piruvato y se genera ATP simultáneamente. Estas dos moléculas de ATP producidas en
este paso final ya suponen una ganancia neta de energía para la célula, puesto que las
dos consumidas en la producción de F-1,6-BP han sido ya recuperadas.

A modo de conclusión, la reacción global de la transformación de glucosa en piruvato es

la siguiente:
[Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ → 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O]

Ruta de Entner-Doudoroff
Se descubrió una determinada ruta que era seguida por ciertos microorganismos, que se
diferenciaba de la glicólisis en unos determinados pasos y que implicaba una distinta
estequiometría desde el punto de vista de la conservación de energía. A primera vista,
parece que incluso esta ruta es desfavorable energéticamente hablando, pero existen
razones (sobre todo de economía celular) que hacen que la ruta de Entner-Doudoroff
sea una opción viable para las células.
Partimos de la fosforilación de la glucosa a expensas de una molécula de ATP para
obtener G6P para iniciar el proceso. Entra en acción una molécula de NADP+ y toma dos
electrones de la G6P, cuya destinación será la biosíntesis de componentes celulares (a
diferencia de los electrones tomados por el NADH, que se dirigen a la cadena de
transporte electrónico). Se consigue la oxidación del carbono 1 de esta molécula y se
forma un grupo éster interno, denominado lactona. Este éster se produce por la oxidación
del grupo aldehído en ácido, que se une al grupo hidroxilo próximo. Se obtiene 6-fosfo-
gluco-lactona.
El paso siguiente consiste en una hidrólisis catalizada por la lactonasa, obteniendo 6-
fosfogluconato. Esta molécula sufre a continuación una deshidratación, formando el
compuesto característico de esta ruta: 2-ceto-3-desoxi-6-fosfogluconato (KDPG). A
partir de esta molécula, se produce una escisión aldólica, porque tenemos una molécula
que presenta un grupo ceto en posición α y un grupo hidroxilo en posición β, como ocurría

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en la glicólisis. Partimos la molécula en dos moléculas desiguales mediante la aldolasa:

GAP y piruvato. El GAP proseguirá la ruta tal y como ocurre en la etapa 3 de la glicólisis,
obteniéndose otra molécula de piruvato.
La estequiometría global del proceso es la siguiente:
[Glucosa + ADP + NAD+ + NADP+ → 2 piruvato + ATP + NADH + NADPH + 2 H+]
A esta ruta se la denomina versión semifosforilativa, ya que se obtiene la mitad de ATP
que en la glicolisis tradicional. Pero es más, también existe una versión no fosforilativa
de la Entner Doudoroff que se encuentra en algunas plantas, en la que no se produce ATP.
A partir de estos datos, nos podemos parar a considerar que no siempre la función
biológica verdadera de una ruta metabólica no será siempre la misma para todos los
organismos. Todo depende de las circunstancias que rodeen a la célula en cuestión, de su
contexto metabólico (si es anaerobia o aerobia, si es una célula muscular o sanguínea, si
es una célula fotosintética o no lo es, etc.). Por lo tanto, dependiendo de este entorno
celular, podremos encontrarnos con diversas versiones de la glicólisis.

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Metabolismo de otros azúcares

Esquema general del metabolismo de azucares. También podemos observar que la
glicolisis se encuentra conectada con otras rutas metabólicas. La ruta glucolítica tiene
diversas funciones, aunque la principal es suministrar bloques de construcción celular.

Aunque la glucosa es el monosacárido más

ampliamente utilizado, existen otros
azúcares que se pueden incorporar a la ruta,
tal y como se contempla en la imagen adjunta.
La lista puede ser más larga, ya que estos
ejemplos están orientados a que puedan ser
asimilados por el ser humano, como la lactosa
procedente de la leche, algo que en adultos no
es normal (se han producido mutaciones a lo
largo de los años que nos permiten seguir
tomando leche aún fuera del periodo de
lactancia) o la sacarosa y la manosa. El
almidón está presente en los cereales,
contiene azúcar en forma polimérica y puede
formar un sistema de almacenamiento de
azúcares en células vegetales, como el
glucógeno en células hepáticas o del músculo
(como veremos próximamente).

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La entrada de estos azúcares en la glicólisis es posible gracias a reacciones adicionales

que lo que hacen es convertir estos azúcares en glucosa.
Consideramos ahora cómo dos azúcares abundantes, la fructosa y la galactosa, se
canalizan hacia la vía glucolítica.
La fructosa puede tomar una de las dos vías para entrar en la vía glucolítica:
1. La fructosa puede ser aceptada por la propia hexoquinasa (no es tan
específica como otros enzimas, por lo que toma la fructosa, que se asemeja a la
glucosa), siendo capaz de incorporar directamente el grupo fosfato a esta y
proceder con la glucólisis a partir de la F6P. Esto ocurre principalmente en el
tejido adiposo.
2. En otros tejidos, la hexoquinasa es ligeramente diferente, por lo que
poseemos una alternativa para asimilar la fructosa. La mayor parte de la fructosa
ingerida se metaboliza en el hígado, utilizando la vía de la fructosa-1-fosfato,
donde existe un enzima denominado fructoquinasa, específico para este azúcar,
que genera esta molécula precursora fosforilando la fructosa en el carbono 1.
Después actúa una aldolasa específica que parte esta molécula por una escisión
aldólica en otras dos mitades desiguales: gliceraldehído y DHAP, un
intermediario de la glicólisis. Este gliceraldehído requiere de una fosforilación
para transformarse en gliceraldehído-3-fosfato, otro intermediario, proceso
realizado por la triosa quinasa.

Considerando el caso de la galactosa, se presenta un problema adicional: es un epímero

de la glucosa en posición 4C, es decir, difiere de la glucosa en una posición de sus grupos
hidroxilos. Para poder asimilarla, esta se convierte en glucosa-6-fosfato a partir de cuatro
pasos.
1. La primera reacción en la vía de la interconversión galactosa-glucosa es
la fosforilación de la galactosa en galactosa-1-fosfato por la galactoquinasa.
2. La galactosa-1-fosfato adquiere después un grupo uridilo de la uridina
difosfato glucosa (UDP-glucosa, un intermediario activado de la síntesis de
carbohidratos) intercambiando la galactosa por la glucosa. Los productos de esta
reacción, catalizada por la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, son la UDP-
galactosa y la glucosa-1-fosfato.

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3. El componente galactosa, cuando está unido a UDP, se puede epimerizar

hasta glucosa. La UDP-galactosa 4-epimerasa invierte la configuración del
grupo hidroxilo del carbono 4. La suma de las reacciones catalizadas por la
galactoquinasa, la transferasa y la epimerasa es:
[Galactosa + ATP → glucosa-1-fosfato + ADP + H+]
La UDP-glucosa no se consume durante la transformación, porque se regenera a
partir de la UDP-galactosa por acción de la epimerasa. Esta reacción es reversible
y el producto de la reacción inversa es también importante. La conversión de
UDP-glucosa en UDP-galactosa es esencial para la síntesis de residuos galactosilo
de polisacáridos complejos y de glicoproteínas, si la cantidad de galactosa en la
dieta es insuficiente para cubrir dichas necesidades.
4. Por último, la glucosa-1-fosfato formada a partir de la galactosa se
isomeriza en glucosa-6-fosfato por acción de la fosfoglucomutasa. Esta reacción
se repite en el caso de la obtención de glucosa a partir de glucógeno a partir de
una escisión fosforolítica.
Por lo tanto, la glucosa que se incorpora a la ruta o bien directamente o a partir de otros
azúcares.
En definitiva, cualquier conjunto de enzimas que permita que un azúcar o cualquier
molécula del ambiente pueda ser incorporada en una ruta, será una fuente de carbono para
cuestiones energéticas.

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La ruta de Entner-Doudoroff, como ya hemos mencionado anteriormente, se diferencia

de la glucosa tradicional (EMP) en que se obtiene un NADH en vez de dos, sustituyendo
el segundo por un NADPH. Esto significa que esta ruta permite conservar una porción de
los electrones para la biosíntesis de moléculas esenciales. La formación de un NADPH
implica un coste energético con respecto a la ruta EMP: obtenemos una molécula de ATP
menos. Esto tiene ciertas consecuencias, llevando a discusiones de porque hay varias
versiones en una misma ruta. Esto nos lleva a sacar diversas conclusiones: la función
biológica verdadera de la glicólisis no es la producción de ATP. Puede ser una de ellas,
pero el hecho de que existan versiones de la glicólisis que no produzcan nada de ATP por
fosforilación a nivel de sustrato, nos está indicando que existen otros factores que
debemos considerar. Por lo tanto, se debe descartar esta visión simplista que dice que la
glicólisis es una ruta de síntesis de ATP.
Fermentación:

La secuencia de reacciones desde la glucosa hasta el piruvato es similar en la mayoría de

los organismos y de los tipos celulares. Por el contrario, el destino del piruvato es
variable. Tres de las reacciones del piruvato son de capital importancia: la conversión en
dióxido de carbono (descarboxilación a acetil-CoA, ciclo de Krebs y cadena de
transporte electrónico), en etanol o en lactato.
Una fermentación es un proceso que origina ATP en el que los compuestos orgánicos
actúan tanto de dadores como de aceptores de electrones, obteniendo una molécula
orgánica. Como concepto bioquímico, mucho más restrictivo, se hace referencia a un
proceso metabólico que es autosuficiente desde el punto de vista redox, no dependiente
de un oxidante externo, que conserva energía por fosforilación a nivel de sustrato.

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En presencia de oxígeno, la situación más universal es la formación de dióxido de carbono

y agua, donde el oxígeno es el aceptor de electrones. Es decir, la glucosa, cuando se
transforma en dos moléculas de piruvato, puede continuar hasta la formación de acetil-
CoA y entrar en el ciclo de Krebs en presencia de un oxidante externo, generando 4 CO2,
como ya sabemos.
Para que esto funcione, debemos estar reoxidando continuamente los cofactores y el
ATP que empleamos en el proceso, puesto que ninguno de ellos se encuentra en grandes
concentraciones en la célula. La cantidad de ATP que un ser humano consume al día es
equivalente a la de su peso corporal, lo que representa una gran cantidad de este,
incompatible con las concentraciones celulares. Por lo tanto, el ATP se encuentra
continuamente usándose y regenerándose a velocidades vertiginosas dentro de la célula,
un ciclo continuado de síntesis y consumo. Esta misma afirmación puede aplicarse en el
caso de los cofactores, puesto que el sistema colapsaría por falta de estos si no se
regeneraran continuamente.
Ahora vamos a considerar una célula que no tiene cadena respiratoria (célula anaeróbica),
una célula muscular activa (va muy deprisa y el flujo de O2 no es suficiente para la
respiración) o los eritrocitos que transportan oxígeno, pero este no está disponible para el
metabolismo. Los eritrocitos están considerados como las células más anaeróbicas que
posee nuestro organismo, puesto que la hemoglobina presenta mucha afinidad por el
oxígeno y no lo hace disponible al metabolismo. Además, su función es de transportarlos
hacia los tejidos y no emplearlo y obtener beneficio energético. Por lo tanto, su
metabolismo es estrictamente anaeróbico.
Para estos casos, la fermentación presenta una solución ante la regeneración de estos
componentes sin tener que depender del oxígeno (aquí debemos realizar un pequeño
apunte: en el músculo esquelético no ocurre una fermentación como tal, sino una glicólisis
anaeróbica). Para ello, se acopla al proceso de la glicólisis una reducción final en el
proceso de fermentación, consiguiendo así reoxidar los cofactores que se habían oxidado
al principio del proceso. Por lo tanto, el piruvato toma los otros dos destinos mencionados
anteriormente: etanol y lactato. Veamos cómo ocurre cada uno de estos procesos:
- El etanol se forma a partir del piruvato en levaduras (Saccharomyces cerevisiae,
que emplea glicólisis tradicional) y otros microorganismos (Zymomonas mobilis,
que usa ED). El primer paso es la descarboxilación del piruvato. Esta reacción
está catalizada por la piruvato descarboxilasa, que necesita del coenzima tiamina
pirofosfato, derivado de la vitamina tiamina (B1). El segundo paso es la
reducción del acetaldehído producido a etanol por el NADH, catalizado por la
alcohol deshidrogenasa, regenerando el NAD+. La conversión de glucosa en
etanol es un ejemplo de fermentación alcohólica. El ATP producido en este
proceso es el que se produce en las fosforilaciones a nivel de sustrato entre el 1,3-
BPG y el piruvato en los últimos pasos de la glicólisis (2 ATP netos en EMP y
1 ATP en ED).

[Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 H+ → 2 etanol + 2 CO2 + 2 ATP + 2 H2O]

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- El lactato se forma a partir del piruvato en una serie de microorganismos en un

proceso llamado fermentación láctica o fermentación homoláctica. La reacción
también se produce en las células de los organismos superiores cuando la cantidad
de oxígeno disponible es limitada, como ocurre en el músculo durante la actividad
intensa. La reducción del piruvato por el NADH para formar lactato está
catalizada por la lactato deshidrogenasa. La reacción global del proceso es:

[Glucosa + 2 Pi + 2 ADP → 2 lactato + 2 ATP + 2 H2O]

Existen fermentaciones en las que el producto no es únicamente lactato y recibe

el nombre de fermentación heteroláctica. Estos procesos presentan rendimientos
distintos dependiendo de cuáles sean los productos que se obtienen y de qué rutas
hacen uso (por ejemplo, la ruta de las pentosas fosfato).
Las fermentaciones solamente aportan una fracción de la energía que se podría obtener
de la combustión completa de la glucosa, ya que la oxidan parcialmente. ¿Por qué una vía
metabólica relativamente ineficaz se utiliza con tal profusión? Las razones
fundamentales son no requiere oxígeno y que realiza una estrategia redox concreta.
El secreto de la fermentación se basa en producir un intermediario químico que da lugar,
por una parte, a un producto oxidado y, por otra, a un producto reducido. Esto es lo que
en química se conoce como dismutación o desproporción, que es cuando una molécula
presenta una parte reducida y otra parte oxidada internamente, como ocurre en la
formación de etanol y CO2 o de lactato a partir de la glucosa.

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De esta oxidación-reducción interna de la

glucosa, es del que sacamos provecho para la
síntesis de ATP a partir de fosforilación a nivel de
sustrato. Al no existir oxidantes externos, es un
transporte de electrones interno. Por lo tanto, con
la dismutación, nunca se producirá la reducción
completa de la molécula fermentada a CO2, puesto
que siempre existirá una oxidación-reducción
interna, lo que hace que todas las fermentaciones
obtengan como producto final una molécula
orgánica.
Aunque solo hemos considerado las
fermentaciones láctica y alcohólica, los microorganismos son capaces de generar una
amplia gama de moléculas como productos finales de la fermentación. De hecho, muchos
de estos productos de fermentaciones se emplean en la industria alimenticia, como el
yogurt, los quesos, la cerveza, etc.

Existen múltiples posibilidades de fermentación de distintos azúcares, pero también se

pueden fermentar otras moléculas orgánicas como ácidos orgánicos (como el ácido
cítrico que puede ser fermentado por diversos microorganismos y presenta un gran interés
industrial, como en la producción de mantequilla y salsa de soja) u aminoácidos.
Por lo tanto, sea cual sea la molécula orgánica que se fermente, lo común a todas las
fermentaciones es que se pretenderá reciclar los cofactores producidos en la glicólisis y
se obtendrá ATP a partir de fosforilación a nivel de sustrato.
Destino del piruvato en arqueas es muy distinto a los casos considerados anteriormente.
La mayoría de estos organismos son anaerobios estrictos, y presentan un enzima capaz
de producir la descarboxilación del piruvato a acetil-CoA sin necesidad de oxígeno, la
ferredoxina óxido-reductasa. El acetil-CoA pasa por una acetil-CoA sintetasa que
producirá acetato, CO2 y ATP de manera anaeróbica.

Transporte de cofactores del citoplasma a la mitocondria.

En una célula eucariota tenemos un problema topológico: la glicólisis de glucosa a
piruvato ocurre en el citoplasma y la descarboxilación de este a acetil-CoA, junto con el
ciclo de Krebs, son rutas mitocondriales (ocurren en la matriz de la mitocondria). Si
consideramos la necesidad de electrones, no encontramos ninguna perturbación, ya que
en el interior de la mitocondria podemos encontrar NADH, cuyo receptor de electrones
también se encuentra en este orgánulo, la NADH deshidrogenasa, complejo I de la cadena
respiratoria.
Sin embargo, los electrones tomados por los NADH citoplasmáticos no pueden llegar
hasta la cadena respiratoria, puesto que no existen transportadores de NADH. Para poder
transportarlos, necesitamos de unos mecanismos específicos que permitan el paso de estos
cofactores dentro de la mitocondria, con el objeto de poder reoxidarlos. Para ello
necesitamos los llamados sistemas lanzadera.

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En la cara externa de la membrana mitocondrial encontramos el sistema lanzadera de

glicerol-3-fosfato. El proceso se inicia en un enzima denominado glicerol-3-fosfato
deshidrogenasa, que es una flavoproteína (dependiente de FAD+), que es capaz de tomar
los electrones del NADH citoplasmático y reducir la DHAP en glicerol-3-fosfato. La
DHAP acepta dos equivalentes de reducción del NADH. El glicerol-3-fosfato se reoxida
a DHAP en la cara externa de la membrana interna mitocondrial mediante un isozima de
la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa unido a membrana. Se transfieren un par de
electrones al grupo prostético FAD para formar FADH2. Con ello, también se ha
conseguido la regeneración de la DHAP para un nuevo proceso de transporte.
Este sistema se ha observado en el músculo que mueve las alas para volar en los insectos
y en el músculo esquelético y en el cerebro. El cambio de cofactor implica una pérdida
energética en forma de ATP, ya que los electrones que se transportan en forma de NADH
dan lugar a 2,5 ATP en la cadena respiratoria, mientras que en forma de FADH 2,
obtenemos 1,5 ATP por cofactor. Esto se debe a que ambas moléculas introducen sus
electrones en distintos complejos de la cadena respiratoria (complejo I y II,
respectivamente), lo que implica un mayor o menor bombeo de H+ para la formación de
ATP en la ATPsintasa.
En otros tejidos donde no existe una diferencia redox tan significativa entre el citoplasma
y la mitocondria se puede transportar los electrones sin pérdidas energéticas. Por ejemplo,
en las células hepáticas o en el corazón, encontramos la lanzadora malato-aspartato. Es
la combinación de una malato deshidrogenasa citoplasmática, que transforma el
oxalacetato en malato y reoxida el NADH citoplasmático en este proceso, con otra que se
encuentra en el interior de la mitocondria. El malato sí se puede transportar a través de un
transportador de membrana hacia el interior de la mitocondria, donde actuará como
sustrato para una malato deshidrogenasa mitocondrial que reduce el NAD+ y oxida el
malato en oxalacetato.
Gracias a esta combinación de deshidrogenasas, los electrones tomados en el citoplasma
se transportan en el malato hasta la reducción de un NAD+ mitocondrial. El oxalacetato
citosólico debe regenerarse mediante reacciones de transaminación, así como mediante
la actividad de los transportadores de membrana para empezar otro ciclo de la lanzadera.
El oxalacetato no puede pasar directamente al citosol, por lo que se transamina primero
aspartato, que puede salir vía el transportador glutamato-aspartato. En el citosol se
regenera el oxalacetato, completando el ciclo.
El transporte de los electrones producidos en el citoplasma hasta el interior de la
mitocondria es una reacción que expresa una ubicación espacial. Aquí introducimos el
término de metabolismo vectorial, creado por Peter Mitchell, que hace referencia a que
en la célula la orientación espacial y la ubicación es muy importante para entender su
funcionamiento. En 1961 Peter Mitchell inició la era quimiosmótica de la bioquímica.
Hasta entonces, se tenía una idea muy pobre de los mecanismos implicados en las
transacciones energéticas en los seres vivos. La célula era, literalmente, un saco de
enzimas. La teoría quimiosmótica de Mitchell, permite explicar un sinnúmero de procesos
metabólicos introduciendo este concepto de metabolismo vectorial. En otras palabras, el
transporte de sustancias a través de membranas, el hecho de que una reacción ocurra a un
lado u otro de la membrana, pasa a ser protagonista del metabolismo energético. Esto
resuelve el problema de la ubicación separada entre la glicólisis y la respiración celular.

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Este problema no lo encontramos en células procariotas, puesto que no poseen orgánulos

compartimentados. El NADH que se genera en la glicólisis de una bacteria va a parar a
la cadena de transporte electrónico que se encuentra en la membrana plasmática.

En la imagen adjunta podemos observar el rendimiento de ATP total de la glicólisis

junto al ciclo de Krebs. Se obtienen 4 ATP directamente por fosforilación a nivel de
sustrato y 28 por la reoxidación de los cofactores empleados en ambos procesos
(suponiendo que se emplea la transportadora malato deshidrogenasa). La suma total de
ambos procesos nos da un rendimiento total teórico de 32 ATP por cada glucosa. La ruta
EMP representa un 38.9% de este rendimiento energético teórico.

¿EMP o ED?
En teoría, si la ruta EMP es la elegida para producir ATP,
la ED no debería ser muy común entre los organismos
(debería ser residual o incluso desaparecer a lo largo de la
evolución). La distribución filogenética de las dos rutas
metabólicas se puede apreciar en la imagen adjunta.
Se buscaron en los genomas secuenciales de bacterias y
arqueas cómo de distribuidas estaban estas dos versiones de
la glicólisis.
Las conclusiones a las que llegaron fueron que en un 30%
de los microorganismos estudiados todavía no está muy
claro cuál de las dos rutas siguen. En cambio, el 43% de
estos genomas contienen los enzimas para la EMP, un 13%
los de ED y un 14 % poseen la capacidad de optar por ambas
rutas.

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Prom: 2013-2017

Por lo tanto, el mensaje que nos está mandando la naturaleza se presenta bastante claro:
primero, no es cierto que el único criterio de selección del metabolismo sea la producción
de ATP, porque eso iría en contra de la existencia de una glicólisis que produzca menos
ATP; segundo, hay una cierta abundancia significativa de microrganismos que solo
presentan la ED como única ruta glucolítica. Probablemente, estos seres presenten otras
propiedades que no estamos contemplando que harán de la ED una ruta beneficiosa.
Finalmente, encontramos organismos que obtienen ambas rutas, lo que se puede traducir
en que, dependiendo del ambiente que les rodee, les será más o menos favorecedor el
emplear una u otra ruta.
Para aclarar con una mayor profundidad el por qué unos organismos presentan una ruta u
otra, tenemos que adentrarnos en cuestiones termodinámicas. Una ruta metabólica (por
ejemplo, cuando se va de glucosa a piruvato), tiene una determinada ΔG, que
normalmente es negativa. Si sintetizamos ATP acopladamente a este valor de ΔG, una
fracción de la ΔG total del proceso la tenemos que invertir en la formación de ATP. Por
ello, la ΔG real que existe en la formación de glucosa a piruvato ya no es la misma. La
consecuencia de esto es que disminuimos la pendiente energética y, con ello, la
posibilidad de que el flujo de materia que se incremente o no. El flujo de materia (cantidad
de materia transformada por unidad de tiempo) depende de la diferencia energética entre
el producto inicial y final. Cuanto más abrupta sea esta diferencia, más rápidamente puede
transformarse la materia, mas lejos del equilibrio termodinámico nos encontramos
(ΔG<<<<0). Por lo tanto, si disminuimos esta diferencia energética porque la estamos
dirigiendo hacia la síntesis de ATP, el flujo de materia podría anularse, (sistema en
equilibrio, ΔG=0) por lo que debe haber un balance entre la cantidad energía invertida y
el coste de disminución del flujo de materia (trade-off).
Para aclarar lo anteriormente explicado, pongamos un ejemplo: la reacción de
transformación de glucosa a piruvato tiene un valor de ΔG<0, es un proceso muy

favorecido termodinámicamente. Si acoplamos la síntesis de ATP, el 40% de esta ΔG se

invierte en la síntesis de ATP, disminuyendo la diferencia energética. Una situación
absurda es que el 100% de esta energía se invierta en la síntesis de ATP, lo que significaría
un ΔG=0, el sistema pasa al equilibrio y no hay flujo de materia neto. Por lo tanto, se trata
de un sistema imposible e inútil desde el punto de vista energético para la célula, por lo
que reducimos al absurdo el considerar que lo ideal en una ruta metabólica es que toda
la energía se transforme en ATP. Por ello, debe existir una diferencia de ΔG en los
extremos de la reacción para garantizar el flujo de materia, y se debe tener en cuenta
cuánta energía se invierte en la transformación de ATP, porque podemos alcanzar el
equilibrio y hacer que el sistema no sea útil energéticamente hablando.
En la imagen anterior podemos ver que la pendiente de la EMP en la síntesis de glucosa
a lactato es mucho menor que en la ED para este mismo proceso. Esto se debe a que en
la primera ruta invertimos el 40% de la energía en la formación de ATP (se obtienen dos

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 Julia Cañadas Palop

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moléculas), mientras que en la ED invertimos un 20% (una sola molécula). El flujo de

materia depende de dos constricciones: la termodinámica y la cinética. Podemos
compensar una mala pendiente termodinámica aumentando el catalizador de la reacción,
obteniendo el mismo flujo metabólico. Sin embargo, esta compensación implica un gasto
energético adicional en la producción de un mayor número de catalizadores (que puede
ser como mínimo un incremento del gasto de un 3,5), lo que se traduce en que para que
la EMP obtenga el mismo flujo de materia que la ED, se debe emplear como mínimo el
triple de proteínas que en esta última.
El hecho de tener una ruta u otra, que implica un menor o mayor gasto energético, depende
finalmente de si podemos tener accesibilidad a una cantidad de ATP superiores. Por
ejemplo, según la distribución filogenética de ambas rutas, teniendo en cuenta si son
aeróbicos o anaeróbicos, existe una diferencia significativa: en los anaeróbicos predomina
la ruta EMP; en los aerobios, un 55%
presentan EMP, 21% ED y un 24% presentan
ambas. Claramente, podemos permitirnos
una ruta que solo fabrica 1 ATP si podemos
respirar, puesto que esto nos permitirá
fabricar más ATP por la respiración. Sin
embargo, un anaeróbico tiene que pagar el
precio de una glicólisis relativamente cara
desde el punto de vista catalítico pero que
produce el doble de ATP por glucosa.

Sulfoglicólisis
Aunque parezca que en organismos muy estudiados, como es Escherichia coli,
conozcamos todo el funcionamiento de su metabolismo, continuamos descubriendo
nuevas rutas metabólicas. El metabolismo todavía tiene aspectos concretos por descubrir.
Precisamente en E. coli se ha descubierto una nueva ruta denominada sulfoglicólisis, que
es la ruta por la cual se metaboliza una molécula denominada sulfoquinovosa (SQ), un
derivado glucosado del ácido sulfónico. Esta molécula se encuentra en las membranas
lipídicas de plantas superiores y otros organismos fotosintéticos en forma de sulfolípidos.
Se estima que su producción anual es de unas 10.000 millones de toneladas, lo cual
significa que debe ser degradado por algún organismo, puesto que si no fuera así se
encontraría en grandes concentraciones en la biosfera.
Este compuesto se degrada principalmente por bacterias mediante la ruta de la
sulfoglicólisis, obteniéndose dos moléculas a partir de esta: dihidroxiacetona fosfato
(DHAP, intermediario de la glicólisis, puede ser empleado para la producción de
biomasa) y un producto sulfurado, 2,3-dihidroxipropano-1-sulfonato (DHPS), no
degradable por E. coli. Por lo tanto, la mitad de la SQ se puede emplear como sustrato
aprovechable y la otra mitad debe excretarse. Puede que E. coli no pueda aprovechar el
DHPS como nutriente, pero otras bacterias sí pueden asimilarlo, como es el caso de
Cupriavidus pinatubonensis. La combinación de estas dos bacterias sería suficiente para
la degradación completa de la SQ.

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De esta ruta metabólica se pudo identificar cuatro enzimas nuevos que se asemejaban
bastante en su funcionalidad con algunos enzimas que participan en la glicólisis
tradicional o EMP (isomerasas, quinasas, aldolasas, etc.).

Los genes que codificaban estos enzimas se identificaron como “sin función” (la Y
delante del gen identifica a los genes de E.coli cuya codificación se desconoce), puesto
que no se habían caracterizado sus enzimas. Los autores de este trabajo consiguieron
determinar las características estructurales y cinéticas de estos nuevos enzimas.

Ruta de las pentosas fosfato

Otra vía presente en todos los organismos, permite
satisfacer las necesidades de NADPH de organismos no
fotosintéticos y de los tejidos no fotosintéticos de las
plantas. Esta ruta es la vía de las pentosas fosfato, una
fuente importante de NADPH para utilizarlo en la
biosíntesis reductora de diversos compuestos, así como
para la protección contra el estrés oxidativo.
Esta vía presenta dos fases: fase oxidativa de
generación de NADPH y la interconversión no oxidativa de los azúcares. En la fase
oxidativa se genera NADPH a partir de glucosa-6-fosfato hasta ribosa-5-fosfato, azúcar
muy importante (es componente del RNA, DNA, ATP, FAD, NADH y coenzima A). La
fase no oxidativa cataliza la interconversión de azúcares de diverso tamaño en una serie
de reacciones no oxidativas. El exceso de azúcares de cinco carbonos puede
interconvertirse en intermediarios de la glicólisis. Todas estas reacciones tienen lugar en
el citoplasma.
- Fase oxidativa: comienza con la deshidrogenación de la glucosa-6-fosfato en el
carbono 1 por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Este enzima es altamente
específico para NADP+. El producto es la 6-fosfoglucono-δ-lactona, que es un
éster intramolecular constituido entre el grupo carboxilo del C1 y el grupo
hidroxilo del C5.

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El siguiente paso es la hidrólisis de la 6-fosfoglucono-δ-lactona por una lactonasa

específica, para dar 6-fosfogluconato. La 6-fosfogluconato deshidrogenasa
descarboxila oxidativamente este azúcar de seis carbonos para dar ribulosa-5-
fosfato, volviéndose a emplear NADP+ como aceptor de electrones.

[Glucosa-6-fosfato (C6) + 2 NADP+ + H2O → ribulosa-5-fosfato (C5) + 2 NADPH

+ 2 H+ + CO2]

- Fase no oxidativa: posteriormente a estas reacciones, la ribulosa-5-fosfato se

isomeriza mediante la fosfopentosa isomerasa a ribosa-5-fosfato. Aunque esta
sea un precursor de muchas biomoléculas, en muchas células la necesidad de
NADPH para la biosíntesis reductora es mucho mayor que la necesidad de
incorporar ribosa-5-fosfato a nucleótidos y ácidos nucleicos, como ocurre en el
tejido adiposo, hígado y glándulas mamarias para la síntesis de ácidos grasos.
En estos casos, la ribosa-5-fosfato se convierte en intermediarios glicolíticos,
GAP y F-6-P, mediante la transcetolasa y la transaldolasa. Estos enzimas crean
una relación reversible ente la vía de las pentosas fosfato y la glicólisis al
catalizar tres reacciones sucesivas:

El resultado neto de estas reacciones es la formación de dos hexosas y una triosa

a partir de tres pentosas:

La combinación de estos dos enzimas nos permite pasar de pentosas a hexosas y

viceversa. La transformación de unas a otras está gobernada únicamente por la ley
de acción de masas, es decir, si hay más pentosas, se transformarán en hexosas y
viceversa.
La primera de las tres reacciones que unen la vía de las pentosas fosfato y la
glicólisis es la formación de GAP y sedoheptulosa-7-fosfato a partir de dos
pentosas, la ribosa-5-fosfato y la xilulosa-5-fosfato.

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Esta última se obtiene de una reacción de epimerización de la ribulosa-5-fosfato.

Por lo tanto, esta molécula podrá dar o bien ribosa-5-fosfato por una
isomerización, o bien su epímero xilulosa-5-fosfato a partir de la fosfopentosa
epimerasa.

En la reacción, la xilulosa-5-fosfato participará como donador de la unidad de dos

carbonos a la ribosa-5-fosfato. La reacción está catalizada por la transcetolasa.

El GAP y la sedoheptulosa-7-fosfato reaccionan entonces con la transaldolasa

para formar fructosa-6-fosfato (F-6-P) y eritrosa-4-fosfato.

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En la tercera reacción, la transcetolasa cataliza la síntesis de F-6-P y GAP, a

partir de eritrosa-4-fosfato y xilulosa-5-fosfato.

La suma global de estas reacciones es:

[2 xilulosa-5-fosfato + ribosa-5-fosfato ↔ 2 fructosa-6-fosfato + gliceraldehído-

3-fosfato]
Así pues, el exceso de ribosa-5-fosfato formado por la vía de las pentosas fosfato puede
convertirse completamente en intermediarios glicolíticos.

El metabolismo de la glucosa-6-fosfato está coordinado con la glicólisis

a través de la vía de las pentosas fosfato.
Teóricamente, toda la glucosa-6-fosfato puede
convertirse en CO2 por esta ruta, ya que la podemos
convertir en ribosa-5-fosfato por la parte oxidativa
para obtener 2 NADPH y 1 CO2. La ribosa-5-fosfato
puede a su vez reciclarse por la parte no oxidativa en
F-6-P, que puede regenerar la G-6-P y volver a
comenzar el ciclo.
En la célula esto no ocurre así: una parte de la glucosa se dirige a la formación de
electrones para la biosíntesis por la ruta de las pentosas fosfato y otra parte de esta se
dirigirá a la formación de ATP por la glicólisis y el ciclo de Krebs.
Sin embargo, ¿cómo se reparte el procesamiento de la G-6-P entre ambas vías
metabólicas? La concentración citoplasmática de NADP+ juega un papel clave en este
caso.
La primera reacción de la etapa oxidativa de la vía de las pentosas fosfato, la
deshidrogenación de la G-6-P, es esencialmente irreversible. De hecho, esta reacción
limita la velocidad en condiciones fisiológicas y sirve como punto de control. El factor
regulador más importante es el nivel de NADP+. Niveles bajos de NADP+ reducen la
deshidrogenación de la G-6-P porque aquel se necesita como aceptor de electrones. El
marcado efecto del nivel de NADP+ sobre la velocidad de la etapa oxidativa de la vía de
las pentosas fosfato asegura que la generación de NADPH esté estrechamente acoplada a
su utilización en la biosíntesis reductora. El control de la etapa no oxidativa de la vía de
las pentosas fosfato depende de la disponibilidad de sustratos.

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Así pues, el flujo de G-6-P depende de las necesidades de NADPH, ribosa-5-fosfato y

ATP, pudiendo estudiar su metabolismo en cuatro situaciones diferentes
- Modo 1: se requiere mucha más R-5-P que NADPH. Por ejemplo, células en
división rápida necesitan R-5-P para la síntesis de nucleótidos precursores del
DNA. La mayor parte de la G-6-P se convierte en F-6-P y GAP por la vía
glucolítica. La transaldolasa y la transcetolasa convierten entonces dos moléculas
de F-6-P y una de GAP en tres moléculas de R-5-P.

[5 G-6-P + ATP → 6 R-5-P + ADP +2 H+]

- Modo 2: las necesidades de NADPH y R-5-P están equilibradas. La reacción

predominante bajo estas condiciones es la formación de NADPH y R-5-P a partir
de la G-6-P utilizando la etapa oxidativa de las pentosas fosfato.

[G-6-P + 2 NADP+ + H2O →R-5-P + 2 NADPH +2 H+ + CO2]

- Modo 3: Se requiere mucho más NADPH que R-5-P. Por ejemplo, el tejido
adiposo requiere de un elevado nivel de NADPH para la síntesis de ácidos grasos.

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En esta situación, la G-6-P se oxida completamente a CO2. En esta modalidad

están activos tres grupos de reacciones. Primero, en la fase oxidativa de la vía de
las pentosas fosfato se forman dos NADPH y una R-5-P. Entonces, por acción de
la transaldolasa y la transcetolasa, la R-5-P se convierte en F-6-P y GAP.
Finalmente, se resintetiza G-6-P a partir de F-6-P y del GAP mediante la vía de la
gluconeogénesis. Las estequiometrías de estas tres reacciones son:

[6 G-6-P + 12 NADP+ + 6 H2O → 6 R-5-P + 12 NADPH + 12 H+ + 6 CO2]

[6 R-5-P → 4 F-6-P + 2 GAP]

[4 F-6-P + 2 GAP + H2O → 5-G-6-P + Pi]

El equivalente de una G-6-P puede oxidarse completamente a CO2 con la

consiguiente generación de NADPH. Lo esencial de estas reacciones es que la R-
5-P producida por la vía de las pentosas fosfato es reciclada a G-6-P por la
transcetolasa, transaldolasa y algunos de los enzimas de la vía gluconeogénica.

- Modo 4: se requieren NADPH y ATP. Por otra parte, la ribosa-5-fosfato generada

en la fase oxidativa de la vía de las pentosas fosfato puede transformarse en
piruvato. La F-6-P y el GAP derivados de la R-5-P siguen la vía glicolítica, en vez
de revertir a G-6-P. En esta modalidad, se generan simultáneamente ATP y
NADPH, y cinco de los seis carbonos de la G-6-P aparecen en el piruvato y el otro
se pierde en forma de CO2.

[3 G-6-P + 6 NADP+ + 5 NAD+ +5 Pi + 8 ADP → 5 PYR + 3 CO2 + 6 NADPH

+ 5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 8 H+]

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El piruvato generado puede oxidarse para producir más ATP o ser utilizado como
precursor de biosíntesis.

Esto son ejemplos de modos elementales que se pueden obtener en un determinado

conjunto de reacciones metabólicas. Cuando existen muchas más reacciones que las aquí
tratadas, es mucho más complicado de determinar de manera intuitiva. Para ello existen
programas informáticos que permiten el cálculo matemático de todos los modos
elementales posibles en estado estacionario.
Gluconeogénesis
Es el nombre que recibe la ruta inversa a la glucólisis, es decir, la síntesis de glucosa a
partir de precursores no carbohidratados.
El mantenimiento de los niveles de glucosa es importante. Las reservas directas de
glucosa son suficientes para cubrir las necesidades de glucosa de aproximadamente un
día. La gluconeogénesis es especialmente importante en periodos largos de ayuno o
inanición.
La vía gluconeogénica convierte el piruvato en glucosa. Los precursores no
carbohidratados de la glucosa se convierten primero en piruvato o entran en la vía a través
de otros intermediarios, como el oxalacetato y la dihidroxiacetona fosfato. Los
precursores no carbohidratados más importantes son el lactato, los aminoácidos y el
glicerol.

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El lactato se forma en el músculo esquelético activo cuando la velocidad de la glicólisis

supera la velocidad del metabolismo oxidativo. El lactato se convierte en piruvato por
acción de la lactato deshidrogenasa. Los aminoácidos proceden de la dieta de proteínas.
El glicerol procede de la hidrólisis de triacilgliceroles, que liberan esta molécula junto
con ácidos grasos. El glicerol puede entrar tanto en la vía gluconeogénica como en la
glucolítica a través de dihidroxiacetona fosfato.
El principal órgano donde tiene lugar la gluconeogénesis es el hígado y una pequeña parte
también en el riñón.
No podemos referirnos a la gluconeogénesis el proceso inverso de la glicólisis, ya que
existen impedimentos termodinámicos que hacen que algunas reacciones sean
favorables en una dirección y muy desfavorables en la dirección contraria. La solución

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es sustituir algunas reacciones por otras que hacen que el proceso sea reversible para la
célula. Estas reacciones, que son prácticamente irreversibles en la glicólisis, se sustituyen
por:
- El fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato (PYR) vía oxalacetato
por la acción de la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
El primer paso en la gluconeogénesis es la carboxilación del PYR para formar
oxalacetato a expensas de una molécula de ATP.

Esta primera reacción tiene lugar en el interior de la

mitocondria y está catalizada por la piruvato carboxilasa.
Vamos a detenernos un poco en el conocimiento de este
enzima y, más concretamente, en su grupo prostético: la
biotina, procedente de la vitamina B. Se une
covalentemente y sirve como transportador del CO2
activado. La biotina está unida a la PYR carboxilasa por
una cadena larga y flexible.
En disolución acuosa, el CO2 se presenta mayoritariamente
como HCO3-. Este se activa y se convierte en
carboxifosfato. Posteriormente se une al átomo N-1- del anillo de la
biotina, formando carboxibiotina. Esta unión presenta un ΔGº’
negativo, indicando que es capaz de transferir el CO2 a aceptores sin
necesidad de aportación adicional de energía libre.
El grupo carbonilo activado se transfiere entonces desde la
carboxibiotina al PYR para formar oxalacetato. El enlace largo y
flexible permite a la biotina rotar de un centro activo del enzima al
centro del PYR.
La piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que
los otros enzimas de la gluconeogénesis se encuentran
mayoritariamente en el citoplasma.
El oxalacetato se transporta desde la mitocondria en forma de
malato, reduciéndose mediante una malato deshidrogenasa unida a
NADH. Una vez este ha sido transportado, se reoxida a oxalacetato
en el citoplasma por una malato deshidrogenasa unida a NAD+. Esta
transformación aporta NADH para utilizarlo en los pasos siguientes
de la gluconeogénesis.

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Finalmente, el oxalacetato se descarboxila y fosforila simultáneamente por la

fosfoenolpiruvato carboxiquinasa para generar PEP. El dador del grupo fosforilo
es el GTP.

El CO2 añadido por la PYR carboxilasa anteriormente se separa de la molécula

en este paso.

- La F-6-P se forma a partir de F-1,6-BP por la hidrólisis del éster fosfato en el

carbono 1. Esta hidrólisis está catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
Después de su formación, el PEP se metaboliza por los enzimas de la glicólisis
pero en sentido inverso. Estas reacciones se encuentran cerca del equilibrio por
lo que, cuando la gluconeogénesis esté favorecida, tendrám lugar las reacciones
hasta que se alcance el siguiente paso irreversible: la hidrólisis de la F-1,6-BP a
F-6-P y Pi.

- Por hidrólisis de la glucosa-6-fosfato se forma glucosa, en una reacción catalizada

por la glucosa-6-fosfatasa.
La fructosa-6-fosfato generada se convierte rápidamente en glucosa-6-fosfato. En
la mayoría de los tejidos, la gluconeogénesis finaliza en este punto. No se produce
glucosa libre, ya que la glucosa-6-fosfato se acaba procesando de otro modo,
principalmente para formar glucógeno. Una de las ventajas de acabar en este
punto, es que se impide que la glucosa difunda fuera de la célula. La actividad de
la glucosa-6-fosfatasa está regulada a nivel de expresión genética, ya que el gen
que codifica el enzima se encontrará únicamente en aquellos tejidos que se
encarguen de liberar glucosa a la sangre.
Entonces, cuando se requiera de glucosa en otros tejidos, la glucosa-6-fosfato
debe convertirse en glucosa libre. Para ello, esta se transporta al lumen del retículo
endoplasmático (RE), donde se hidroliza a glucosa gracias a la glucosa-6-
fosfatasa, que está unida a la cara interna de la membrana del RE. La glucosa
y el Pi se transportan de nuevo al citoplasma gracias a un par de transportadores

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La estequiometría de la gluconeogénesis es la siguiente:

[2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O → glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi
+ 2 NAD+ + 2 H+]

Coordinación glucólisis-gluconeogénesis.
La glicólisis y la gluconeogénesis se coordinan de una manera específica en cada tejido
para asegurar que se cubren las necesidades de todas las células. Consideremos el caso
fisiológico de un atleta que realiza un sprint. Durante el ejercicio vigoroso, los músculos
esqueléticos de las piernas están en contracción, y la velocidad de la glicólisis supera la
velocidad a la que la vía del ácido cítrico oxida el piruvato. Por lo tanto, la glucosa se
metabolizará de forma anaerobia (glicólisis anaeróbica) a CO2 y H2O o, más
probablemente, de forma anaeróbica a lactato por acción de la lactato deshidrogenasa,
eliminando el exceso de piruvato. El lactato entonces difunde a la sangre en busca de ser
metabolizado por otro tipo celular. Este proceso permite la producción de ATP en
ausencia de oxígeno.
En el músculo cardíaco, el lactato puede
volverse a convertir en piruvato y utilizarse
como combustible, junto con la glucosa,
para potenciar los latidos cardíacos y
mantener el flujo sanguíneo del atleta
durante el sprint. Estas células están muy
bien oxigenadas, por lo que el piruvato se
metaboliza por el ciclo de Krebs y la
fosforilación oxidativa para generar ATP.
El exceso de lactato puede ir a las células
hepáticas y convertirse en glucosa por la vía
gluconeogénica, proceso que recibe el
nombre de ciclo de Cori. La
gluconeogénesis, una función primaria del
hígado, tendrá lugar rápidamente para
asegurar la presencia en sangre de suficiente
glucosa para los músculos esqueléticos y
cardíaco, al igual que para otros tejidos. El

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glucógeno, el glicerol y los aminoácidos son otras fuentes de energía posibles.

Se ha demostrado que la alanina es también un precursor importante de la glucosa en el
hígado. La alanina se genera en el musculo cuando se utilizan como combustible los
esqueletos carbonados de algunos aminoácidos. El nitrógeno de estos aa se transfiere al
piruvato para formar alanina, de tal manera que en el hígado se produce el proceso
inverso.
Polisacáridos
Los polisacáridos presentan interés desde el punto de vista metabólico porque presentan
un papel estructural (componente de biomasa que surge, normalmente, de derivados de
hexosas como la glucosa-6-fosfato o la fructosa-6-fosfato con modificaciones químicas)
o de reserva de carbono para la producción de energía (en plantas, en forma de almidón,
y en animales, de glucógeno; ambos son polímeros de glucosa que se emplean como
reserva de energía).
Las células pueden guardar un exceso de glucosa en forma polimérica. ¿Qué ventajas
tiene esto? ¿Qué sentido tiene formar largas cadenas de glucosa para después estar
deshaciéndolas en el momento en el que se requiera del empleo de glucosa?
Aparentemente, este hecho es desfavorable para la célula, puesto que se requiere de toda
una maquinaria enzimática con la que metabolizar el polisacárido y, además, es un
proceso que requiere de un aporte energético adicional.
Los polímeros de almidón y glucógeno son normalmente ramificados, es decir, cada un
cierto número de glucosas, forman una ramificación. La maquinaria de los enzimas puede
entrar por diversas partes de la estructura, como en el caso del almidón, que presenta
exoamilasas (actúan por las zonas más externas) y endoamilas (zonas internas).
Nos vamos a centrar en el glucógeno. El glucógeno es un polímero muy grande y
ramificado de residuos de glucosa. Una molécula de glucógeno tiene aproximadamente
12 capas de moléculas de glucosa y puede alcanzar unos 40 nm de diámetro. La mayoría
de los residuos de glucosa están unidos formando cadenas lineales con enlaces
glicosídicos α-1,4. Las ramificaciones aparecen aproximadamente cada 10 residuos y se
forman con enlaces α-1,6.
Las concentraciones celulares del glucógeno en una célula hepática suelen ser del rango
de 0.01 μM. Si nos encontráramos toda esta glucosa de forma libre, las concentraciones
alcanzarían unos valores próximos a los 400 mM. Se trata entonces de una estrategia que
evita el posible estrés osmótico que produciría le hecho de presentar la glucosa de manera
libre dentro de la célula. Entonces, las células pueden guardar una gran cantidad de
glucosa en forma de un polímero que disminuye las concentraciones celulares de manera
drástica. El glucógeno se encuentra presente en el citoplasma en forma de gránulos.
Su estructura química es la siguiente:

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Puesto que cada un determinado número de glucosas se

forma una ramificación, el glucógeno acaba formando
una estructura tridimensional en forma de esfera,
denominado macroglucógeno. Las 12 capas que posee
normalmente la esfera de glucógeno, se forman a partir
de una cadena de polisacárido inicial formada por una
proteína llamada glucogenina (la G del dibujo), que se
encarga de formar el iniciador o cebador necesario para
el ensamblaje de las cadenas de glucógeno.
Una esfera de macroglucógeno completa puede tener
unos 55000 residuos de glucosa y presentar una masa molecular de 107 Da.
Degradación del glucógeno.
La glucógeno fosforilasa es el enzima clave en la degradación del glucógeno. Escinde su
sustrato mediante la adición de ortofosfato (Pi) para producir glucosa-1-fosfato. La
ruptura de un enlace por la adición de ortofosfato recibe el nombre de fosforolísis.
Posteriormente, la glucosa-1-fosfato puede ser convertida fácilmente en glucosa-6-
fosfato por el enzima fosfoglucomutasa (que también participaba en el metabolismo de
la galactosa), convirtiéndola directamente en intermediario de la glicólisis.

¿Qué ventajas tiene emplear ortofosfato en lugar de H2O? Con ello, nos ahorramos el
hecho de tener que fosforilar posteriormente la glucosa, puesto que si se realizara una
hidrólisis, obtendríamos glucosa libre y necesitaríamos gastar ATP para fosforilarla.
Además, esta podría difundir por la membrana y escaparse de la célula. El hecho de
fosforilarla nos permite además paliar esta desventaja al añadirle la carga negativa del
fosfato, evitando su difusión, minimizando las pérdidas.
La glucógeno fosforilasa, por sí sola, puede degradar el glucógeno hasta un cierto límite.
El enzima pronto encuentra un obstáculo: los enlaces glicosídicos α-1,6 de los puntos de
ramificación, que no son susceptibles de escisión por la fosforilasa. De hecho, la
fosforilasa cesa de escindir enlaces α-1,4 cuando llega un residuo terminal situado a
cuatro residuos del punto de ramificación.

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¿Cómo se puede movilizar el resto

de la molécula de glucógeno para
utilizarla como combustible? Dos
actividades adicionales, una
transferasa y la α-1,6-glucosidasa,
reestructuran el glucógeno para que
la fosforilasa continúe con su
degradación. La transferasa
traslada un bloque de tres residuos
glucosídicos desde una rama externa
a otra. Esta transferencia deja
expuesto un solo residuo de glucosa
unido por un enlace glucosídico α-
1,6. La α-1,6-glucosidasa, conocida
como enzima desramificante,
hidroliza el enlace glicosídico α-
1,6, liberando una molécula de glucosa libre que luego se fosforila, a expensas de ATP,
por el enzima glicolíticol hexoquinasa. En este punto sí que se produce una hidrólisis,
pero se trata de una pérdida menor comparada con que todos los residuos de glucosa
tuvieran que ser fosforilados.
La combinación de estos enzimas garantiza la transformación de una estructura
ramificada en otra lineal, la cual es de nuevo abordable para su escisión posterior por la
fosforilasa.
Síntesis de glucógeno
En el proceso de síntesis del glucógeno se emplea uridina difosfato glucosa (UDP-
glucosa) como el dador activado de glucosa, en lugar de glucosa-1-fosfato (otra prueba
de que las rutas de degradación y de síntesis no tienen por qué operar con las mismas
direcciones).
Esta molécula es una forma activada de la glucosa, como el ATP
y el acetil-CoA son formas activadas del ortofosfato y el acetato,
respectivamente. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de glucosa-
1-fosfato y uridina trifosfato (UTP) en una reacción catalizada por
la UDP-glucosa pirofosforilasa. El pirofosfato liberado en esta
reacción proviene de los dos residuos fosforilo externos del UTP
y es rápidamente hidrolizado in vivo, proceso esencialmente
irreversible. Este hecho dirige la síntesis de UDP-glucosa, que es
un proceso reversible. Por lo tanto, la síntesis de esta molécula
activada es un ejemplo de otro principio recurrente en bioquímica
y al que volveremos a referirnos en los próximos temas: muchas
reacciones biosintéticas están dirigidas por la hidrólisis del
pirofosfato.

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La unidad glucosilo activada de la UDP-glucosa se transfiere al grupo hidroxilo de un

C4 terminal del glucógeno para formar un enlace α-1,4-glucosídico. El UDP es
desplazado por el grupo hidroxilo terminal de la molécula de glucógeno en crecimiento.
Esta reacción esta catalizada por la glucógeno sintasa, el enzima regulador clave en la
síntesis de glucógeno.

La glucógeno sintasa puede añadir residuos glucosilo solamente si la cadena de

polisacárido ya contiene más de cuatro residuos. Así pues, la glucógeno sintasa requiere
un iniciador o cebador. Esta función de iniciación la desempeña la glucogenina,
mencionada anteriormente, y que presenta dos subunidades. Cada subunidad de la
glucogenina cataliza la adición de ocho unidades de glucosa a la otra subunidad. Estas
unidades forman pequeños polímeros de α-1,4-glucosa que están unidos
covalentemente al grupo hidroxilo fenólico de un residuo específico de tirosina, situado
en cada subunidad de la glucogenina. El donante de la autoglicosilación es la UDP-
glucosa. A partir de este punto, la
glucógeno sintasa puede alargar la
molécula de glucógeno. Por ello, cada
molécula de glucógeno presenta una
molécula de glucogenina en su núcleo.
Sin embargo, la glucógeno sintasa cataliza
solamente la síntesis de los enlaces α-1,4.
Es necesario otro enzima para formar los
enlaces α-1,6, que hacen del glucógeno un
polímero ramificado. La ramificación
tiene lugar después de que un cierto
número de residuos glucosilo hayan sido
unidos mediante enlaces α-1,4 por la
glucógeno sintasa. Una rama se forma por
ruptura de un enlace α-1,4 y por la
formación de un enlace α-1,6. Un bloque
de residuos, normalmente 7, se transfiere
a un lugar más interno. El enzima
ramificador que cataliza esta reacción es

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extremadamente preciso. Es necesario que el nuevo punto de ramificación diste de otro

preexistente al menos en 4 residuos. El bloque tomado debe de proceder de una cadena
de al menos 11 residuos de longitud. Además, normalmente nos encontramos con dos
ramificaciones por cadena.
La ramificación es muy importante porque incrementa la solubilidad del glucógeno. Por
otra parte, la ramificación origina un gran número de residuos terminales, que son los
lugares de acción de la glucógeno fosforilasa y de la sintasa. Así pues, la ramificación
incrementa la velocidad de síntesis y degradación del glucógeno.
Según esta imagen adjunta, la
glucosa-1-fosfato proveniente de la
degradación del glucógeno se
convierte en glucosa-6-fosfato para su
posterior metabolismo. La glucosa-6-
fosfato obtenida de la
fosfoglucomutasa puede optar por
tres destinos: sustrato inicial de la
glicólisis o de alguna fermentación,
convertirse en glucosa libre y
liberarse al torrente sanguíneo y
puede procesarse por la ruta de las
pentosas fosfato para generar
NADPH y derivados de la ribosa. La
transformación en glucosa libre tiene
lugar principalmente en el hígado.
Una función esencial del hígado es
mantener relativamente constante el
nivel de glucosa en sangre. Este contiene un enzima hidrolítico, la glucosa-6-fosfatasa,
que permite que la glucosa abandone este órgano. Este enzima está ausente en la mayoría
de los tejidos. Además, el hígado es un órgano altruista, ya que la glucosa que almacena
no es un combustible importante para su propio mantenimiento. Esto lo diferencia de las
células del músculo esquelético, que no contienen la glucosa-6-fosfatasa, por lo que
consumirán el glucógeno para producir su propia energía para su propia actividad,
mientras que el hígado mantiene la homeostasis de glucosa del conjunto del organismo.
Además, la regulación de liberación de glucosa a la sangre no depende del estado
metabólico de las células, sino de factores externos, como la señal que producen algunas
hormonas sobre el metabolismo del glucógeno. El glucagón estimula la gluconeogénesis
hepática cuando la glucemia es baja. La adrenalina estimula la degradación del
glucógeno en músculo e hígado para generar combustible para la contracción muscular.

Rutas autotróficas
Una ruta autotrófica es cualquier ruta que sea capaz de convertir CO2 en biomasa.
Necesitamos una serie de actividades enzimáticas que conecten el CO2, la forma más
oxidada del carbono, con componentes de la biomasa o precursores de la biomasa.
Normalmente siempre habrá una ruta metabólica que conectará el CO2 con un
intermediario metabólico ya conocido (de la glicólisis o del ciclo de Krebs). Para pasar
CO2 a biomasa necesitaremos dos elementos esenciales: primero, electrones de suficiente

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energía para realizar este tipo de procesos, que provendrán o bien de NADPH, o de la
ferredoxina reducida (proteína de bajo peso molecular con un núcleo ferrosulfurado,
que transporta electrones de uno en uno y que tiene un potencial de reducción similar al
H2, por lo que es el reductor más fuerte del que pueden disponer las células) provenientes
de alguna fuente metabólica; y segundo, energía en forma de ATP.
Las rutas autotróficas más conocidas son las siguientes:

Ciclo de Calvin-Benson
El ciclo de Calvin se basa en actividades enzimáticas que ya conocemos, relacionados
con la glicólisis, la gluconeogénesis y la ruta de las pentosas fosfato, junto con otras dos
que vamos a explicar a continuación.
El enzima principal de esta ruta es la RuBisCO (ribulosa-1,5-bisfosfato
carboxilasa/oxigenasa). La RuBisCO de los cloroplastos consta de ocho grandes
subunidades y ocho pequeñas, aunque existen otras RuBisCO en otros organismos de
tamaños variados. La RuBisCO es probablemente la proteína más abundante de la
biosfera.
El sustrato inicial del primer paso del ciclo de Calvin es la ribulosa-1,5-bisfosfato, que
proviene de la ribulosa-5-fosfato producida en la ruta de las pentosas fosfato. Debemos
preparar el sustrato inicial para realizar la fijación del CO2 con la ribulosa-1,5-
bisfosfato, de tal manera que fosforilamos en posición 1 a la ribulosa-5-fosfato (reacción
catalizada por la fosforibuloquinasa, PRK), a expensas de ATP.

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Posteriormente, la ribulosa-1,5-BP y el CO2 se condensarán para posteriormente

escindirse en dos moléculas de tres carbonos, 3-fosfoglicerato, un ácido. Para poder
llegar a incorporar estas moléculas en otras rutas, necesitamos que sean aldehídos, triosas
fosfato, por lo que el 3-fosfoglicerato se transforma en GAP por las mismas reacciones
ya conocidas de la gluconeogénesis.
Por lo tanto, la estequiometría inicial del proceso es que 3 moléculas de R-1,5-BP más 3
de CO2 se convierten en 6 de 3-fosfoglicerato, que a su vez se convierten en 6 de GAP.
De estas 6, una molécula se conserva para la incorporación al metabolismo, por lo que el
balance neto de entrada de CO2 ya está resuelto (sale la molécula de 3C hacia la formación
de las hexosas en forma de GAP o DHAP, por rutas de la gluconeogénesis). Las cinco
moléculas restantes de GAP, mediante la fase no oxidativa de las pentosas fosfato,
podemos intercambiar los esqueletos carbonados, pasando de 5 triosas a 3 pentosas
(ribulosa-1,5-bisfosfato).

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Ciclo de Calvin como ciclo autocatalítico.

Recordamos que un ciclo autocatalítico es aquel en
el que a partir de un único sustrato obtenemos una
mayor cantidad de producto, es decir, la
estequiometría de producción de A es mayor que la
que se necesita para iniciar el ciclo, por lo que
obtenemos una producción neta de esta sustancia.
El ciclo de Calvin podría representarse de la manera
cíclica presentada en la imagen, aunque el A que entra
no es el mismo que el A que sale como producto, ya que
entran pentosas (C5) y salen triosas (C3). Sin embargo,
ya sabemos que, por otras rutas metabólicas, esas triosas
pueden convertirse en pentosas y, por lo tanto, son
estructuras equivalentes. Podemos fabricar las pentosas
que necesitamos mediante el encadenamiento de
reacciones de la transaldolasa y la transcetolasa.
Ciclo de Arnon.
Se requiere de una actividad enzimática adicional, puesto que no realiza los mismos
pasos que el ciclo de Krebs en dirección inversa, debido al impedimento termodinámico.
Los pasos que se sustituyen son los siguientes:
- Fumarato reductasa sustituye a la succinato deshidrogenasa.
- α-cetoglutarato sintasa, que permite la carboxilación del succinil-CoA a α-
cetoglutarato, empleando ferredoxina como reductor.
- Citrato liasa: existen dos maneras de realizar el paso inverso que realizaba la
citrato sintasa (condensación de oxalacetato junto con acetil-CoA para dar
citrato). Una de ellas es que la citrato liasa toma el citrato y lo convierte en
oxalacetato y acetil-CoA consumiendo ATP. La otra manera es combinando dos
enzimas denominados citril-CoA sintetasa y citril-CoA liasa.

- Piruvato sintasa: cuando poseemos acetil-CoA y queremos obtener piruvato,

actuará este enzima que depende de ferredoxina. En general, la descarboxilación
del piruvato a acetil-CoA es un proceso irreversible. Sin embargo, los
organismos que emplean el ciclo de Arnon se presentan como una excepción a
esta afirmación, ya que suelen ser anaerobios estrictos y presentan este enzima
sensible a las concentraciones de oxígeno y que, por lo tanto, no se encuentra en
organismos aerobios. Por lo tanto, el paso de acetil-CoA a piruvato es posible
únicamente en determinadas condiciones y ante la presencia de un potente
reductor como es la ferredoxina.
Un esquema estequiométrico del ciclo de Arnon puede ser el siguiente:

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Otra posible visión estequiométrica del ciclo de

Arnon: considerar que tomamos 4 CO2 para
fabricar un oxalacetato y regenerar el que
necesitamos.

Ruta de Wood-Ljundahl o reductiva del acetil-CoA.

De esta ruta vamos a destacar un enzima muy importante: la monóxido de carbono
deshidrogenasa (CO-DH). Es un enzima muy complejo que presenta numerosos
cofactores metálicos (Ni, Fe, Co).

Esta ruta representa la manera más simple de ruta autotrófica que podemos encontrar en
la naturaleza y la realizan principalmente bacterias anaeróbicas estrictas (acetogénicas,
metanógenas y bacterias reductoras de sulfato).
Se basa en la combinación de dos reacciones:
- Primero, se toma un CO2 y se reduce a un grupo metilo, que se mantiene unido a
un cofactor llamado tetrahidrofolato.

- Otro CO2 se reduce en forma de grupo carbonilo, que está unido al centro metálico
de la CO-DH.

- A continuación, se combinan ambos productos junto con CoA y obtendremos

acetil-CoA.

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La CO-DH se puede también contaminar de manera irreversible ante la presencia del

oxígeno, como le ocurre a algunos enzimas del ciclo de Arnon. Se trata de rutas muy
antiguas que existían previamente a la aparición del O2 en la atmósfera, pero no han
conseguido adaptarse a su presencia. No es el caso de la RuBisCO, que bien puede sufrir
contaminación del O2, pero no hace imposible la fijación del CO2, aunque la haga menos
eficiente. Se han desarrollado mecanismos para disminuir la
actividad oxigenasa de la RuBisCO, como la separación física de
ciclo de Calvin del contacto con la atmósfera en las plantas C4 o la
fotorrespiración.
En este caso, este ciclo catalítico lo podemos representar como un
encadenamiento de dos ciclos catalíticos simples. Puesto que
estas reacciones se basan en la acción de cofactores complejos
(como el tetrahidrofolato) y metálicos (presentes en la CO-DH), no
podemos presentarlo como un ciclo autocatalítico, pues no se puede
realizar producción neta de estos.

Como curiosidad, las otras rutas autotróficas mencionadas anteriormente son las
siguientes:

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