Tema 7 Metabolismo PDF

Julia Cañadas Palop
Prom: 2013-2017
Tema 7: integración metabólica y

regulación
En este tema vamos a ver cómo se regulan los flujos metabólicos con el tiempo, es
decir, a medida que van pasando las diferentes fases de crecimiento no todas las células
tienen el mismo perfil metabólico, así que veremos cómo las células cambian
internamente y, también, cómo responden a cambios externos, estímulos ambientales o
del propio organismo.
Compartimentalización.
Las rutas metabólicas se encuentran repartidas mediante compartimentalización
espacial que puede afectar a su funcionalidad, sobre todo porque no todos los metabolitos
que participan en la ruta metabólica son permeables a las membranas que constituyen las
células y sus orgánulos membranosos.
Si nos referimos a células procariotas, nos encontramos ante un caso más simple, pues
solo tienen la membrana externa, que no presenta muchos problemas de permeabilidad.
Por lo tanto, los procariotas presentan muy pocos espacios para repartir las rutas
metabólicas.
En las células eucariotas el caso es más complejo, debido a la existencia de los
compartimentos intracelulares, orgánulos membranosos (mitocondrias, retículo
endoplásmico, aparato de Golgi, peroxisomas, etc.). Vamos a ver determinados ejemplos
concretos de esta relación espacial entre las rutas metabólicas y cómo afecta a la
regulación.
La imagen siguiente resume un conjunto de rutas metabólicas y su localización en una
mitocondria ideal:
▪ Podemos ver cómo determinadas rutas metabólicas están repartidas entre
distintos orgánulos, como es el caso del ciclo de la urea, que está repartido entre
la matriz mitocondrial y el citoplasma. La localización de la β-oxidación puede
darse en los peroxisomas o en la matriz mitocondrial, aunque ocurre con mayor
frecuencia en la matriz mitocondrial.
▪ En la gluconeogénesis participa también un enzima que se encuentra en el retículo
endoplásmico, la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa).
▪ Después, tenemos relaciones entre mitocondria y peroxisomas para el ciclo del
glioxilato.
▪ También encontramos procesos que ocurren únicamente en el citoplasma (la
glicólisis, la ruta de las PPP, la síntesis de ácidos grasos).
▪ Otros procesos pasan exclusivamente en la matriz mitocondrial, como puede ser
el ciclo del ácido cítrico, la β-oxidación de ácidos grasos o la formación de
cuerpos cetónicos.
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Es decir, todas estas rutas metabólicas que hemos estudiado con anterioridad tienen un
reparto espacial en la célula y algunos de los metabolitos que participan en ellas, como
ya hemos dicho, no pueden atravesar libremente las membranas y esto afectará al control
de las rutas.
Un ejemplo concreto de la importancia de esta compartimentalización lo encontramos

en el metabolismo de los ácidos grasos. Pongámonos en la situación en la que la célula
debe almacenar la glucosa en forma de ácido graso. La glucosa se degrada a piruvato en
el citoplasma a través de la glucolísis, y este piruvato tiene que entrar en la mitocondria
para formar acetil-CoA, pues la piruvato deshidrogenasa es un enzima mitocondrial. La
síntesis de ácidos grasos, sin embargo, ocurre en el citoplasma, surgiendo un problema
de transporte, pues el acetil-CoA no difunde a través de la membrana mitocondrial ni
existen transportadores específicos para esta molécula.
¿Cómo, entonces, se puede transportar este acetil-Coa al citoplasma para realizar la
síntesis de ácidos grasos? Aquí contemplamos dos esquemas que pretenden responder a
la misma pregunta.
El primer paso que se observa es que el acetil-CoA que se forma dentro del mitocondria
se condensa con oxalacetato para formar citrato, que sí se puede transportar al exterior.
Cuando se alcanzan concentraciones altas, el citrato saldrá de la mitocondria, donde se
escinde por la acción de la ATP-citrato liasa en acetil-CoA y oxalacetato, gastando una
molécula de ATP.
[Citrato + ATP + CoA + H2O → acetil-CoAcitoplasmático + ADP + Pi + oxalacetato]
Ahora, una vez hemos obtenido el acetil-CoA que se necesita para la síntesis del ácido
graso, el oxalacetato que lo acompaña debe entrar de nuevo en la mitocondria, pero
no existe ningún tipo de transportador de oxalacetato. Por ello, el oxalacetato se convierte
en malato mediante el enzima malato deshidrogenasacitoplasmática, un enzima diferente a la
malato deshidrogenasamitocondrial que participa en el ciclo de Krebs y que opera en la
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dirección contraria a la que ocurre en el ciclo (recordamos: malato + NADP+ →

oxalacetato + NADH + H+).
Tras la obtención del malato, actúa un enzima denominado enzima málico que cataliza la
descarboxilación del malato en piruvato, obteniéndose CO2 en el proceso. El coenzima
que actúa en este paso es el NADP+.
[Malato + NADP+ → piruvato + CO2 + NADPH]
Esta producción de NADPH tiene unas consecuencias interesantes que se tratarán
posteriormente. Ahora, este piruvato sí puede entrar en la mitocondria, donde se
carboxila a oxalacetato por la piruvato carboxilasa, cerrando el ciclo. La suma de estas
reacciones nos permite obtener la estequiometría siguiente:
[Acetil-CoAmitocondrial = Acetil-CoAcitoplasmático]
[NADP+ + NADH + ATP + H2O → NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+]
-
Para hacer posible este ciclo debemos consumir ATP, algo que se produce en los pasos 2
y 5, manteniendo la direccionalidad de manera irreversible. Además, el hecho de que en
este proceso se produzca NADPH nos lleva a determinar que esta lanzadera en realidad
tiene dos funciones: permitir que el acetil-CoA salga al citoplasma para realizar la
síntesis de los ácidos grasos y suministrar parte de los electrones necesarios para esta
síntesis, pasando electrones que vienen de la glicólisis a electrones para la biosíntesis (es
decir, que los electrones que han permitido formar el acetil-CoA que proviene de la
mitocondria son electrones de la glicólisis, y son transformados en electrones de
biosíntesis en la descarboxilación del malato).
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En la parte izquierda del esquema anterior pretende ilustrar la idea de que

aproximadamente la mitad de los electrones necesarios para que se fabrique el ácido
graso vienen del enzima málico y la otra mitad vienen de la ruta de las pentosas fosfato,
pues por cada acetil-CoA que se incorpora a la elongación del ácido graso se necesitan
2 NADPH.
Sin embargo, por cada acetil-CoA transferido desde la mitocondria al citoplasma se
genera un NADPH. Por lo tanto, se forman ocho moléculas de NADPH cuando se
transfieren ocho moléculas de acetil-CoA al citoplasma para la síntesis, por ejemplo, del
palmitato, que tiene 16 carbonos (8 x 2C del acetil-CoA, tendríamos cubierta la
estequiometría a nivel de número de carbonos). Sin embargo, para que se produzca la
síntesis del palmitato, se requieren 14 moléculas de NADPH; nos hacen falta 6 más, que
proceden de la ruta de las pentosas fosfato.
Intersecciones metabólicas: regulación solapante

Otra cuestión que hemos ido contemplando a medida que se ampliaba el mapa metabólico
es que hay algunos metabolitos constituyen punto de encuentro de algunas rutas
metabólicas.
Un posible ejemplo podría ser el caso de la glucosa-6-fosfato, que se produce a través de
la fosforilación de la glucosa una vez esta entra en el organismo cuyo destino podría ser
la formación de glucógeno, la glicólisis o su transformación en pentosas. Ocurre lo mismo
con el piruvato y el acetil-CoA. El piruvato conecta con reacciones como la producción
de lactato (fermentación láctica), con la alanina por transaminación, la glicólisis, la
gluconeogénesis (vía oxalacetato), el ciclo de Krebs (al descarboxilarse en acetil-CoA) y
la síntesis de los cuerpos cetónicos o los esteroides. En la imagen se ha añadido una flecha
adicional para que se tenga en cuenta que, en el caso de que el sistema presente ciclo del
glioxilato, se puede retroceder desde el acetil-CoA hasta la formación de glucosa
(manifestando la posibilidad de que el acetil-CoA sea un sustrato gluconeogénico).
La implicación de esto es que los enzimas que participan en las reacciones que involucran
estos metabolitos se encuentran sometidos a procesos de regulación, pues al formar parte
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de un punto de bifurcación e intersección en el mapa metabólico se debe controlar qué

cantidad de un determinado metabolito se dirige hacia una ruta u otra.
Su síntesis puede ser el objeto de regulación, o incluso su mera presencia les permite
actuar como sujetos reguladores en los procesos que participan.
El esquema adjunto trata mostrar una visión global de los muchos mecanismos de
regulación que pueden coexistir en la célula y que pueden actuar con ritmos diferentes y
dar respuesta a situaciones distintas (regulación rápida o lenta, a largo plazo o corto
plazo, etc.). En este tema nos vamos a centrar en regulaciones del tipo alostérico o por
modificación química de los enzimas. Por lo tanto, la parte superior del esquema, que
contiene aquellos aspectos de la regulación que afectan a la expresión de los genes (vía
transcripción o vía traducción) serán sujetos de otra asignatura (Biología Molecular).
Este tipo de regulación implica alterar la cantidad de enzima (la presencia o ausencia de
este) en el sentido de que el balance entre la síntesis de la proteína y la degradación de
esta proteína es lo que nos permite controlar la concentración del catalizador. La única
propiedad que merece remarcar es que es una regulación a medio o largo plazo, la
respuesta no puede ser muy rápida porque se ponen en marcha varios mecanismos a la
vez.
Donde tenemos respuestas más rápidas es cuando alteramos la actividad enzimática
porque actuamos directamente en la proteína, por ejemplo, mediante un mecanismo
alostérico, unión de una molécula señalizadora que altera la estructura tridimensional de
la proteína y que afecta a las propiedades catalíticas de esta, activando o inhibiendo. En
el esquema se puede contemplar también lo que se conoce como retroinhibición o feed
back, que consiste en que un determinado producto final puede inhibir los pasos
anteriores, o también un determinado metabolito precursor puede activar pasos
posteriores de una ruta determinada (activación por precursor).
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Otro mecanismo que puede representar una regulación muy rápida puede ser cuando la
actividad enzimática se altera por modificaciones químicas sobre el enzima, las cuales
suelen ser modificaciones covalentes reversibles (por ejemplo, la fosforilación ATP-
ADP para convertir un enzima inactivo en activo, y viceversa).
Ambos tipos de modificaciones permiten además amplificar el grado de señal. La
capacidad de respuesta de un sistema alostérico está limitado por el equilibrio
conformacional existente entre la forma R y la forma T de los enzimas, activa e inactiva,
respectivamente. Sin embargo, cuando modificamos químicamente los enzimas,
hablamos de reacciones químicas, por lo que no nos referimos a dos conformaciones del
enzima en equilibrio, sino de dos formas químicas distintas que pueden estar sometidas
a procesos muy eficaces de transformación, próximos al 100% de eficacia.
Por supuesto, un sistema de estas características tiene que tener siempre la reacción
contraria. Por ejemplo, una quinasa fosforila y después puede actuar una fosfatasa para
recuperar la forma original. Se debe permitir siempre el retorno a la forma original para
que el sistema pueda funcionar de manera sucesiva, por lo que el ciclo de modificación-
desmodificación presenta una gran importancia.
Una cosa importante también a remarcar es que aquellos enzimas que ocupan lugares
clave en el metabolismo, se encuentran sometidos a distintos mecanismos de regulación
superpuestos entre sí. Por decirlo de otra manera, cuanto más importante es el enzima
(debido a que ocupa una determinada posición estratégica o importante en el mapa
metabólico) más mecanismos superpuestos pueden haber con el objeto de regular su
actividad. A este tipo de enzimas se les denomina enzimas multirregulados.
De estos mecanismos, vamos a centrarnos en regulación alostérica y modificación
química.
Regulación alostérica.
La imagen siguiente ilustra diversos casos de regulación alostérica.
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Encontramos casos de regulación alostérica, por ejemplo, en la fosfofructo quinasa

(enzima glicolítico), fructosa-1,6-bisfosfatasa (enzima contrario al anterior). En oscuro
se resaltan las activaciones y en un color más claro, las inhibiciones. Este proceso se
encuentra activado por la fructosa-2,6-bisfosfato (de la cual se hablará próximamente) y
por AMP; el proceso se encuentra inhibido por el ATP y el citrato.
Normalmente, enzimas que están trabajando de manera opuesta en el mismo paso
metabólico, tienen características reguladoras complementarias. Es decir, lo que
activa una reacción, inhibirá la contraria y viceversa, con el objeto de que la regulación
recíproca. Esto es un patrón que se repite constantemente.
Vamos a explicar esto de una manera más ilustrativa. Si el sustrato S1 se transforma en
S2, o si ocurre el paso contrario, tendremos dos reacciones distintas, catalizadas por un
enzima E1 y un enzima E2, respectivamente. Normalmente, la misma molécula que actúa
de activador en una dirección, lo hace de inhibidor en
la dirección contraria, y viceversa. Suponiendo que X
activa la reacción de S1 → S2 e Y la dirección
contraria, en aquellas circunstancias en las que X se
encuentre en altas concentraciones, se favorecerá la
dirección del flujo en la que actúa como activador,
frenando además la reacción contraria. Si su
concentración disminuye y aumenta la de Y, ocurrirá lo
contrario, se favorecerá la formación de S1 y se reprime
la dirección contraria, aumentando el flujo hacia este
sustrato. La glicólisis y gluconeogénesis se encuentran gobernadas por este tipo de
regulación recíproca en pasos antagónicos.
En el caso del metabolismo de los ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa se encuentra
activado por el citrato e inhibido por el palmitoil-CoA, el producto final de la reacción,
que inhibe la formación del malonil-CoA, es decir, cuando hay suficiente producto final,
se frena la producción del precursor inicial. El citrato es la primera molécula derivada del
acetil-CoA que sale al citoplasma y si aumenta la concentración de este en el citoplasma
significa que no se está gastando para la síntesis de ácidos grasos, que el acetil-CoA que
se requería ya se ha utilizado. Otro ejemplo de inhibición por producto final es la,
inhibiendo el primer paso de la ruta, la desaminación de la treonina. Ocurre lo mismo en
el primer paso de la síntesis de purinas.
En la imagen se muestran ejemplos de
los que puede pasar en rutas
metabólicas cuando el exceso de una
determinada sustancia al principio de
la ruta acelera o activa un
determinado paso al final de la ruta,
suceso que se conoce como
activación anticipada. Por ejemplo,
la fructosa-1,6-bisfosfato se
encuentra al principio de la ruta glucolítica y activa la piruvato quinasa de la misma
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manera que activa la lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, son casos en los que el aumento
de la concentración el producto inicial de la ruta está activando rutas posteriores que
permitirán que circule la materia a través de una ruta determinado.
- Papel regulador de la fructosa-2,6-bisfosfato.
Vamos a ver con un poco más de detalle el caso de la fructosa-2,6-bisfosfato. Se trata de
un metabolito que se encuentra en la célula pero que no es intermediario glicolítico. Es
una molécula que se fabrica en una bifurcación de la glicólisis y que es esencial para que
la glicólisis funcione.
Si se observan estos gráficos, en ausencia de esta molécula, la actividad de
fosfofructoquinasa es muy baja, mientras que en presencia de esta molécula se activa
de una manera considerable la actividad.
De la glucosa se obtiene F-6-P, que forma la F-1,6-BP y continúa el proceso. Se activa

entonces la fosfofructoquinasa 1 (PFK1). Este 1 hace referencia que fosforila la F-6-P en
posición 1, además de que fue el primero en descubrirse.
Durante muchos años, se desconocía que a esta ruta glucolítica y gluconeogénica le surgía
una rama lateral: la síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato, que requiere ATP para su
formación y que la cataliza la fosfofructoquinasa 2 (PFK2). La única función conocida
de esta molécula es ser el activador alostérico del enzima PFK1, exclusivamente
reguladora. De la misma manera que se fabrica, se puede destruir mediante una fosfatasa
(fructosa bisfosfatasa 2, FBPasa2), convirtiéndola en fructosa-6-fosfato de nuevo. Por lo
tanto, una pequeña fracción del flujo de materia que recorre la ruta glucolítica se debe
destinar a la formación de esta molécula.
En esta imagen podemos apreciar la estructura de la PFK1, que
se regula alostéricamente y presenta el equilibrio R↔T. La forma
R une fructosa-2,6-BP y el ATP como sustratos; la forma inactiva
une el ATP como inhibidor. Esto explica por qué en la curva
anterior de los gráficos, en función de la concentración de ATP
comienza a aumentar la actividad enzimática, pero llega un punto
en el que comienza a disminuir. Esto indica que el ATP, en una
determinada concentración, no solo actuará como sustrato, sino
que empezará a actuar como un inhibidor alostérico de la PFK1.
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Tal y como vemos en esta otra imagen, la PFK2 y la FBPasa2 constituyen la misma
proteína presenta dos dominios esenciales: el dominio quinasa y el dominio fosfatasa.
¿Cómo actúa la fructosa-2,6-BP como regulador? Contemplemos la

síntesis de sacarosa en plantas. Durante períodos de iluminación, el
cloroplasto se encuentra generando triosas fosfato que salen al
citoplasma, donde son utilizados para fabricar sacarosa. La síntesis de
este azúcar se produce a partir de UDP-glucosa y fructosa-6-fosfato
que proceden de las triosas que se forman en el cloroplasto.
Las triosas permiten la formación de fructosa-1,6-BP, por lo que este
es el precursor de la sacarosa (también se puede formar glucosa).
En los periodos de iluminación, resulta que la fructosa-2,6-BP no está
presente porque las mismas triosa fosfato actúan como un inhibidores
alostéricos de PFK2, impidiendo su síntesis. Por lo tanto, la fructosa-
2,6-BP no presenta un papel importante en presencia de luz.
La cosa cambia cuando nos encontramos en períodos de
oscuridad, donde las necesidades energéticas del
organismo se deben de cubrir mediante carbohidratos
que se han fabricado durante el proceso fotosintético
(por ejemplo a partir de sacarosa, glucosa, etc.). En
períodos de oscuridad el cloroplasto libera fosfato y no
triosa fosfato, por lo que se elimina la inhibición
anterior de la PFK2, que se activa y sintetiza la F-2,6-
BP, que activa a la PFK1 y es un inhibidor de la
fosfatasa. Por lo tanto, podemos contemplar a esta
molécula como un activador de la glicólisis, la
presencia de esta molécula lo que hace es activar el flujo
glucolítico en períodos de no iluminación.
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En general, cualquier proceso glucolítico en el que la fructosa-2,6-BP esté implicada

como activador de la PFK1, estará activado por la presencia de esta molécula. Por lo
tanto, cualquier circunstancia que aumente la concentración de F-2,6-BP, favorecerá la
glicólisis frente a la gluconeogénesis. Esta es la regla general que permite el
funcionamiento de las rutas glucolíticas en todos los tejidos: la F-2,6-BP es el activador
alostérico más potente de la PFK1, sin la cual la actividad es muy reducida. Para tener un
buen flujo glicolítico se necesita esta molécula, siendo un regulador universal.
- Control de la piruvato deshidrogenasa.
Es un enzima localizado en el mitocondria. En el caso de las células animales, representa
el paso irreversible de piruvato a acetil-CoA y, por tanto, la separación de dos módulos
metabólicos: glicólisis-gluconeogénesis por una parte y por otra, la utilización de acetil-
CoA como combustible energético o sustancia de almacenamiento. Este enzima
representa un punto de control importante, por lo que nos encontramos con distintas capas
de regulación, incluyendo el alosterismo y a modificación covalente.
Por lo que hace referencia al alosterismo es muy fácil de interpretar. Recordamos que el
complejo enzimático piruvato deshidrogenasa está constituido por tres enzimas: E1, E2
y E3. Si nos fijamos en la imagen, los activadores alostéricos de E2 y E3 son los propios
sustratos: CoA, piruvato y NAD+, que reaccionan para dar lugar al acetil-CoA, CO2 y
NADH. Esto quiere decir que en exceso de
sustrato se acelerará el proceso. Por otra
parte, los productos acetil-CoA y NADH
son inhibidores alostéricos de E2 y E3,
frenando el proceso cuando se encuentren
en exceso. Esto es una respuesta muy
rápida, pues solo las concentraciones son
las que gobiernan el control de la reacción.
La capa adicional de regulación sobre la piruvato deshidrogenasa se basa en la
modificación química del enzima, presentando dos formas: la forma original (activa)
y la forma modificada, que es la inactiva.
Para la piruvato deshidrogenasa, la modificación que actúa es una fosforilación
dependiente de ATP, catalizada por una quinasa que transforma la forma activa en
inactiva. También actuará una fosfatasa que convierte la forma inactiva en activa. Los
reguladores, en este caso, actúan sobre la quinasa y la fosfatasa. El CoA, el NAD+ y el
piruvato son inhibidores de la quinasa, esto quiere decir que a la par que activan a la
piruvato deshidrogenasa, están inhibiendo la actuación de la quinasa, por lo tanto, se
mantiene la actividad de la piruvato deshidrogenasa al permanecer en su forma original,
sin modificar.
Sin embargo, el acetil-CoA es un activador de la quinasa que además de actuar como
inhibidor alostérico del enzima propiamente dicho, también actúa sobre la quinasa,
permitiendo que convierta a la piruvato deshidrogenasa en su forma modificada
inactiva.
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Esto pasa cuando estos mecanismos de regulación (que pueden actuar en distintas
escalas temporales más o menos rápidas) están superpuestos normalmente en casos que
presentan cierta importancia para la regulación de determinados pasos metabólicos, como
ocurre en este caso, que supone un punto clave de transformación del carbono desde el
piruvato al acetil-CoA, por lo que son distintas señales las que se tienen que integrar en
el mismo enzima.
Aquí se puede ver de nuevo la regulación recíproca: los sustratos actúan como
activadores y los productos, como inhibidores. Esta regulación dependerá de la relación
de concentraciones. Por ejemplo, si tenemos el acetil-CoA en una relación de
concentración alta dentro del sistema, nos interesará frenar la piruvato deshidrogenasa,
pues tenemos sufriente producto. Si esta relación, en cambio, fuera baja y, como
consecuencia de ello, aumentaría la concentración de CoA, se promoverá la carga de
grupos acetil sobre el CoA y, con ello, la activación de la piruvato deshidrogenasa y la
síntesis de acetil-CoA.
- Regulación del ciclo de Krebs
Dentro del ciclo hay dos puntos importantes de regulación: las dos deshidrogenasas que
catalizan las descarboxilaciones oxidativas que se producen en el proceso., la isocitrato
deshidrogenasa y la oxoglutarato deshidrogenasa. En los dos casos ocurre lo mismo que
se ha mencionado anteriormente para la piruvato deshidrogenasa, pues los sustratos y los
productos determinan si se debe acelerar o no el proceso desde el punto de vista de la
obtención de energía.
El ATP y el NADH frenan el ciclo de Krebs. Tiene sentido, pues si tenemos suficiente
ATP para producir energía, no es necesario acelerar el ciclo de Krebs. Lo mismo
podríamos decir del NADH: si tenemos suficientes electrones, muchos más de los que la
cadena respiratoria puede aceptar, tampoco conviene que se acelere mucho este proceso,
por lo que ambas moléculas actúan como señalizadores de frenada.
Adicionalmente, en los casos en los que existe el ciclo del glioxilato, el punto de control
se encuentra en la bifurcación que se produce en el punto común que presentan el ciclo
del glioxilato y el ciclo de Krebs, que significaría dirigirse a un ciclo u otro: el isocitrato.
La bifurcación entre isocitrato deshidrogenasa e isocitrato liasa es el punto de control
cuando hay ciclo del glioxilato, determinado por dos condiciones: cuando conviene
oxidar completamente el acetil-CoA (ciclo de Krebs) o cuando se requiere guardar el
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acetil-CoA en forma de glucosa. Por lo tanto, una vez se llega al isocitrato, puede haber
una doble destinación para esta molécula: o bien ir al ciclo de Krebs para obtener
energía, o bien al ciclo del glioxilato, para formar glucosa y derivados, es decir, hacia la
biosíntesis.
Este punto de ramificación se encuentra gobernado por las concentraciones de
metabolitos que actúan como sustratos y como productos, al igual que en la piruvato
deshidrogenasa. En particular, estos reguladores actúan sobre un enzima una quinasa-
fosfatasa que actúa sobre las formas originales de los enzimas (formas activas) para
modificarlas (inactivarlas).
Perfil metabólico de los órganos

En los organismos pluricelulares, cada tejido tiene un perfil metabólico diferente,
presentando cada uno de ellos una distribución distinta de funciones metabólicas que
hacen que el organismo en su conjunto funcione. Los ejemplos clásicos son el tejido
hepático y el tejido muscular, cada uno de ellos con funciones metabólicas muy
características.
La función principal del tejido muscular es la motilidad, el movimiento. La
contracción muscular se basa en un conjunto de proteínas contráctiles que emplean como
combustible el ATP. Por lo tanto, el metabolismo del músculo está centrado en la
obtención de energía para la contracción muscular, por lo que la regulación de los flujos
metabólicos en el músculo está directamente relacionada con la demanda de ATP.
Los principales combustibles del tejido muscular son los ácidos grasos, glucosa y
cuerpos cetónicos. En un músculo en reposo, las principales moléculas que se emplean
como combustible son los ácidos grasos, supliendo el 85% de la energía necesaria. El
músculo, a diferencia del cerebro, posee un gran almacén de glucógeno. De hecho,
aproximadamente tres cuartas partes del glucógeno que posee un organismo se almacenan
en los tejidos musculares. Este glucógeno es convertido inmediatamente en glucosa-6-
fosfato para su uso dentro de las células del tejido muscular. Sin embargo, esta cantidad
puede ser escasa para las células musculares, por lo que no exportan glucosa a otras
partes del organismo, sino que la retienen, pues la prefieren como combustible.
Por otra parte, el tejido hepático tiene fundamentalmente una función de mantenimiento
de la homeostasis fisiológica, en particular del mantenimiento de los niveles de glucosa
en sangre. Por lo tanto, todos los circuitos de regulación tienen como objetivo final
mantener esta homeostasis del nivel de glucosa. Esto es, en el músculo típicamente
encontraremos rutas activas como la glucólisis (producción de energía), mientras que en
el hígado vamos a encontrar principalmente gluconeogénesis.
Cuando el músculo esquelético se encuentra en vigorosa contracción, la glicólisis supera
en velocidad al ciclo de Krebs, por lo que el piruvato producido es reducido hasta lactato
para obtener ATP por fosforilación a nivel de sustrato. Parte del lactato se transporta al
hígado, donde es transformado en glucosa. Este intercambio, conocido como ciclo de
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Cori, permite el transporte de gran

parte de la carga metabólica entre el
hígado y el músculo. Además, una
gran cantidad de alanina se forma en
el músculo activo por la
transaminación del piruvato en
exceso. Esta alanina, como el
lactato, puede ser convertida en
glucosa en el hígado.
¿A qué se debe este desprendimiento de alanina por parte del músculo? Este tipo de
células pueden absorber y transaminar las cadenas laterales de los amino ácidos para
emplear los esqueletos carbonados como combustibles; sin embargo, no se produce urea.
De este modo, el nitrógeno residual se transporta por la sangre en forma de alanina. El
hígado, entonces, absorbe la alanina, libera el nitrógeno a disposición de formar urea,
procesando el piruvato en glucosa o ácidos grasos.
Si ponemos ahora como ejemplo el caso de una célula adiposa, que actúa como
reservorio de lípidos, cuando necesitamos movilizar las reservas, actúa una lipasa sensible
a hormonas hidroliza el triacilglicerol en ácidos grasos y glicerol, permitiendo su
movilización. Los TAG almacenados en el tejido adiposo son una enorme reserva de
combustible metabólico. El tejido adiposo está especializado para la esterificación de
ácidos grasos para formar TAG y para su liberación.
En los seres humanos, el hígado es el principal sitio de síntesis de ácidos grasos, aunque
en los países desarrollados la mayoría de las personas obtienen la mayor parte de sus
ácidos grasos por la dieta. Las grasas dietéticas son entregadas al tejido adiposo de los
intestinos en forma de quilomicrones (LDL). Los ácidos grasos en el hígado están
esterificados al glicerol fosfato para formar triacilglicerol y son transportadas al tejido
adiposo en forma de lipoproteínas, tales como lipoproteínas de muy baja densidad.
Los triacilgliceroles no son absorbidos por los adipocitos, sino que se hidrolizan primero
por una lipoproteína lipasa extracelular para la absorción. Esta lipasa es estimulada por
procesos iniciados por la insulina. Después de que los ácidos grasos entran en la célula,
la tarea principal del tejido adiposo es activar estos ácidos grasos y transferir los derivados
de la CoA resultantes de glicerol en forma de glicerol 3-
fosfato. Este intermediario esencial de la biosíntesis de
lípidos proviene de la reducción del intermediario
glucolítico DHAP. Así, las células adiposas necesitan
glucosa para la síntesis de triacilgliceroles.
Los triglicéridos son hidrolizados a ácidos grasos y glicerol
por lipasas intracelulares. El lanzamiento del primer ácido
graso de un triacilglicerol, el paso limitante de la velocidad
de reacción, es catalizado por una lipasa sensible a hormonas
(como la epinefrina) que es reversiblemente fosforilada.
Triglicéridos en las células adiposas son continuamente
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hidrolizados y resintetizados. El glicerol derivado de su hidrólisis se exporta al hígado.

La mayoría de los ácidos grasos formados en la hidrólisis son reesterificados si el glicerol-
3-fosfato es abundante. Por el contrario, estos ácidos grasos son liberados al plasma
sanguíneo si el glicerol 3 -fosfato escasea debido a la insuficiencia de glucosa. Por lo
tanto, la disponibilidad de la glucosa dentro de las células adiposas es un factor
importante, determinando si los ácidos grasos son liberados en la sangre.
En la siguiente tabla se muestran los distintos tejidos (sangre, tejido adiposo, músculo,
cerebro) y su cantidad de energía guardada de glucosa o glicógeno, TAG o proteínas
movilizables.
En la sangre hay un poco de glucosa, de ácidos grasos pero no hay ninguna proteína
movilizable. Las proteínas de la sangre no están disponibles para la degradación en el
organismo con el objeto de obtener energía.
En el hígado tenemos una cantidad más respetable de glucosa guardada principalmente
en forma de glucógeno, con una cantidad no muy grande de ácidos grasos y proteínas
movilizables. En la tabla se muestra el cerebro como un indicativo de que no presenta
reservas significativas de ningún tipo de molécula que se pueda emplear como
combustible.
Sin embargo, el hígado no es el órgano en el que el organismo tiene almacenados sus
reservas energéticas, si no que el músculo y el tejido adiposo son los encargados de esta
función. El músculo posee una gran cantidad de glucosa almacenada en forma de
glucógeno principalmente, pero la diferencia entre el glucógeno muscular y el glucógeno
hepático es que el primero está destinado al consumo propio, como combustible de
reserva para la contracción muscular, mientras que el segundo se emplea de manera
altruista, es decir, se produce glucosa a partir de este para ser transportada a otros
órganos.
Siguiendo con el análisis del músculo en la tabla, la cantidad de ácidos grasos que
encontramos en él no es muy significativa, pero sí podemos ver que hay una cantidad
considerable de proteínas movilizables. En caso de necesidad, el músculo puede
degradar estas proteínas para emplear su esqueleto carbonado como combustible,
transaminando los aminoácidos (de los cuales se suele obtener alanina).
En el tejido adiposo es la principal reserva energética de lípidos del organismo en forma
de triacilglicerol (TAG). Sus reservas de glucosa no son muy llamativas, pero sí presenta
14
Prom: 2013-2017
una cantidad considerable de TAG. En condiciones normales, este tipo de moléculas

representa una reserva energética muy importante y muy eficaz.
En términos de masa corporal, la diferencia que existe entre la glucosa almacenada en el
hígado y en el músculo también es dependiente de la distribución de cada órgano, pues el
músculo ocupa una mayor cantidad de masa corporal que el hígado. Por lo tanto, en
términos relativos, la cantidad de glucosa que hay por célula hepática es menor que en
las células musculares.
- Respuesta a cambios intracelulares y extracelulares.
Existe una diferencia entre mecanismos de regulación que operan en respuesta a
cambios intracelulares que tienen que ver, por ejemplo, con la capacidad de detectar si
hay suficiente ATP en un momento determinado. Existe también la regulación hormonal
que consiste en que de una señal externa permite regular los procesos internos de la
célula recibiendo señales exteriores. Las células no solamente gobiernan sus procesos
atendiendo únicamente procesos intracelulares, sino que también actúan en consecuencia
al recibir señales externas. Veremos esto con más detalle próximamente cuando
estudiemos el papel del AMP y del cAMP como moléculas señalizadoras.
- Regulación en estado de ayuno.
Cuando un ser humano no se alimenta durante un período relativamente corto de tiempo,
léase las horas de sueño, actúan unos sistemas de regulación que tienen como misión
mantener los niveles de glucosa en los normales. Sin embargo, si el ayuno es mucho más
prolongado, hablando de días, se activan otros mecanismos de regulación, en particular
porque tenemos en el cuerpo energía guardada en moléculas orgánicas de carbono
(reservas de carbono de energía) que permiten la subsistencia sin tomar ningún alimento
en un periodo relativamente largo de tiempo.
En la gráfica adjunta se estudia la movilización de las distintas
moléculas combustible a lo largo del ayuno del organismo,
abarcando un período de 3 hasta 8 días. La glucosa, a medida que
va pasando el tiempo, se va agotando rápidamente. El ayuno
nocturno altera relativamente poco el nivel de glucosa (de 6 mM a
~ 5 mM) porque el hígado se encuentra recomponiendo esta
glucemia y permitiendo que la concentración de sangre varíe muy
poco.
Sin embargo, una vez comenzamos a hablar del paso de varios días, lo primero que se
incrementa (y de manera significativa) es
la concentración de cuerpos cetónicos
(forma soluble de transporte de carbono
procedente del acetil-CoA, de los ácidos
grasos, de manera disponible para el
consumo en tejidos que requieren de una
cantidad de combustible dirigido a un
consumo energético determinado, como el
cerebro). La fuente de energía preferida
de este tipo de órganos siempre será la
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Prom: 2013-2017
glucosa, mientras esta se encuentre disponible. Si la cantidad de glucosa disminuye a

partir de un nivel crítico, agotando además las reservas de glucógeno (que no suelen durar
más de un día y medio), debemos empezar a movilizar lípidos entre los tejidos.
Según la tabla 27.2 adjunta, podemos observar con datos numéricos que a partir del tercer
día de ayuno el uso de combustible empleado por el cerebro sigue siendo
mayoritariamente la glucosa, algo que cambia significativamente al 40º día. Esto quiere
decir que el cerebro baja la demanda de glucosa y es sustituida por los cuerpos cetónicos,
que pasan de consumirse en pequeñas cantidades hasta alcanzar el mismo nivel que la
glucosa al tercer día.
En la tabla, además, se estipula la cantidad de glucosa y de cuerpos cetónicos que son
movilizados desde el hígado: ambas proporciones son iguales al tercer día, pero
disminuye la de glucosa significativamente al 40º día, mientras que la de los cuerpos
cetónicos se mantiene en el mismo nivel, volviendo a indicarnos que ha ocurrido un
cambio en la preferencia de los tejidos en cuanto a la molécula combustible que se
prefiere utilizar.
- Metabolismo del ejercicio.
Volvemos a enfatizar: determinados flujos metabólicos están gobernados por la
propia demanda energética de la célula. Si nos referimos de nuevo al caso de las células
musculares, cuando entran en contracción necesitan ATP en grandes cantidades, que se
va consumiendo progresivamente, por lo que el sistema deber reconstruir el ATP, que no
se encuentra especialmente en grandes concentraciones. Se trata de una molécula que se
debe reconstruir a demanda. Si sintetizamos a una menor velocidad que se consume, el
sistema se desacopla por falta de ATP, pues no funcionará a su ritmo normal.
Cuando el músculo se encuentra en reposo, actúan una serie de mecanismos reguladores
(principalmente alostéricos) que disminuyen el ritmo glucolítico. Además, con respecto
a la relación ATP/AMP (relación de carga energética), la cantidad de ATP es mucho
mayor que la de AMP, indicativo de que este no se está consumiendo y que además actúa
como inhibidor de enzimas implicados en el proceso de glucolisis (PFK 1 y piruvato
quinasa), creando un bloqueo del flujo glucolítico, funcionando el proceso a una
velocidad basal.
16
Prom: 2013-2017
Sin embargo, cuando comienza la contracción muscular durante el ejercicio, se estimula

la glucolisis, básicamente porque la relación ATP/AMP se invierte. La concentración
de ATP baja debido al aumento de su consumo, incrementándose la de ADP y AMP. Esto
comporta una serie de consecuencias: activación de la PFK y estimulación de la piruvato
quinasa por parte de la fructosa-1,6-bisfosfato. El acoplamiento entre la producción de
ATP y su consumo dependerá de la velocidad de consumo, que depende a su vez del tipo
de ejercicio que se esté realizando.
La siguiente gráfica nos permite observar, por una parte, la velocidad que toma una
persona según esté realizando una carrera más o menos intensa, frente al tiempo que dura
esta carrera. El ritmo de producción de ATP del sistema muscular se debe de acoplar al
de consumo. Es por ello que un corredor de 100 m lisos no presentará la misma relación
ATP/AMP que un corredor de maratón. Si
tenemos un consumo muy rápido, se necesita
una producción rápida. La única que se tiene
disponible en un período de tiempo tan corto es el
ATP producido por fosforilación a nivel de
sustrato. El ritmo de transporte de O2 que le
llega a la célula no puede suplir la respiración y
la producción de ATP por ciclo de Krebs-cadena
respiratoria. La primera fuente de ATP que se
tiene es la de la propia célula, encontrándose en
una concentración próxima a 223 mM.
Sin embargo, existe una molécula denominada fosfato de creatina, que forma parte de
un grupo de moléculas denominado fosfógenos, que son moléculas con un elevado
potencial de transferencia de fosfato al ADP. En un determinado periodo de tiempo muy
rápido, con un único paso enzimático, podemos reconstruir el ATP con fosfato de
creatina. De este modo, la cantidad que se obtiene de ATP para consumir es de
aproximadamente 443 mmol. La velocidad a la que podemos producir esta ATP de esta
manera es de 73,3 mmol/s, garantizándonos un proceso muy rápido de transferencia de
grupo al ATP, pues tan solo ocurre en un paso.
El fosfato de creatina se emplea en momentos de emergencia como principal
reconstructor del ATP. Sin embargo, si se requiere realizar un ejercicio más prolongado,
el músculo transforma sus reservas de glucógeno en lactato por glucólisis anaeróbica,
pues al O2 no le da tiempo de reoxidar los coenzimas empleados en el proceso. De esta
manera, aunque obtendremos el ATP a una velocidad menor que la anterior (39.1 mmol/s)
debido a que el proceso se realiza en diversos pasos y no solo en uno, la cantidad de ATP
disponible para la célula será de 6700 mmol.
Si por otra parte convertimos el glucógeno muscular en CO2 a través del ciclo de Krebs
y reoxiación de los cofactores en la cadena respiratoria, tenemos una producción de
16.7 mmol/s pero se obtendría una cantidad posible de 84.000 mmol. Por lo tanto, si se
realizara un determinado ejercicio muscular que permitiese realizar el proceso completo,
podemos obtener mucho más ATP. Hasta ahora, tan solo hemos considerado al tejido
muscular, pero si además tenemos en cuenta el glucógeno hepático, que se transporta a
través de la sangre en forma de glucosa hasta llegar al músculo, donde es consumido por
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glicólisis-ciclo de Krebs, obtenemos un ritmo de producción menor, pero la cantidad de

ATP que se obtiene es mayor. El número aumenta si además consideramos la oxidación
de los ácidos grasos (4.000.000 mmol de ATP en total).
Si bien, todo esto que acabamos de contemplar son distintas situaciones de movilización
de los combustibles energéticos entre diversos tejidos, todos ellos se encuentran además
sometidos a determinados mecanismos de regulación.
Todos los datos numéricos empleados en la explicación anterior se recogen en la siguiente
tabla:
- Carga energética celular y AMP como molécula reguladora.

Hemos podido comprobar a lo largo del tema que el ATP puede actuar como un inhibidor
en determinados procesos. Sin embargo, la molécula señalizadora por excelencia es el
AMP. En la mayoría de los casos, los enzimas son sensibles a las oscilaciones del nivel
de concentración de determinados nucleótidos, principalmente de las moléculas de ATP
o AMP, siendo este último un señalizador de la falta de energía en la célula.
Tomando la siguiente reacción…
[ATP + AMP ↔ 2 ADP]
… Y teniendo en cuenta su constante de equilibrio:
[𝐴𝐷𝑃]2
𝐾𝑎 =
[𝐴𝑇𝑃] ∗ [𝐴𝑀𝑃]
Se extrae que la relación de concentraciones de ATP/AMP es directamente
proporcional al cuadrado de la relación ADP/ATP. Por lo tanto, cuando un sistema está
consumiendo y formando ATP constantemente, el cambio en la concentración
ADP/ATP es menor que en que ocurre en la relación AMP/ATP. Entendemos esto
como que si cambiamos mínimamente la relación de ADP/ATP, puesto que se encuentra
exponencialmente elevada, al igualar el valor obtenido con el de AMP/ATP, esta debe
realizar un cambio mucho más grande para equilibrarse. Para que la célula pueda detectar
la demanda energética, los enzimas alostéricos detectan los cambios de concentración de
ATP y AMP, que supone un cambio más sensible.
La carga energética celular (AEC) es una medida de la cantidad de ATP disponible que
se encuentra en la célula. Se puede calcular mediante la siguiente ecuación:
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1
[𝐴𝑇𝑃] +
∗ [𝐴𝐷𝑃]
𝐴𝐸𝐶 = 2
[𝐴𝑇𝑃] + [𝐴𝐷𝑃] + [𝐴𝑀𝑃]
Donde sus valores oscilan desde 0 (sin carga, 100% AMP) hasta 1 (cargado, 100%). El
denominador, que representa la concentración global de ATP, ADP y AMP, es un valor
constante (en torno a unos 5 mM). Este valor nos permite observar la oscilación de las
concentraciones relativas. Las reacciones de consumo de ATP en la célula cambian
constantemente las concentraciones relativas de cada uno de estos componentes.
Vamos a estudiar la gráfica que tenemos aquí, donde se representa la [ADP] o la de
[AMP] frente a la [ATP]. Suponiendo que de los 5 mM totales mencionados
anteriormente 4 sean de la [ATP], el resto del valor es completado con las concentraciones
de [AMP] y [ADP] (que no son el mismo valor, como se puede comprobar gráficamente).
Si la célula comienza a consumir este ATP, su concentración bajará (nos desplazamos
hacia la izquierda en el gráfico) y, como consecuencia de ello, la concentración de ADP
y AMP aumenta para mantener el valor de
concentración total constante. Lo más importante a
destacar de esta gráfica es la pendiente de las curvas
que representan la concentración de AMP y de ADP,
pues el secreto que ha permitido a las células elegir
qué molécula nos indica que hay que activar la
síntesis de ATP (debido a su deficiencia) es aquella
que varíe más en términos relativos, siendo la que
más lo hace la curva del AMP.
En términos absolutos, la concentración de ADP es mayor que la de AMP, algo que
podemos apreciar en esta otra gráfica, que representa los mismos valores que en la
anterior pero en escala logarítmica.
Esto, sin embargo, no parece ser significativo para el comportamiento de los enzimas
alostéricos, debido a que presentan una constante de afinidad muy alta hacia el AMP,
pudiendo unirse al AMP de manera muy eficaz aunque se encuentre a bajas
concentraciones, por lo que lo verdaderamente importante es el porcentaje de cambio
relativo de su concentración.
Lo que se trata de explicar es cómo las células han podido seleccionar, de entre todas las
moléculas que nos podemos encontrar en un entorno celular, las que se encargan de los
procesos de señalización. Por ejemplo, ¿por qué el Ca+2 es una señal intracelular, a pesar
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Prom: 2013-2017
de que se encuentra en concentraciones de nm en la célula? Porque existen proteínas,

como la calmodulina (con alta afinidad hacia el Ca+2), que son sensibles a los cambios de
concentración de moléculas como el Ca+2, que puede presentar un cambio relativo muy
alto en un determinado momento.
Por lo tanto, la detección del cambio en la carga energética y la detección del sistema
sobre la necesidad de aumentar la síntesis de ATP se debe a los cambios relativos de la
concentración de AMP.
Existe una proteína quinasa que detecta la oscilación de la concentración de AMP. Esta
proteína actúa como sensor del estado energético de la célula, denominada AMP
quinasa (AMPK). Como todas las proteínas quinasas en general, forma parte de un
sistema de transducción de señales, en los que la información procede de la propia célula,
detectando cambios intracelulares.
Cuando se produce un aumento de la concentración de AMP, la AMPK se activa y
fosforila distintas proteínas. El objeto de esto es que al fosforilar, se activen proteínas que
participan en el catabolismo (donde se produce síntesis de ATP) y se inhiben aquellas
proteínas implicadas en procesos anabólicos (donde se consume ATP), reequilibrando
el sistema. Por ejemplo, la AMPK tiene un efecto activador sobre el transporte de glucosa
(para realizar glicólisis, activando la PFK2) o inhibidor en la síntesis de ácidos grasos
(permitiendo el ahorro energético de la célula).
- ¿AMP o cAMP?
Son dos moléculas distintas, que son iguales en su composición química pero difieren en
su estructura química, donde el grupo fosfato del cAMP se encuentra formando un ciclo
con dos carbonos de la ribosa uniéndose con un enlace
fosfodiéster en las posiciones 5’ y 3’.
Es muy importante distinguir estas dos moléculas entre sí. El
AMP es el activador de una proteína quinasa que tiene dianas
en el metabolismo y que se encuentra directamente
relacionado con el estado energético de la célula. En esto
conciden ambas molécilas, pues el cAMP también activa una
proteína quinasa, la proteína quinasa A (PK A). Sin
embargo, la principal diferencia entre ambos es que el
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Prom: 2013-2017
AMPK es un sensor del estado energético interno de la célula, detectando la relación

AMP/ATP, mientras que la PK A, sensible a cAMP, es una proteína quinasa gobernada
por informaciones exteriores a la célula, más concretamente por hormonas.
Es decir, mientras que el mecanismo de activación de la AMPK es intracelular, el de la
PK A detecta oscilaciones de concentraciones de cAMP relacionadas con la unión de
una hormona a un receptor, activando la síntesis de cAMP. Por lo tanto, la hormona es
el primer mensajero y el cAMP es el segundo mensajero. Son dos estrategias distintas.
El mecanismo de empleo de cAMP es muy común y universal entre eucariotas y
procariotas. Una hormona exterior se une a su receptor correspondiente, formando cAMP.
La PK A detecta el aumento de la concentración de cAMP y se activa ante la unión de
esta molécula. Entonces, la PK A fosforila un enzima diana original que pasa a su forma
modificada, pudiendo ser esta activa o inactiva.
Un ejemplo del papel que realiza el cAMP en este tipo de regulación lo podemos apreciar
cuando afecta a la función de la proteína bifuncional PFK2-FBPasa2. La hormona
glucagón se une a su receptor y activa una proteína denominada adenilato ciclasa, que
convierte el ATP en cAMP, que activa a la PK A. Esta actúa sobre la PFK2-FBPasa2,
implicado en la síntesis de F-2,6-BP, y fosforila sobre la PFK2, inactivándola y
activando la fosfatasa, inhibiendo la glucólisis. Es decir, cuando se necesita glucosa,
podemos frenar la glicólisis a través de disminuir la actividad de la PFK1. Sin embargo,
cuando no hay señal, actúa una fosfoproteín fosfatasa (PP) que retorna a la forma
original a la proteína bifuncional PFK2-FBPasa2. En este caso, el proceso está activado
por la insulina, que realiza el proceso contrario al glucagón, secretándose cuando los
niveles de glucosa son suficientes.
Otro ejemplo del efecto de determinadas hormonas sobre las células lo encontramos en
casos de ayuno o situaciones de huida. Para estos casos actúan las hormonas glucagón,
mencionada anteriormente, y epinefrina (adrenalina). El sistema de acción es el mismo
para ambos: se une la hormona al receptor, se sintetiza cAMP, activa a la PK A y esta
actuará esta vez sobre el metabolismo del glucógeno.
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Prom: 2013-2017
En el caso de que un organismo se encuentre en ayuno, la glucosa se encontrará a bajas

concentraciones celulares, por lo que la PK A inactivará a la glucógeno sintasa y activa
a una fosforilasa que permite la movilización del glucógeno, produciendo glucosa-1-
fosfato para la célula. En el caso de huida, lo más curioso es cómo el estado energético
de las células no afecta a la movilización del glucógeno, pues nos encontramos ante una
situación inesperada. Cuando nos encontramos ante un peligro, todavía sin movernos,
ya comenzamos a movilizar glucógeno.
No aumenta la concentración de AMP,
pues nuestros músculos no gastan ATP,
pero se trata de una respuesta
preventiva. Si el peligro nos obligara a
correr, tendríamos reserva energética
para poder responder rápidamente.
- Regulación recíproca entre
fosfatasas y quinasas.
Si no hubiera una actividad enzimática
que recuperara las formas originales de
los enzimas que han sido modificados
por la PK A, el sistema no podría
funcionar.
Normalmente, la fosforilación se
produce en un residuo de serina o treonina, es decir, sobre un alcohol que forma parte
de la estructura de un determinado enzima. Una vez tenemos la forma modificada, se
necesita de otro enzima que permita retornar a la forma original. Esta tarea la llevan a
cabo las proteínas fosfatasas, que catalizan la hidrólisis de los residuos fosforilados.
La proteína fosfatasa 1 (PP1) desempeña un papel esencial en la regulación del
metabolismo del glucógeno. La PP1 inactiva la fosforilasa quinasa y la fosforilasa a
por desfosforilación de estos enzimas. También disminuye la velocidad de la
degradación del glucógeno. Además, elimina el grupo fosforilo de la glucógeno sintasa
b para convertirla en la forma mucho más activa. De este modo, la PP1 acelera la síntesis
del glucógeno.
Esta proteína está formada por una subunidad catalítica que está unida a otra subunidad
de una familia de subunidades reguladoras. La subunidad reguladora más abundante en
el músculo esquelético y en el corazón se denomina GM, mientras que la que abunda en
el hígado se conoce como GL. Estas subunidades reguladoras poseen una estructura
modular con dominios que participan en interacciones con el glucógeno, a través de la
subunidad catalítica y con los enzimas
diana. Las subunidades reguladoras
actúan como abrazaderas que
aproximan la fosfatasa y sus
sustratos en el contexto de una
partícula de glucógeno.
La actividad fosfatasa de la PP1 debe
reducirse cuando se requiere que la
degradación del glucógeno sea
operativa. La adrenalina o el
glucagón habrán activado la cascada
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Prom: 2013-2017
del cAMP y la PK A está activa. Esta proteína reduce la actividad de la PP1 por dos
mecanismos. Primero, la GM es fosforilada en el dominio competente para la unión de
la subunidad catalítica. La subunidad catalítica se suelta del glucógeno y de sus sustratos
y, así, la desfosforilación se reduce de forma notoria. Segundo, casi todos los tejidos
contienen pequeñas proteínas que, una vez fosforilados se unen a la subunidad catalítica
de la PP1 y la inhiben. De este modo, cuando el cAMP dispara la degradación del
glucógeno, la fosforilación de estos inhibidores mantiene a la fosforilasa a activa y la
glucógeno sintasa b inactiva.
El nivel relativo de la forma original y la forma modificada dependerá de la relación de
actividades quinasa/fosfatasa. Como la quinasa es regulada por una señal externa, si
esta cesa, la quinasa dejará de estar activada. Entonces, la fosfatasa, que siempre está
activa, superaría a la actividad de la quinasa y retornaría los enzimas a sus formas
originales. La regulación combinada de la fosfatasa y de la quinasa es lo que permite
tener fracciones de la proteína en forma original y forma modificada.
Este patrón se repite en todas las cascadas de señalización que podemos encontrar en el
organismo. El reparto de las proteínas en formas químicamente diferentes, con distintos
grados de actividad (activo e inactivo) y dependientes de bucles catalíticos están
regulados recíprocamente. Este mecanismo se considera que es muy antiguo
evolutivamente hablando porque está presente en todo tipo de organismos.
- Otros aspectos de la regulación del metabolismo del glucógeno.
A continuación vamos a abordar un par de ejemplos de regulación solapante sobre la
glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa, que se encuentran reguladas tanto
alostérica como covalentemente. Esta regulación
solapante se encuentra en un punto importante
en el metabolismo: la movilización del glucógeno
en función de la necesidad energética de la célula
(por ejemplo en una célula muscular, para
consumo propio) o de la glucemia (en el hígado,
para liberar glucosa en sangre).
Las fosforilasas existen en dos formas
interconvertibles: fosforilasa a, generalmente
activa, y una fosforilasa b, generalmente
inactiva. La fosforilasa b se convierte en
fosforilasa a por la fosforilación de un único
residuo de serina en cada subunidad (serina 14).
Esta conversión se inicia por hormonas.
Cuando los niveles de glucosa en sangre son
elevados, la insulina estimula la síntesis del glucógeno al inactivar la glucógeno sintasa
quinasa, el enzima que mantiene la glucógeno sintasa en estado fosforilado inactivo.
La insulina primero se une a su receptor en la membrana plasmática. Esta unión conduce
a la activación de la actividad tirosina quinasa del receptor y se fosforilan los sustratos
del receptor de insulina (IRS). Estas proteínas fosforiladas desencadenan la vía de
transducción de señales que conduce a la activación de proteínas quinasas que
fosforilan e inactivan a la glucógeno sintasa quinasa, evitando que esta consiga
mantener a la glucógeno sintasa en su estado inactivo fosforilado. Además, la PP1
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Prom: 2013-2017
desfosforila la glucógeno sintasa, activándola, restaurándose de este modo las reservas

de glucógeno.
Después de una comida rica en carbohidratos, aumentan los niveles de glucosa en sangre
y la síntesis de glucógeno en el hígado. Aunque la insulina es la señal primaria para la
síntesis de glucógeno, existe otra señal para iniciar este proceso, que es la concentración
de glucosa en sangre (cuyo valor ronda entre 4,4 – 6,7 mM). El hígado detecta la
concentración de glucosa sanguínea y, según sea esta, consume o libera este azúcar.
Cuando se administra glucosa, la cantidad de fosforilasa a hepática disminuye
rápidamente. Tras un período de latencia, la cantidad de glucógeno sintasa a aumenta, lo
que conduce a la síntesis de glucógeno.
La fosforilasa a es el sensor de glucosa e las células hepáticas. La fosforilasa a y la PP1

están localizadas en la partícula de glucógeno interaccionando a través de la subunidad
GL de PP1. La unión de glucosa a la fosforilasa a desplaza su equilibrio alostérico desde
la forma R activa a la forma T inactiva. Este cambio conformacional permite exponer
el grupo fosforilo de la fosforilasa que se encuentra unido a la serina 14, que pasa a ser
sustrato de la PP1. Por ello, cuando la glucosa induce la transición a la forma T, la PP1
se disocia de la fosforilasa y de la partícula de glucógeno, y se activa.
Se están tratando de desarrollar fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 que
interfieran en la interacción de la fosforilasa del hígado con la subunidad GL de PP1, pues
esta diabetes está relacionada con un exceso de glucosa en sangre. Por ello, alterando la
asociación de la fosforilasa con GL se podría transformar en sustrato para PP1 y se
inhibiría la liberación de glucosa en sangre.
Para que la glucosa active a la glucógeno sintasa, la conversión de la forma a (activa) en
b (inactiva) de la fosforilasa se acompaña de la liberación de PP1, la cual queda disponible
para activar a la glucógeno sintasa y desfosforilar a la glucógeno fosforilasa. La
glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a en el hígado y la inhibe al facilitar la
formación del estado T de la fosforilasa a, que no une a la PP1. Con ello, se promueve
la disociación y activación de la glucógeno fosforilasa a. La PP1 libre desfosforila a la
glucógeno fosforilasa a y a la glucógeno sintasa b, inactivando la degradación y
activando la síntesis de glucógeno, con el objeto de guardar la glucosa en exceso en forma
polimérica.
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Prom: 2013-2017
En las células musculares, la forma T y la forma R están favorecidas por la carga

energética. El estado habitual de la fosforilasa en el músculo es su forma b inactiva, ya
que necesita activarse solamente durante la contracción muscular, cuando las
concentraciones de AMP son elevadas. Esta molécula se une al centro de unión y
estabiliza la conformación de la fosforilasa b en el estado R activo. De este modo, cuando
el músculo se contrae y el ATP se convierte en AMP, la fosforilasa se activa para degradar
el glucógeno. El ATP actúa como un efector alostérico negativo compitiendo con el
AMP. La transición de la fosforilasa b entre el estado R activo y el estado T menos activo
está controlada por la carga energética de la célula muscular. La glucosa-6-fosfato
también favorece el estado menos activo de la fosforilasa b, a él se une y lo estabiliza,
un ejemplo de inhibición por retroalimentación.
El papel de la degradación del glucógeno en el hígado es producir glucosa para
exportarla a otros tejidos cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Es lógico
pensar que le estado habitual de la fosforilasa hepática es la forma a, generándose
glucosa de forma continua a no ser que haya indicadores que lo contradigan. La forma a
muestra una transición de R↔T muy sensible. La unión de la glucosa desplaza el
equilibrio alostérico de la fosforilasa a desde el estado R al T, desactivando el enzima
cuando se detectan cantidades sustanciales de glucosa.
La regulación de la fosforilasa en el hígado es
diferente a la muscular. En el músculo, el estado
habitual es la forma b, no siendo necesario
generar glucosa a no ser que se precise energía,
funcionado según la demanda de ATP. A
diferencia del enzima muscular, la fosforilasa
hepática no es sensible a la regulación por AMP
debido a que en el hígado no se dan cambios tan
drásticos en la carga energética como los que se
observan en la contracción muscular, siendo
únicamente sensible a los niveles de glucosa.
Estos enzimas están codificados por genes
diferentes, por lo que son isoenzimas que tienen
su expresión específica de tejido, es decir, se
expresan en el tejido donde van a actuar. Los
isoenzimas humanos son casi idénticos entre sí,
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Prom: 2013-2017
presentando un 90% de coincidencia en su estructura primaria. Sin embargo, a pesar de

catalizar la misma reacción, tienen patrones de regulación diferentes. Esta pequeña
diferencia de un 10% se traduce en leves pero importantes cambios en la estabilidad de
las diversas formas del enzima.
Otro ejemplo que podemos considerar es que el de la fosforilasa quinasa, que es el
enzima que activa la fosforilasa b, al añadirle un grupo fosforilo. Es una proteína muy
grande con una composición de subunidades en el músculo esquelético (αβγδ)4. La
actividad catalítica reside en la subunidad γ mientras que el resto de las subunidades
tienen una función reguladora. Esta quinasa está sometida a un doble control: se activa
mediante fosforilación por la PK A y por un aumento de los niveles de Ca+2.
Como su propio sustrato, la quinasa se activa por fosforilación, transformándose de una
forma de baja actividad en otra de actividad elevada al fosforilar su subunidad β. Su
activación es una etapa de una cascada de transducción de señales iniciada por hormonas.
La fosforilasa quinasa también puede activarse parcialmente por niveles de Ca+2. Su
subunidad δ es la calmodulina, un sensor de calcio que estimula muchos enzimas de los
eucariotas. Esta forma de activación de la quinasa tiene una importancia especial en el
musculo en el que la contracción se desencadena por la liberación de Ca+2 del retículo
sarcoplásmico. La fosforilasa quinasa alcanza su máxima actividad solamente cuando
se dan ambos efectos: fosforilación de la subunidad β y activación de la subunidad δ por
la unión de Ca+2.
Cuando la fosforilasa quinasa está activa, convierte a la fosforilasa b en fosforilasa a.
Aquí tenemos un ejemplo de cómo podemos obtener un aumento gradual de la actividad.
Nos encontramos ante estadios en los que la proteína se encuentra prácticamente
inactiva, parcialmente activa en diferentes grados o totalmente activa cuando se
solapan ambos procesos de activación, todo ello dependiendo de las señales que pueda
recibir, sean hormonales, de contracción muscular o de impulsos nerviosos.
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Prom: 2013-2017
Regulación hormonal en metabolismo de lípidos.

Se repite el mismo patrón que hemos tratado
anteriormente: se une la hormona al receptor, se
produce cAMP y se activa PK A. En este caso, la
PK A actuará sobre la lipasa TAG. Es decir, la
misma señal que en células hepáticas puede
movilizar el glucógeno, en el tejido adiposo puede
movilizar TAG. En casos de necesidad energética,
se moviliza por la misma señal los lípidos.
En la siguiente imagen podemos apreciar la síntesis
de TAG y su movilización, cuya explicación la
dividiremos en estas dos partes.
En la primera parte tenemos la síntesis de los TAG a partir de ácidos grasos que vienen
de la sangre. Si vienen en forma de lipoproteínas, lo pueden hacer de dos tipos: en forma
de lipoproteínas derivadas directamente de la dieta (quilomicrones) o en forma de
VLDL, que provienen del hígado. Los TAG que vienen de la sangre son sustrato de la
lipoproteína lipasa, que las rompe formando ácidos grasos y su correspondiente glicerol,
que se puede construir también por parte de la glucosa de la sangre, mediante la primera
parte de la glicólisis. Con los ácidos grasos libres y el glicerol-3-fosfato reconstruimos
el TAG en el interior de la célula adiposa.
Entonces, ¿qué sentido tiene degradar una molécula que después se va a volver a
sintetizar? Ocurre de esta manera porque no existen transportadores de membrana que
permitan el paso de los TAG, por lo que debemos degradarlos extracelularmente (la
lipoporteína lipasa está dirigida hacia la capa externa de la membrana) y, una vez se han
introducido los ácidos grasos y el glicerol dentro de la célula, se realiza la reconstrucción
para almacenarlos.
Hasta aquí se produce la primera parte del proceso, la cual está activada por la insulina
que se secreta cuando los niveles de glucosa son elevados y que actúa como un activador
de:
Una lipasa que permite el transporte de glucosa en las células del tejido adiposo,
que pertenecen a una familia de proteínas denominada GLUT4.
Los procesos metabólicos que nos permiten llegar hasta el glicerol (glicólisis).
Proceso de esterificación.
27
Prom: 2013-2017
Cuando se da el caso contrario al anterior, es decir, cuando nuestras células requieren de

energía, actúan otras hormonas como la epinefrina o el glucagón (cuya actuación no
está muy clara in vivo) que activan las lipasas sensibles a hormonas. Estas lipasas son
las encargadas de realizar la lipólisis: hidrólisis del TAG para generar ácidos grasos y
glicerol que se envían a la sangre.
Los ácidos grasos normalmente se envían a la sangre conjugados con la proteína
albúmina, pues no son solubles. La albúmina del suero una proteína muy abundante en
el plasma sanguíneo, que puede actuar como transportador de los ácidos grasos porque
presenta una serie de cavidades hidrofóbicas que permiten alojar los ácidos grasos,
protegiéndolos del contacto con el plasma sanguíneo.
- Otros niveles de regulación del metabolismo de los ácidos grasos.
Dejamos a un lado la regulación hormonal y vamos a mostrar un ejemplo de regulación
por inducción de una proteína quinasa dependiente de AMP que inactiva la acetil-CoA
carboxilasa. Esta carboxilasa es la responsable del inicio de la biosíntesis de ácidos
grasos. Es lógico que si las células se encuentran un estado de necesidad energética se
evite realizar la síntesis de los ácidos grasos, que implica un gasto energético.
- Regulación de la síntesis del colesterol.
Otro ejemplo que vamos a contemplar es el de regulación de la hidroximetilglutaril-CoA
reductasa mediante mecanismos solapantes, responsable de la síntesis del ácido
mevalónico. En células animales, este es el precursor principal del colesterol. Los
mecanismos que se ven implicados sobre la regulación de este enzima son:
- Velocidad de la transcripción genética: la velocidad de síntesis del mRNA de la
reductasa está controlada por la proteína que une el elemento regulador de
esteroles (SREBP). Este factor de transcripción se une a una corta secuencia de
DNA denominada elemento regulador de esteroles (SRE) situada en el extremo
5’ del gen de la reductasa. Este factor se une al SRE cuando son bajos los niveles
de colesterol y actúa potenciando la transcripción. En su estado inactivo, la
SREBP está anclada en la membrana del RE donde está asociada con la proteína
que activa la escisión de la SREBP (SCAP), una proteína integral de membrana.
SCAP es un sensor de colesterol. Cuando la
concentración de colesterol desciende, SCAP
acompaña SREBP en pequeñas vesículas de
membrana hacia el aparato de Golgi, donde se
libera de la membrana por medio de dos
escisiones proteolíticas específicas. La
primera escisión libera un fragmento de
SREBP, a partir de SCAP, mientras que la
segunda escisión libera el domino regulador
e unión al DNA en la membrana. La proteína
liberada migra al núcleo y se une al SRE del
gen de la HMG-CoA reductasa, así como a
varios otros genes de la vía biosintética del
colesterol, para aumentar la transcripción.
Cuando aumenta la concentración de
colesterol, se bloquea la liberación proteolítica
de las SREBP y se degrada rápidamente la
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Prom: 2013-2017
SREBP que está en el núcleo. Estos dos eventos detienen la transcripción de los
genes de la vía biosintética del colesterol
Cuando la concentración de colesterol es baja, SCAP une a las proteínas
vesiculares que facilitan el transporte de SCAP-SREBP al aparato de Golgi, como
se ha descrito. Cuando el colesterol está presente, SCAP se une al colesterol, lo
que provoca un cambio estructural en SCAP que hace que se una a otra proteína
del retículo endoplásmico denominada Insig. Insig es el anclaje que retiene a
SCAP e igualmente a SREBP en el RE en presencia de niveles altos de colesterol.
- Velocidad de la traducción del mRNA de la reductasa se inhibe por metabolitos

no esteroles derivados del mevalonato.
- La degradación de la reductasa está controlada de modo riguroso. Existe

regulación de la estabilidad de la proteína a nivel de proteasoma. En presencia
de esteroles, una subclase de Insig asociada con enzimas ubiquitinizantes se une
a HMG-CoA reductasa. Esta interacción produce la ubiquitinación del enzima.
Esta modificación y la presencia del geranilgeraniol da lugar a la extracción del
enzima de la membrana y a su degradación en el proteasoma.
- La fosforilación disminuye la actividad de la reductasa: es desconectado por una

proteína quinasa activada por AMP, al igual que la acetil-CoA carboxilasa. De
este modo, cuando la concentración de ATP es baja, la síntesis de colesterol cesa.
- Regulación por señales hormonales.
Regulación del metabolismo de aminoácidos y nucleótidos.

En este tipo de metabolismo nos solemos encontrar con rutas metabólicas relativamente
largas en las que, en la mayoría de los casos, los intermediarios metabólicos no tienen
otra función que servir de paso intermedio para la síntesis del producto final, por lo que
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Prom: 2013-2017
a la célula le interesa gobernar el flujo de síntesis de esta molécula en función de la

demanda hacia la misma.
Por ejemplo, si quisiéramos fabricar fenilalanina, que es una molécula que se deriva de
una ruta muy larga, y sus moléculas intermediarias no tienen otra función que no sea
llegar a convertirse en fenilalanina, si su demanda está cubierta, la manera más
económica de disminuir la velocidad de síntesis de este aminoácido es mediante la
retroinhibición de los primeros pasos del proceso, pues lo que necesitamos es reducir el
flujo de materia que se produce a lo largo de toda la ruta. No queremos inhibir al final
porque provocaríamos la acumulación de los intermediarios metabólicos de una
manera inútil, pues no presentan una función adicional en el metabolismo.
Otro ejemplo podemos encontrarlo en la síntesis de la serina, (que tan solo

tiene tres pasos enzimáticos), en la cual esta última actúa como inhibidor
alostérico de la serina deshidratasa, que cataliza el primer paso. La serina
deshidratasa presenta un lugar de unión a la serina (subunidad
reguladora) distinto al de unión al sustrato (subunidad catalítica).
La treonina desaminasa genera α-cetobutirato, que participa en la síntesis
de isoleucina. Un bucle de regulación que implica a la valina y a la
isoleucina actúa de manera simultánea sobre este paso, con el objeto de fabricar
cantidades equivalentes de ambos productos, ya que existe un paso común a ambas
rutas. Este tipo de regulación pretende evitar un consumo exacerbado la molécula
común que hay para ambas rutas, el hidroxietil-TPP, que se conjuga con α-cetobutirato
para dar isoleucina o con piruvato, para dar valina. Si se produce más α-cetobutirato que
piruvato, dirige la ruta hacia la biosíntesis de isoleucina, lo que dejaría a la otra ruta sin
hidroxietil-TPP disponible. De este modo, la presencia de isoleucina en exceso actúa de
manera retroinhibidora sobre su propia ruta, inhibiendo a la treonina desaminasa. Por
otra parte, la valina puede activar este enzima de nuevo cuando comiencen a
desequilibrarse las concentraciones de ambos productos finales.
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Prom: 2013-2017
Algunas veces encontramos casos en los que se produce una bifurcación en una
determinada ruta metabólica. En este caso, los productos finales regulan isoenzimas
diferentes. En el ejemplo que vamos a tratar vamos a hablar de la regulación de la
actividad de tres formas distintas de aspartato quinasa, que catalizan los primeros pasos
de la biosíntesis de treonina, metionina y lisina en E. coli. Sus dominios catalíticos
coinciden en un 30%. Sin embargo, presentan mecanismos de regulación distintos.
La proteína aspartato quinasa se diferencia de sus tres formas en sus dominios
reguladores: una no es ni siquiera objeto de regulación por retroinhibición (no se altera
su actividad), otra que se inhibe por treonina y la otra, por leucina.
Un caso extraordinario que debemos considerar es el de la glutamina sintasa. La
glutamina es una de las puertas principales de entrada del nitrógeno al metabolismo, pues
como donador de nitrógeno en el metabolismo de los aminoácidos y de nucleótidos, por
lo que la síntesis de glutamina es un paso central de la entrada del nitrógeno, lo que nos
lleva pensar inmediatamente que este enzima debe de encontrarse muy rigorosamente
regulado, hasta el punto de presentar una gran cantidad de moléculas inhibidoras de
su actividad, presentando en su estructura un sitio específico de unión para todas y cada
una de ellas.
Todos ellos son productos finales o presentan un papel importante (carbamoil fosfato),
en el metabolismo del nitrógeno, de tal manera que son indicadores de la mayor o
menor demanda de estos productos sobre la puerta de entrada del nitrógeno. Todos ellos
actúan sobre la glutamina sintasa, de manera independiente y acumulativa, es decir, si
todos se encuentran presentes en un determinado momento de manera simultánea, esta
actividad es prácticamente nula. Esto sería indicativo de que las carencias que podría
haber en el metabolismo de aminoácidos y de nucleótidos están suplidas correctamente.
Si simplemente se unen de manera parcial algunas de estas moléculas, obtendremos
fracciones de la actividad máxima del enzima, siendo proporcional a la cantidad de
moléculas inhibidoras que se hayan unido al enzima.
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Prom: 2013-2017
Existe además un nivel de regulación por modificación química, solapándose con la

regulación alostérica. La glutamina sintasa está modificada químicamente por un proceso
catalítico que permite pasar de la forma original activa a su forma modificada inactiva.
Sin embargo, no se trata de una fosforilación, como habíamos visto hasta ahora, sino que
se produce una adenilación.
Los tipos de modificación química que podemos encontrar muy diversos. El primero
que se descubrió fue el proceso de fosforilación, pues es muy común y se gasta en
prácticamente todas las cascadas de transducción de señales. Sin embargo, existen otros
mecanismos como puede ser la adenilación, acetilación, metilación, uridilación, etc.
De hecho, el enzima que modifica a la glutamina sintasa por adenilación, a su vez es
modificada químicamente en una cascada reguladora por uridilación. Son dos cascadas
enzimáticas unidas que están reguladas por el nivel de productos finales o por glutamina.
En el caso de la regulación del metabolismo de los nucleótidos, nos vamos a encontrar
con mecanismos muy similares a los ya mencionados anteriormente. En el tema 1 se habló
sobre un enzima, la aspartato transcarbamoilasa, cuya actividad se regulaba por
retroinhibición del producto final sobre el primer paso. Este enzima une aspartato y
carbamoil fosfato durante la síntesis de las pirimidinas. El producto final que se obtiene
es el CTP y actúa como un inhibidor del primer paso. Sorprende ver cómo en este caso
la estructura molecular de los sustratos difiere de manera significativa ante la estructura
del producto final, lo que implica que este enzima tenga distintos sitios de unión para
cada uno de ellos (subunidad catalítica y reguladora).
Cuando completamos esquemas completos de una determinada ruta, como puede ser el
de la síntesis de las purinas que se adjunta a continuación, podemos apreciar la existencia
de una serie de pasos clave en estas rutas. El PRPP, como ya sabemos, no solamente es
precursor de los nucleótidos, sino que también es precursor de la histidina. Estos puntos
que separan las bifurcaciones son puntos clave de regulación, pues debemos modular
los flujos en una dirección u otra.
Normalmente, cuando las rutas son lineales, el mecanismo de regulación que se emplea
es claro: el producto final actúa como inhibidor del primer paso. Sin embargo, cuando
hay ramificaciones, se debe controlar la dirección del flujo que va hacia una rama u
otra.
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Prom: 2013-2017
Vamos a plantear un problema particular. Cuando se

habló de la ribonucleótido reductasa, el enzima
responsable de la síntesis de la desoxirribosa para
formar el DNA, debemos eliminar el 2’ OH a la ribosa.
Lo curioso de este caso es que la ribonucleótido
reductasa por sí misma debe ser capaz de producir los
cuatro desoxirribonucleótidos. Además, nos interesa
que el balance entre purinas y pirimidinas no sea
muy diferente, porque generalmente en el DNA se
requiere de cantidades similares de ambos tipos de
nucleótidos al emparejarse entre sí.
Esto se consigue mediante un bucle de regulación realmente complicado, en el que nos
encontramos con una peculiaridad: de los distintos sitios de unión que presenta el
enzima, algunos de los alostéricos modulan la actividad y otros modulan la
especifidad. Por lo tanto, también hay una regulación
alostérica de la especifidad del reconocimiento del sustrato.
En este tipo de regulación, donde el enzima se encarga de
equilibrar los flujos de materia que hay entre purinas y
pirimidinas, lo que se hace es tratar de evitar que se
fabrique mucho de unas y poco de otras. Por lo tanto,
cuando haya un exceso de una de ellas, se activará la
síntesis de la otra y viceversa, equilibrándose
mutuamente. Esto lo consigue la ribonucleótido
reductasa a través de la modulación de la actividad y de la
especifidad.
Integración de los mecanismos de regulación

Vamos a plantear a continuación diversas situaciones fisiológicas presentes en diversos
organismos que nos permitirán ver cómo se integran distintos mecanismos de
regulación en las distintas situaciones que vamos a presentar.
Estos esquemas representan cómo, para construir la biomasa, necesitamos modular los
flujos que van hacia todos los precursores de la biomasa. Los bucles de regulación que
se encuentran presentes en cada uno de los procesos tratan de que no haya una
33
Prom: 2013-2017
descompensación y se fabrique en exceso una determinada molécula de manera

innecesaria. Por lo tanto, para la construcción de la biomasa, debemos equilibrar los flujos
que van a todas las biomoléculas.
Hay distintas situaciones que lo que hacen es generar la necesidad de regular

coordinadamente muchas rutas de manera simultánea. Por ejemplo, la presencia o
ausencia de oxígeno, de fosfato, de una determinada fuente de carbono, etc. Los
mecanismos que participan en este tipo de situaciones son muy diversos. Por ejemplo, el
sensor de fosfato presenta un proceso de regulación que activa o inactiva conjuntos de
genes implicados en el metabolismo del fosfato a través de la detección de fosfato
externa.
Cuando tenemos que regular los genes relacionados con metabolismo aeróbico, el
sistema emplea un mecanismo de autofosforilación que regula simultáneamente, por
ejemplo, todos los enzimas del ciclo de Krebs y la piruvato deshidrogenasa.
El sistema Arc conecta el metabolismo aeróbico, mientras que las proteínas fnr es el
sistema contrario. En ausencia de oxígeno, modula la expresión de una batería de genes
que están implicados en el metabolismo anaeróbico.
Para una célula, sentir la presencia o ausencia de oxígeno o de cualquier otra molécula
es importante para poner en marcha conjuntos de rutas implicadas. No queremos estar
permanentemente expresando enzimas que necesitamos para metabolizar el oxígeno, por
ejemplo, si este no se encuentra presente en el medio, pues sería una pérdida absurda
de energía. Tampoco tiene sentido expresar enzimas que participan en el metabolismo
anaeróbico cuando el medio está saturado de oxígeno.
Por lo tanto, la economía celular se basa en integrar esta información ambiental y
expresar o no el subconjunto de genes encargados de esta parte del metabolismo. Lo
mismo ocurre cuando hablamos de una determinada fuente de carbono preferida: hasta
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Prom: 2013-2017
que la glucosa no se agota, el organismo no sintetiza la LDH necesaria para producir

lactato (regulación del operón lac).
La combinación de activaciones e inhibiciones en toda la red metabólica que hace que el
balance de flujos conecte o desconecte una determinada parte del metabolismo.
- Efecto Warbug.
Consiste en que las células, independientemente de la presencia de oxígeno, se comportan
como si se encontraran en un ambiente anaeróbico, realizando un metabolismo
típicamente fermentativo.
En las células proliferativas o en los tumores, solamente un 5% del piruvato que se
genera desde la glicolisis se dirige a la oxidación respiratoria. ¿Por qué el 95% de este
piruvato se transforma en lactato? Warbug observó este fenómeno a principios del siglo
XX, y se empleaba como una medida diagnostica, pues la presenta de niveles anormales
de lactato en sangre era indicativo de la presencia de células cancerosas, que se encuentran
produciendo una cantidad exagerada de ácido láctico, que no es esperada debido a que
hay una cantidad suficiente de oxígeno.
Las causas que producen este fenómeno todavía se desconocen hoy en día a nivel
molecular. El esquema siguiente trata de explicar el por qué hay una sobreproducción de
lactato, pero el mecanismo molecular que provoca este comportamiento anómalo en la
célula todavía no se sabe.
35
Prom: 2013-2017
- Regulación e integración en la industria metabólica.

Cuando Flemming aisló el Penicillium notatum que le permitió descubrir la penicilina,
este producía 1,2 mg/L de penicilina. Los Penicillium que se emplean en la industria
actualmente producen 50 g/L de penicilina, una cantidad que varía incluso en órdenes de
magnitud.
¿Qué ha cambiado desde entonces? Hemos conseguido “domesticar” al Penicillium a
través de la selección de determinadas cepas mutantes que tienen un problema
regulatorio. Es decir, ningún Penicillium que vayamos a encontrar en la naturaleza está
interesado en centrar su metabolismo hacia la producción esa cantidad monstruosa de
penicilina, pues no tiene sentido.
Los que se emplean en fermentadores industriales presentan desregulado el
metabolismo. Estos mutantes no existirían en la naturaleza de manera habitual, puesto
que sus flujos metabólicos están dirigidos a la producción de una molécula secundaria
como es la penicilina, y no a suplir energética y biosintéticamente las necesidades del
hongo en cuestión.
Otro tipo de organismo cuyo uso es muy útil en la industria son las bacterias
corineformes, como Brevibacterium y Corynebacterium, muy empleadas en la industria
para la producción de aminoácidos.
Durante mucho tiempo, se ha ido modificando y seleccionando determinadas cepas de
estas bacterias sobreproductoras de aminoácidos. Este sistema de selección tiene un
límite, que se encuentra el máximo que una cepa se puede modificar sin llegar a sacrificar
la estabilidad celular y el crecimiento de la biomasa.
Sin embargo, podemos sobrepasar este límite mediante la
intervención directa de la modificación genética mediante
ingeniería metabólica. Dejamos de seleccionar cepas al
azar y pasamos a intervenir sobre la ruta metabólica
propiamente dicha. En el tema 8, veremos cómo podemos
actuar no solamente a nivel de regulación, sino también
sobre actividades enzimáticas que pueden estar presentes
o que podemos introducir artificialmente, o incluso
rediseñar las rutas metabólicas.
36

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Julia Cañadas Palop

Tema 7: integración metabólica y

Un ejemplo concreto de la importancia de esta compartimentalización lo encontramos

dirección contraria a la que ocurre en el ciclo (recordamos: malato + NADP+ →

En la parte izquierda del esquema anterior pretende ilustrar la idea de que

Intersecciones metabólicas: regulación solapante

de un punto de bifurcación e intersección en el mapa metabólico se debe controlar qué

Encontramos casos de regulación alostérica, por ejemplo, en la fosfofructo quinasa

De la glucosa se obtiene F-6-P, que forma la F-1,6-BP y continúa el proceso. Se activa

¿Cómo actúa la fructosa-2,6-BP como regulador? Contemplemos la

En general, cualquier proceso glucolítico en el que la fructosa-2,6-BP esté implicada

Perfil metabólico de los órganos

Cori, permite el transporte de gran

hidrolizados y resintetizados. El glicerol derivado de su hidrólisis se exporta al hígado.

una cantidad considerable de TAG. En condiciones normales, este tipo de moléculas

glucosa, mientras esta se encuentre disponible. Si la cantidad de glucosa disminuye a

Sin embargo, cuando comienza la contracción muscular durante el ejercicio, se estimula

glicólisis-ciclo de Krebs, obtenemos un ritmo de producción menor, pero la cantidad de

- Carga energética celular y AMP como molécula reguladora.

de que se encuentra en concentraciones de nm en la célula? Porque existen proteínas,

AMPK es un sensor del estado energético interno de la célula, detectando la relación

En el caso de que un organismo se encuentre en ayuno, la glucosa se encontrará a bajas

desfosforila la glucógeno sintasa, activándola, restaurándose de este modo las reservas

La fosforilasa a es el sensor de glucosa e las células hepáticas. La fosforilasa a y la PP1

En las células musculares, la forma T y la forma R están favorecidas por la carga

presentando un 90% de coincidencia en su estructura primaria. Sin embargo, a pesar de

Regulación hormonal en metabolismo de lípidos.

Cuando se da el caso contrario al anterior, es decir, cuando nuestras células requieren de

- Velocidad de la traducción del mRNA de la reductasa se inhibe por metabolitos

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