Cambios paradigmáticos en Terapia de falla cardiaca - Una línea de tiempo

Chana A. Sacks, MD, John A. Jarcho, MD, y Gregory D. Curfman, MD

N Engl J Med 2014; 371: 989-991 11 de septiembre 2014 DOI: 10.1056 / NEJMp1410241

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Con la publicación del ensayo PARADIGMA-HF en el Diario podemos estar entrando en una nueva era de tratamiento para la

insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Para proporcionar una perspectiva histórica sobre el comienzo de esta

nueva época, se construyó una línea de tiempo interactiva  de 26 ensayos controlados aleatorios en el tratamiento de la insuficiencia

cardíaca que se han publicado en el Diario desde 1986. Cada uno de estos artículos - algunos éxitos que demuestran y otros que

documentan decepciones - representa un paso fundamental en el esfuerzo por reducir la mortalidad por insuficiencia cardíaca con

fracción de eyección reducida. El cronograma incluye hitos importantes, algunos de los que marcan los cambios de paradigma en el

tratamiento de este trastorno debilitante.

La línea de tiempo deja claro que la investigación de alta productividad en la insuficiencia cardiaca ha sido un esfuerzo

internacional. Este modelo de colaboración internacional continuó en PARADIGMA-HF, un ensayo llevado a cabo en 47 países, con

los investigadores principales de Escocia y Estados Unidos.

La historia moderna de la terapia para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida comenzó con la introducción de la

vasodilatación como un tratamiento para la insuficiencia cardíaca. El estudio V-HeFT I (1986; ver Terapia de corazón Fracaso los

artículos en el New England Journal of Medicine para artículos de revistas citadas) demostró que el tratamiento con hidralazina más

isosorbide dinitrato, en comparación con placebo o prazosina, la mortalidad reducida. Poco después, el Consenso (1987) y SOLVD-

Tratamiento (1991a) ensayos establecieron que convertidora de la angiotensina enzima (ACE) de inhibición con enalapril reduce la

mortalidad global en un 16 a 40%. V-HeFT II (1991b) mostró que enalapril fue superior a la combinación de hidralazina y dinitrato de

isosorbida. El ensayo SOLVD-Prevención (1992) mostró que el beneficio del enalapril en la reducción de la tasa de

hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca se extendió a los pacientes asintomáticos con fracción de eyección reducida. Estos

ensayos hito marcó el comienzo de la era de la inhibición de la ECA, que ha sido la pieza central de la terapia de la insuficiencia

cardíaca durante 25 años.

Bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) interferir con la acción de la angiotensina II a su receptor de tipo 1, lo que resulta

en vasodilatación. Estos agentes interrumpen la vía de angiotensina por un mecanismo diferente que los inhibidores de la ECA, que

bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II y también interfieren con la descomposición de las cininas.  El ensayo

Val-HeFT (2001c) introdujo el concepto de la terapia ARB para la insuficiencia cardíaca, sino porque el tratamiento con ARA II no es

superior al tratamiento con inhibidores de la ECA, ARA II en general se han reservado para los pacientes que no pueden tomar

inhibidores de la ECA debido a la tos o angioedema.

El uso de la terapia con bloqueadores beta, ahora la piedra angular del tratamiento de la insuficiencia cardíaca, una vez fue

considerado contrario a la intuición, debido a la preocupación de que los pacientes con fracción de eyección reducida o bien no se

beneficiarían o tendrían efectos secundarios inaceptables de bloqueo adrenérgico. Sin embargo, la evidencia de un beneficio en la

mortalidad surgió durante tres betabloqueantes, bisoprolol, carvedilol y metoprolol de liberación sostenida.  En la línea de tiempo,

incluimos dos estudios sobre el alfa y el carvedilol bloqueador beta-adrenérgico (el fracaso nos Carvedilol Heart Study, 1996, y

Copérnico, 2001a).Ambos estudios demostraron que carvedilol condujo a una reducción sustancial de la mortalidad y ha contribuido

a nuestra comprensión del papel de la activación adrenérgica en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca.  Estos estudios

subrayaron una novela, enfoque transformador de la terapia.

Otro cambio de paradigma en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se produjo con el ensayo RALES (1999) de la

espironolactona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (MRA). Los investigadores informaron de una reducción

del 30% en la mortalidad entre los pacientes que ya reciben un inhibidor de la ECA y un diurético de asa.  El juicio ÉNFASIS-HF

(2011a), en el que los investigadores estudiaron la eplerenona MRA en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas

leves, confirmado y ampliado este hallazgo. En conjunto, estos ensayos añaden otra clase de drogas importante al arsenal de

corazón fracaso.

No todos los tratamientos que aparecen en la línea de tiempo tuvieron éxito.  Los fármacos con efectos inotrópicos positivos, como la

milrinona inhibidor de la fosfodiesterasa, proporcionan un ejemplo notable. En un gran ensayo clínico (PROMESA, 1991c), milrinona

oral, en comparación con el placebo, el aumento de la mortalidad entre los pacientes con insuficiencia cardiaca en un 28%.  Agentes

inotrópicos Novela general resultaron decepcionantes.

Una clase más antigua de agentes inotrópicos, los glucósidos cardiacos, también se reunió con la decepción.  Desde las

observaciones clásicas de William Withering, grabada hace 230 años en su documento extraordinario,  un relato de la Dedalera, y

algunos de sus usos médicos: Con Observaciones prácticas sobre hidropesía y otras enfermedades, glucósidos digitálicos fueron un

pilar del tratamiento para la insuficiencia cardíaca . Sin embargo, un estudio publicado en elJournal (Grupo de Investigación Digitalis,

DIG, 1997) mostraron de manera inequívoca que la digoxina no tuvo un efecto beneficioso sobre la mortalidad en la insuficiencia

cardíaca, aunque sí reducir las hospitalizaciones totales y hospitalizaciones reducidas específicamente para la insuficiencia cardíaca

en un 28%. A pesar de su larga historia, glucósidos cardíacos ya no son el tratamiento de primera línea para la insuficiencia

cardíaca, aunque pueden ser utilizados para mitigar los síntomas y prevenir las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

La historia de la nesiritida, un péptido natriurético tipo B recombinante con propiedades vasodilatadoras, refuerza la importancia

fundamental de la práctica basada en la evidencia.Nesiritide fue aprobado para su uso en la insuficiencia cardíaca aguda en 2001

para mejorar la disnea. A cargo de la infusión, el fármaco se administró en muchos centros ambulatorios establecidos

específicamente para este propósito. Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF (2011b) demostró ningún beneficio de nesiritide en el

punto final coprimario de muerte o reingreso por insuficiencia cardíaca y ninguna mejora significativa en la disnea.  Así, un agente

biológico interesante y ampliamente utilizado demostró ser ineficaz cuando se someten a un ensayo clínico riguroso.

La introducción de dispositivos cardiacos representa tal vez el cambio de paradigma fundamental expuesto en la línea de tiempo. No

aparece en la línea de tiempo hasta el año 2001, los ensayos de dispositivos, sin embargo, aparecen con más frecuencia que los

ensayos de un mismo tipo de tratamiento médico. El cronograma incluye tres tipos de dispositivos cardiacos: el dispositivo de

asistencia ventricular izquierda (LVAD) En revancha (2001b), el desfibrilador automático implantable (DAI) en SCD-HeFT (2005a), y

la terapia de resincronización cardiaca (marcapasos biventricular, CRT) en ACOMPAÑANTE (2004), CARE-HF (2005b), MADIT-

CRT (2009), y BALSA (2010). Se ha demostrado que los tres tipos de dispositivos para reducir la mortalidad en la insuficiencia

cardíaca. LVAD pueden usarse como un puente para el trasplante cardíaco o, en algunos pacientes, como terapia de destino. DAI

se pueden usar solos o junto con CRT (CRT-D).Un estudio de seguimiento reciente del ensayo MADIT-CRT (2014A) demostró que,

en comparación con la CIE solo, CRT-D reduce la mortalidad entre los pacientes con insuficiencia cardiaca y síntomas leves, pero

sólo cuando el complejo QRS fue mayor de 130 ms con un patrón de bloqueo de rama izquierda.

La entrada final en la línea de tiempo es el juicio (2014b) PARADIGMA-HF, que ahora se publica en el  Diario. El estudio demostró

que un nuevo enfoque para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, del receptor de angiotensina y la inhibición neprilisina con

LCZ696, una combinación de sacubitril y valsartán, redujo la mortalidad cardiovascular en un 20% y la mortalidad global en un 16%,

en comparación con enalapril. Neprilisina es una endopeptidasa neutra implicada en el metabolismo de un número de péptidos
vasoactivos. Los bloques de inhibidores de la acción de neprilisina, lo que resulta en mayores niveles de péptidos tales como los

péptidos natriuréticos, que tienen propiedades vasodilatadoras, facilitar la excreción de sodio, y lo más probable es que tenga

efectos sobre la remodelación.

La línea de tiempo revela un progreso constante, marcada por los cambios de paradigma, en el tratamiento de la insuficiencia

cardíaca en los últimos 28 años. Al comienzo de la línea de tiempo, dos fármacos con ningún beneficio de mortalidad - digoxina y

diuréticos - representados tratamiento de primera línea para la insuficiencia cardíaca. Por última entrada de la línea de tiempo, los

inhibidores de la ECA, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona, dispositivos cardíacos, y ahora los inhibidores de los

receptores de angiotensina-neprilisina tienen bases fuertes evidencias que demuestran una reducción en la mortalidad.  Aún así, en

el brazo de intervención de PARADIGMA-HF, la tasa de mortalidad entre los pacientes con insuficiencia cardiaca sigue siendo un

20% más de 2 años, poniendo de relieve la realidad de que la entrada más reciente es apenas concluye la historia convincente del

tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Anticipamos que el progreso va a continuar, y esperamos que un cronograma elaborado

tres décadas a partir de ahora se revelan nuevas terapias y nuevos paradigmas que empujan a nuestra comprensión de la

insuficiencia cardíaca a un nivel inimaginable hoy en día.