Mecanismos de regulación

Regulación de la glucólisis
Hay 3 puntos fundamentales de control:
- Reacción catalizada por la hexoquinasa (Glucosa→glucosa-6-P). La
hexoquinasa tiene varias isozimas. El modulador alostérico es el propio
producto de la reacción. Si se acumula mucha glucosa-6-P, esta inhibe la
hexoqinasa.

- Reacción catalizada por la fosfofructoquinasa I (fructosa-6-P→fructosa-1,6-

biP). Es el punto más importante en la regulación, está afectado por
distintos moduladores. La enzima está inhibida por el ATP y el citrato. El
ADP y el AMP son indicadores de baja energía, por lo que activan la
enzima. El citrato aparece en el ciclo de Krebs, si hay mucho es porque el
ciclo de Krebs no funciona a la velocidad suficiente para degradarlo todo.
La fosfofructoquinasa I está regulada por otra fructosa bisfosfatada, la
fructosa-2,6-bisfosfato, que aumenta la acción de la enzima.

- Reacción catalizada por la piruvato quinasa (PEP→piruvato). La piruvato

quinasa tiene diferentes moduladores de tipo alostérico. Los moduladores
que indican alta energía, como el ATP, inhiben la enzima. Si hay suficiente
acetil-CoA inhiben la formación de piruvato. Si hay ácidos grasos de cadena
larga y/o alanina también se inhibe la enzima. A partir del piruvato, por
transaminación, se puede obtener alanina.
Aparte de los tres puntos fundamentales de control, hay otro, a nivel de la
glucógeno fosforilasa, que degrada el glucógeno y aporta glucosa a la ruta
glucolítica. La glucólisis es diferente en el hígado y en el músculo.
Glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa es una enzima compleja y tiene dos formas (a y B). La
glucógeno fosforilasa a es la forma activa y está fosforilada. Pasa de su forma a a
su forma b por acción de la fosfatasa; cuando la forma activa se desfosforila, pasa
a la forma b, que es inactiva. La velocidad de degradación depende de la
proporción entre ambas.
- Músculo. En el músculo, el objetivo de la glucólisis es producir energía en
forma de ATP. Cuando más se contrae el músculo, más se activa la
glucólisis
 o Regulación hormonal. Se centra en la adrenalina. La adrenalina
activa la quinasa que fosforila la glucógeno fosforilasa para dar su
forma activa.
o Regulación alostérica. Está controlada fundamentalmente por ATP,
AMP y Ca2+. Los niveles altos de AMP indican que hay falta de
energía, por lo que se activa la glucógeno fosforilasa. Los niveles
altos de Ca2+ también activan la quinasa. Sin embargo, niveles altos
de ATP inhiben la degradación de glucógeno.

- Hígado. El hígado libera glucosa cuando los niveles de glucosa en sangre

caen. La degradación de glucógeno por parte de la glucógeno fosforilasa
está sujeta a una regulación hormonal y a una alostérica.

o Regulación hormonal. A través del glucagón, que se libera ante bajos

niveles de glucosa. El glucagón activa la quinasa.

o Regulación alostérica. La glucosa es un efector de la glucógeno

fosforilasa a y la convierte en la forma inactiva (b). Si hay bastante
glucosa, se inhibe la degradación de glucógeno.

Hexoquinasa
La hexoquinasa tiene isoformas, dependiendo de la célula en la que se encuentre.
- Músculo (miocitos). En los miocitos hay la hexoquinasa I o II. El producto de
la reacción, la glucosa 6-fosfato, inhibe la hexoquinasa. Esta enzima está
semisaturada a 0’1 mM de glucosa.

- Hígado. En el hígado hay la hexoquinasa D o IV (glucoquinasa). Esta

enzima se semisatura a 10 mM. El regulador alostérico es la fructosa 6-
fosfato. Esta regulación está mediada por una proteína reguladora que tiene
afinidad por la fructosa 1-fosfato. Cuando los niveles de fructosa 6-fosfato
son elevados, se inhibe la hexoquinasa.

Piruvato quinasa
La piruvato quinasa está controlada alostéricamente. Está regulada por
modificación covalente reversible: está activa o no dependiendo de si está
fosforilada. Si está fosforilada, está inactiva y si está desfosforilada, está activa.
- Inhibición. Está inhibida alostéricamente por acetil-CoA y ácidos grasos de
cadena larga. Si se acumula acetil-CoA es que hay suficiente energía. El
ATP también inhibe.
 - Activación. La enzima está activada por la fructosa 1,6-bisfosfato.
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)
La fosfofructoquinasa-1 tiene una regulación alostérica muy compleja.
- Inhibición. Está inhibida por el ATP y el citrato.

- Activación. Está activada por el AMP y el ADP. Aparte, hay otro regulador
que activa la enzima, la fructosa 2,6-bisfosfato. Si hay liberación de
glucagón, es porque hay poca glucosa en sangre, por lo que no se debe
activar la glucólisis. El glucagón baja los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato,
por lo que se ralentiza la glucólisis

Regulación de la gluconeogénesis
Los moduladores alostéricos que inhibían la glucólisis activan la ruta
gluconeogénica y viceversa.
- La piruvato carboxilasa es activada por el acetil-CoA.
- La reacción catalizada por la PEP carboxilasa está controlada sobre todo
hormonalmente.
- La reacción catalizada por la fructosa 1,6-desfosfatasa está inhibida por el
AMP y por la fructosa 2,6-bisfosfato.
- La reacción catalizada por la glucosa-6-fosfatasa está activada por la
glucosa-6-P, que es el sustrato. Siempre hay un metabolito que funciona en
ambas rutas con acción antagonista. Si no fuera así, se daría un ciclo fútil.
Algunos organismos, sobre todo algunos insectos, usan estos ciclos fútiles
para disipar energía en forma de calor, pero no es lo más común.
Regulación coordinada de glucólisis y gluconeogénesis
La gluconeogénesis utiliza varios de los enzimas que actúan en la glucólisis, pero
no es simplemente la inversa de la glucólisis. Tres reacciones de la glucólisis son
prácticamente irreversibles: las catalizadas por la hexoquinasa, por la PFK-1 y por
la piruvato quinasa. En la gluconeogénesis se utilizan rodeos para cada uno de
estos pasos irreversibles. En cada uno de los tres pasos en los que las reacciones
glucolíticas están rodeadas por reacciones gluconeogénicas alternativas, la
operación simultánea de ambas rutas consumiría ATP sin que se consiguiese
ningún trabajo químico o biológico.
Si se permitiese que estas dos reacciones tuviesen lugar de manera simultánea a
una velocidad elevada en la misma célula, se disiparía una gran cantidad de
energía en forma de calor. Este proceso tan poco económico se ha denominado
ciclo fútil.
Regulación recíproca e independiente de glucólisis y gluconeogénesis
- Primer punto de control. La piruvato deshidrogenasa descarboxila el
piruvato y está regulada por acetil-CoA, que la inhibe y activa la piruvato
carboxilasa. El piruvato puede ir al ciclo del ácido cítrico o puede dar
glucosa, esto lo regula el acetil-CoA. El piruvato da oxalacetato y, por la
gluconeogénesis, acaba dando glucosa.

- Segundo punto de control. A nivel de la FBPasa-1, que está inhibida por

AMP. Si hay suficiente acetil-CoA, citrato o ATP se activa la
gluconeogénesis.

- Hígado. El control está a nivel de la fructosa 2,6-bisfosfato. La fructosa 6-

fosfato se fosforila por la PFK-2 y da la fructosa 2,6-bisfosfato. El glucagón
se libera cuando hay poca glucosa en sangre y disminuye la fructosa 2,6-
bisfosfato, por lo que se inhibe la glucólisis y se estimula la
gluconeogénesis. Si hay niveles altos de fructosa 2,6-bisfosfato, la quinasa
está activa y la desfosforilasa está inactiva, por lo que se estimula la
glucólisis y se inhibe la gluconeogénesis.

- Otro regulador descubierto recientemente es la xilulosa 5-P, que también

regula la concentración de la fructosa 2,6-bisfosfato. Activa la PFK-2 e
inhibe la FBPasa-2. Se estimula la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis.

Regulación coordinada de la síntesis y degradación de glucógeno

La síntesis y degradación de glucógeno están reguladas de forma coordinada a

nivel de la glucógeno fosforilasa y de la glucógeno sintasa.
La glucógeno sintasa se regula de forma opuesta a la glucógeno fosforilasa. Tiene
dos formas: una fosforilada (forma b, inactiva) y una desfosforilada (forma a,
activa). La quinasa fosforila a las 2, a la glucógeno fosforilasa y a la sint asa, por
eso se tienen que activar a la inversa.
La insulina inhibe la fosforilación de la glucógeno sintasa, impidiendo así que se
inactive. La insulina se activa con niveles altos de glucosa, por lo que se sintetiza
glucógeno. El glucagón y la epinefrina inhiben la glucógeno sintasa.