Seminario

Dengue
Annelies Wilder-Smith, Eng-Eong Ooi, Olaf Horstick, Bridget Testamentos

Lanceta 2019; 393: 350-63 La mortalidad por dengue grave es baja, pero la carga económica y de recursos en los servicios de salud sigue siendo sustancial en áreas endémicas. Por desgracia, el

Escuela de Higiene y Medicina Tropical progreso hacia el desarrollo de terapias eficaces ha sido lento, a pesar de notables avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y una inversión
de Londres, Reino Unido
considerable en el descubrimiento de fármacos antivirales. Durante décadas, la mejora dependiente de anticuerpos ha sido el modelo predominante para explicar la
(Prof A Wilder-Smith MD);
patogénesis del dengue, pero sólo recientemente se ha demostrado in vivo y en estudios clínicos. En la actualidad, el pilar actual de la gestión para la mayoría de los
Lee Kong Chian de la Escuela

Medicina de la Universidad
pacientes con dengue sintomáticos permanece observación cuidadosa y el uso rápido pero juiciosa de la terapia de hidratación por vía intravenosa para aquellos con fuga

Tecnológica de Nanyang, Singapur ( Prof vascular sustancial. Varias nuevas tecnologías prometedoras para el diagnóstico del dengue se encuentran actualmente en la tubería. Nueva muestra en, tecnologías de
A Wilder-Smith);
amplificación de ácido nucleico de respuesta de salida para el uso de punto de cuidado están siendo desarrollados para mejorar el rendimiento sobre las tecnologías
Instituto de Heidelberg Global
actuales, con el potencial de prueba para múltiples patógenos utilizando un solo espécimen. La búsqueda de biomarcadores que predicen confiablemente desarrollo de
Salud, Universidad de

Heidelberg, Heidelberg, dengue grave entre los individuos sintomáticos es también un aspecto importante de los esfuerzos de investigación actuales. La primera vacuna contra el dengue se
Alemania ( O Horstick PhD, autorizó en 2015, pero su rendimiento depende del estado serológico. Hay una necesidad urgente de identificar los factores relacionados tanto la protección de la vacuna y
Prof A Wilder-Smith);
mejora de la enfermedad. Una evaluación crucial de herramientas de control de vectores debe guiar a un programa de investigación para determinar las intervenciones más
Duke-Nacional Universidad de la Escuela
eficaces, y la mejor manera de combinar el control de vectores del estado de la técnica con la vacunación.
de Medicina de Singapur, Singapur ( Prof

EE Ooi MD);

Sierra Swee Escuela de Hock de

Salud Pública, Universidad

Nacional de Singapur, Singapur ( Prof

EE Ooi);

Universidad de Oxford Unidad de Introducción carga de la enfermedad del dengue, seguida de América Latina y África. 1 En las
Investigación Clínica, Wellcome Programa El dengue es una infección viral aguda transmitida por artrópodos que supone una zonas muy endémicas, aproximadamente el 10% de todos los episodios febriles
Fiduciario para Asia, Ho Chi Minh, Vietnam ( Prof
pesada carga socioeconómica y la enfermedad en muchas regiones tropicales y son debidas al dengue, con 4 · 6 episodios por 100 años-persona que ocurren en
B Testamentos MD);
subtropicales, y es el más frecuente por arbovirus a nivel mundial de la Asia y 2 · 9 episodios por 100 personas-año en América Latina. 6 El porcentaje de
y el Centro de Medicina
enfermedad. 1 La carga global de la enfermedad de estudio informó que el dengue episodios febriles de dengue inducido que requieren tratamiento en el hospital fue
Tropical y Salud Global,
Nuffield Departamento de está aumentando a una tasa más alta que cualquier otra enfermedad transmisible, de 19% en Asia y 11% en América Latina. 6
Medicina, Universidad de Oxford,
con un aumento de 400% más de solo 13 años (2000-13). 2 Aunque el dengue sigue
Oxford, Reino Unido ( Prof B Testamentos)
apareciendo como una enfermedad tropical desatendida, las inversiones en el El vector principal Aedes aegypti es un mosquito peridomiciliario diurna,
Correspondencia a: Prof.
desarrollo de vacunas y nuevas medidas de control de vectores se han capaz de escozor varias personas en un corto período de tiempo y capaces de
Annelies Wilder-Smith, del Departamento de

Control de Enfermedades, incrementado de manera exponencial en la última década. 3 Se revisan las reproducirse en diversos tipos de contenedores hechos por el hombre que el
Escuela de Higiene y Medicina actualizaciones y puntos de vista en los últimos dengue medidas de prevención y agua a cobro revertido. Aedes albopictus, aunque un vector menos eficiente,
Tropical, WC1E 7HT, continúa su expansión geográfica en climas tropicales y templadas.
control, su patogénesis relevante para vacunas y terapias, sus manifestaciones
Londres, Reino Unido
clínicas y tratamiento del paciente. Calentamiento global facilita la más amplia distribución geográfica de Aedes mosquitos,
anneliesws@gmail.com
aumentando así el potencial epidemia de dengue en las regiones templadas. 7 Sin
embargo, los principales impulsores de su proliferación y aumento de la
incidencia del dengue son el crecimiento de la población y la densidad ción

Epidemiología y controladores para la expansión geográfica popula alta, la migración rural-urbana, la degradación de los entornos urbanos,

del dengue ausencia de agua corriente, fiable y desorganizado y programas de control de

Transmitida por mosquitos del género Aedes, el dengue se encuentra principalmente en mosquitos financiados inadecuadamente. 8,9

las zonas tropicales y subtropicales, con más de 3 mil millones de personas que viven
en Aedes- áreas infestadas. 4 La incidencia anual de dengue infecciones se estimó en
alrededor de 400 millones por año, de los cuales aproximadamente el 25% fueron
clínicamente aparente 1 y representaron los años de vida-1 · 1 millón ajustados por La rápida propagación geográfica del virus del dengue en todo el mundo es el
discapacidad (AVAD) a nivel mundial. 5 Asia representa el 75% de la resultado del aumento de la movilidad humana a través de los modernos medios
de transporte. 10-14 A pesar de que los casos de dengue importados a los EE.UU.
han dado lugar a pequeños grupos de enfermedades desde hace muchos años, 15 se
reportaron los primeros casos esporádicos autóctonos en Europa (Croacia y
Buscar criterios de estrategia y selección Francia) sólo en 2010, 16,17 y el primer gran brote se reportó en 2012 en Madeira,
Portugal. 18 los viajeros con viremia a zonas no endémicas constituyen la fuente
Se hicieron búsquedas en la Cochrane Library y en MEDLINE para los años 1 Ene de
principal para la activación de la transmisión autóctona. 19 Los viajeros
2013, al 30 de julio de 2018. Se utilizó el términos de búsqueda “dengue”, en combinación
internacionales están cada vez más en riesgo de dengue, 20-24 con tasas de ataque
con los términos, “control” “prevención” “Aedes”, “gestión clínica ”,‘ensayos
informaron de hasta 5 · 51 casos por cada 1.000 viajes meses. 25
clínicos’,‘antivirales’, o‘vacunas’. Seleccionamos en gran medida las publicaciones en

Inglés de los últimos 5 años, pero no se excluyeron las publicaciones más antiguas de

referencia común y de gran prestigio. Además, se realizaron búsquedas en los sitios

El dengue es actualmente la principal causa de la fiebre en la devolución de los
pertinentes de la OMS.
viajeros, que tiene la malaria superado para los viajeros al sudeste asiático. 26

350 www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019


El virus
Los virus del dengue (DENV) pertenecen al género Flavivirus, familia
Flaviviridae, con cuatro serotipos distintos serológicamente y genéticamente. 27 DENV
es un virus con envoltura con una sola cadena positiva de ARN del genoma,
que codifica tres estructural (cápside [C], pre-membrana [prM], y el sobre [E])
y las proteínas no estructurales siete (NS1, NS2A, NS2B, NS3 , NS4A, NS4B
y NS5). La proteína C encapsida genoma que entonces está rodeado por una
membrana de bicapa lipídica, en la que se incrustan las proteínas E y M. La
proteína E se une a receptores celulares para permitir la entrada del virus en
las células susceptibles, y por lo tanto contiene los epítopos cruciales para la
neutralización por anticuerpos que se desarrollan después de la infección.
NS1 a NS5 formar el complejo de replicación que amplifica el genoma viral.
También juegan un papel importante en la interacción con las proteínas del
huésped necesarias para la replicación del virus de éxito.
Patogénesis de dengue grave
mejora dependiente de anticuerpos
DENV serotipos 1-4 cuota de una proporción considerable de sus antígenos
estructurales que, después de la infección con
uno DENV, inducen anticuerpos que son específicas del tipo de, así como de
reacción cruzada con otros DENVs. Tras la infección con cualquier DENV, la
respuesta inmune adaptativa que se desarrolla proporciona inmunidad a largo
plazo para el virus homólogo, pero la protección contra DENVs heterólogas es
de corta duración. estudios de desafío humanos llevadas a cabo por Albert
Sabin indicaron que esta protección cruzada duró aproximadamente 3 meses. 28 concentraciones de anticuerpos, la DENV unido al anticuerpo co-ligar los
Por el contrario, las observaciones epidemiológicas sugieren que la protección
cruzada podría ser más largo, con una duración de hasta 2 años. 29,30 Sin
embargo, el cebado con un serotipo DENV en realidad aumenta el riesgo de
dengue grave tras la infección secundaria con un virus heterólogo. 31 Como
sabio, DENV infección en los recién nacidos en un momento en mater
anticuerpos nales decaer a ciones Concentra sub-neutralizando también
parece aumentar el riesgo de dengue grave, 32-34 aunque este riesgo no ha sido
ob servido universalmente. 35 El mecanismo subyacente para una mayor
gravedad de la enfermedad se explica por la mejora dependiente de
anticuerpos (ADE). En primer postulado por Halstead y sus colegas, 36,37 este
modelo estados que los anticuerpos de reacción cruzada o concentraciones
sub-neutralizante de anticuerpos se unen DENV heteróloga para facilitar la
entrada del virus a través de receptores de Fc expresados ​sobre células
diana, tales como monocitos, macrófagos, y células dendríticas.
Mecánicamente, ADE es una vía más eficiente para la entrada viral que
cognado endocitosis mediada por receptor. 38
Más encima, la interacción virus-huésped durante ADE también permite
que el virus para evadir antiviral de acogida y la respuesta inmune que de
otro modo de infección límite. 38,39
Colectivamente, ADE por lo tanto resulta en una carga mayor de la
infección que induce desequilibradas respuestas pro-inflamatorias y
anti-inflamatorias, 40 que se cree que inducen capilar endotelial vascular
patología y fugas, conduciendo potencialmente a hipovolémico choque,
es decir, el dengue síndrome de shock. 41
www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019
Seminario
ADE ha sido ampliamente utilizado para explicar dengue patogénesis, sobre
la base de la asociación entre la más alta viremia y NS antigenemia proteína en
pacientes con infección secundaria. 42,43 También se ha demostrado in vivo en
ratones 44,45 y primates no humanos. 46 Los estudios clínicos proporcionan una visión
más matizada. 47-49 Los investigadores observaron una mejora en amarillo
inmunogenicidad de la vacuna fiebre, se evidencia a través de la viremia
prolongada asociada con títulos de anticuerpos de neutralización más altos, en
la inmunización de voluntarios ingenuas contra flavivirus en dos rondas con el
virus de la encefalitis japonesa inactivado, seguido de una vacuna contra la
fiebre amarilla en vivo. 47 Sin embargo, esta mejora se limitó a pacientes con
anticuerpos de reacción cruzada dentro de un rango específico de títulos. 47 Del
mismo modo, los resultados de un estudio de cohorte a largo plazo en
Nicaragua mostró que no todos los niños que eran seropositivos para el dengue
antes de una infección aguda DENV fueron el mismo riesgo de dengue grave;
dengue grave se produjo sólo en aquellos que tenían anticuerpos preinfección
de referencia dentro de un estrecho rango de títulos. 48
Otro estudio utilizando un ensayo serológico diferente también llegó a la
misma conclusión: que el riesgo de ADE se limita a aquellos con anticuerpos
de reacción cruzada expresado dentro de límites específicos. 49
Este rango limitado de títulos de anticuerpos que son capaces de aumentar
la infección es consistente con la biología de los receptores de Fc, que se
activan predominantemente cuando dos o más receptores Fc son co-ligó por
agregados virales unidas a anticuerpos. Por un lado, en el rango inferior de las
receptores Fc de activación expresadas más abundantemente. Por otra parte,
las concentraciones altas de anticuerpos serán formar agregados virales más
grandes para co-ligate el receptor Fc inhibidor expresado menos
abundantemente, Fc? RIIB. 50
señales de Fc? RIIB inhiben la fagocitosis y así reducir la entrada viral en las
células diana. 51 Por lo tanto, el riesgo de ADE no es universal entre todas las
infecciones DENV secundarias, pero requiere relaciones apropiadas de
anticuerpos a virus. Sólo una fracción de infecciones que se producen en
presencia de reactivo no inmunoglobulina neutralizante de avance G (IgG) a
dengue grave, lo que significa que preexistentes títulos de IgG no pueden
predecir exclusivamente gravedad de la enfermedad. Un estudio reciente de
pacientes identificados con dengue grave que responden a la infección mediante
la producción de IgG1 preferentemente con glicanos Fc afucosylated que hubiese
pagado afinidad por el receptor Fc? RIIIA activación mejorada. 52 Estos anticuerpos
reducen los recuentos de plaquetas in vivo, y los glicanos afucosylated eran un
factor de riesgo significativo para la trombocitopenia.
determinantes virales
Considerando que el mecanismo molecular y los efectos de ADE se han
examinado sistemáticamente, el papel de los factores no estructurales virales
codificadas en el genoma DENV está menos entendida. A largo plazo
observaciones epidemiológicas sugieren que los factores virales podrían tener
un papel importante en la patogénesis. En Puerto Rico, la secuencia del gen de
la envoltura DENV-2 que fue aislado durante el brote de 1994 fue
significativamente diferente por varios codones de aminoácidos
351
 Seminario
en comparación con el DENV-2 que había circulado endémicamente desde
1982. 53 Del mismo modo, la epidemia de DENV-2 en Santiago de Cuba en
1997 se atribuyó a una única sustitución de aminoácido en la proteína NS1,
en comparación con el DENV-2 que había estado presente en la isla antes
de la epidemia. 54 En Sri Lanka, DENV-3 fue re ponsable de los brotes de
fiebre hemorrágica del dengue en el año 2000 y
1989, a pesar de que DENV-3 había sido común en el país antes de 1989 y
los casos había sido pocos; 55 los brotes fueron causados ​por la aparición de
diferencias genéticas que CLUST Ered DENV-3 en dos distintos clados. 55 eventos
(RXRA), que codifican proteínas que funcionan en las vías que el metabolismo
de reemplazo clado similares asociados a los brotes se han observado
también en otros lugares. 56-58
DENV evoluciona constantemente debido a su tendencia al error de
ARN-polimerasa dependiente de ARN, aunque quizás no tan rápidamente como
otros virus de ARN. selecciones positivas se han observado en los genes NS2B y
NS5, pero otras partes del genoma parecen ser más limitadas. 59 Como tendencia
general, los resultados de las investigaciones moleculares sugieren que DENVs
que evolucionan los métodos más eficientes para anfitrionas evadir respuestas
antivirales mejoran el estado físico epidemiológica por ser capaz de crecer hasta
títulos más altos en ambos anfitriones humanos y mosquitos. 60,61 En contraste
directo, las cepas de DENV que son menos evasiva son clínicamente atenuadas. 62
Estudios para definir los determinantes virales de la aptitud clínica y
epidemiológica utilizando cepas de DENV con sus correspondientes y bien
fenotipos clínicos y epidemiológicos documentados siguen siendo muy
necesarios. Un factor viral que recientemente se ha demostrado que
desempeñan posiblemente un papel crucial en la patogénesis del dengue es
la proteína NS1. 63 NS1 forma parte del complejo de replicación del genoma
DENV y se encuentra en el retículo endoplásmico como un dímero. 63 Allí, en
que interactúa con una gran cantidad de proteínas del huésped. 64 Una forma
hexameric de NS1 es secretada a partir de células infectadas y parece
ejercer múltiples funciones, sesenta y cinco incluyendo la protección de la virus de
complemento y neutralización lectina mediada. 66,67 Más recientemente, los
estudios independientes también sugieren que NS1 podría tener propiedades
tóxicas que interrumpen el glicocalix endotelial a través de cualquiera de las
vías-inflamatorios dependientes o-inflamatorios independiente. 68-71 La
interrupción del glicocalix endotelial aumenta la permeabilidad vascular y es
probable que contribuya a la pérdida vascular dengue-asociado. Por último,
secretada NS1 también podría desempeñar un papel en el aumento de la
infección por flavivirus en el mosquito vector; NS1 en la sangre viremia podría
funcionar para inhibir la respuesta reactiva especies de oxígeno en el
intestino medio del mosquito que de otro modo limitar la infección. 72 Sin
embargo, las observaciones clínicas indican que NS1 antigenemia parece ser
más largo en primaria que en la infección por DENV secundaria, en contraste
con el riesgo mayor de enfermedad grave con secundaria que con el dengue
primaria. 73,74 Así, aunque el papel exacto de NS1 en la patogénesis clínica
queda por definir, NS1 se ha convertido en una diana de interés para la
terapia antiviral sesenta y cinco y la vacunación. 69 La figura esboza varias de estas
interacciones clave en el contexto del ciclo de vida DENV en células
humanas.
352
Factores del huésped
Además de ADE y los factores virales, factores del huésped también
contribuyen a los resultados clínicos de la infección por DENV. Varios estudios
han identificado polimorfismos genéticos que están asociados con una
enfermedad más grave. Estos polimorfismos incluyen la activación de Fc
receptor gamma Fc? RIIA, 75,76 citoquinas inflamatorias y anti-inflamatorias, 77,78 antígenos
de leucocitos humanos (HLA), 79,80 así como genes en el lípido y las vías de
metabolismo de los esteroides. 81 De hecho, morfismos poli en los genes
oxysterol semejante a la proteína 10 (OSBPL10) y Receptor X retinoide alfa
enlace de lípidos con la respuesta inmune, podría explicar la reducción de la
susceptibilidad de personas de ascendencia africana unión a dengue grave. 81 En
un estudio de asociación de genoma comparando más de 3500 casos de
síndrome de choque del dengue en personas vietnamitas con casi 5.000
controles sanos, loci de susceptibilidad se identificaron en el MHC de clase I de
cadena relacionada con la proteína B (MICB) y fosfolipasa C épsilon 1 (PLCE1)
genes. 82 Los estudios de seguimiento en Tailandia llegaron a una conclusión
similar, en la que estaban asociados los polimorfismos de un solo nucleótido en
genes MICB y PLCE1 con el aumento y la disminución de los riesgos para
DSS, respectivamente. 83
Transmisión
El dengue es transmitido por la picadura de un mosquito hembra infectado.
transmisión no vectorial también puede ocurrir, por ejemplo, a través de transfusión
de sangre, trasplante de órganos, las lesiones por pinchazo de aguja, y las
salpicaduras de la mucosa. 84-86
A diferencia del virus Zika, 87 la transmisión sexual del dengue aún no ha sido
reportado. Sin embargo, un informe de un solo caso reciente documentó
prolonga la eliminación del virus del dengue en el semen. 88 Por el contrario, otro
estudio en cinco pacientes con dengue confirmado por PCR, dengue virus no
fue detect ed en el semen. 89 derramamiento persistente de DENV-RNA se
demostró en vaginal secreción de hasta 18 días de aparición de los síntomas. 90 La
transmisión vertical es común entre las madres que son viremia durante el
parto; 91 la transmisión transplacentaria no se cree que sucederá a partir de las
infecciones que se producen durante la gestación anterior, pero se carece de
datos formales. El virus del dengue se recuperó de un 75% de 12 madres
lactantes infectados, por lo que la transmisión a través de la lactancia materna
es plausible, aunque no se han reportado casos. 91
Manifestación clínica s
clasificación de las enfermedades
Aunque la mayoría de las personas con infección por DENV permanecen
asintomáticos o presentan síntomas de carácter leve, aproximadamente el 25%
experimenta una enfermedad febril autolimitada, acompañada de alteraciones
hematológicas y bioquímicas de leves a moderados. Clínicamente com
plicaciones pertinentes se desarrollan en una pequeña porción pro de estos
pacientes, incluyendo un síndrome sistémico de fuga vascular, alteraciones de la
coagulación que pueden ser asociados con el sangrado, y la participación de
órganos, típicamente hepática o neurológica. 92
www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019
 Seminario

la permeabilidad vascular antigenemia NS1 o pro-inflamatoria en respuesta

• La interrupción del glicocalix endotelial?

Anticuerpo mejorada dependiente de la infección en:

• IgG título

• Tipo de receptor Fc
Infección • polimorfismo del receptor Fc
Membrana de plasma
• subtipo de IgG?

• patrón de glicosilación IgG?

Viral replicación, el empaquetamiento, y

egreso

• ribosoma y la anexión ER
Secundario • remodelación ER
Fc fagocitosis mediada por el receptor
• La inhibición de la traducción del ARNm de acogida
• Más e ciente ff vía de entrada
• Virales interacciones proteína-proteína-huésped
• Requisito para inhibidora
• La membrana de lípidos modi fi caciones?
co-receptor?
• La modulación del estrés ER?
• compartimentación alterada?
Primario • La modulación del metabolismo?
• la interacción virus-huésped alterada?

Membrana nuclear

mediada por Clarthrin factores del huésped pro-virales

endocitosis o macropinocitosis La inducción de factores del huésped proviral y inhibitionof

factores del huésped antivirales a través de:

• Genómico viral interacciones ARN-proteína de acogida factores del huésped antivirales

• Virales subgenómicos interacciones ARN-proteína de acogida

• Virales interacciones proteína-proteína-huésped

• Virales de ARN interacciones ARN-anfitrión?

complejo de replicación
El virus del dengue El ARN viral Las proteínas secretadas NS1 genes del huésped
Dengue NS1-NS5

Figura: Patogénesis de dengue grave

visión esquemática del ciclo de vida del virus del dengue en una célula de mamífero. A la entrada, el virus uncoats para liberar su genoma de ARN y se replica en el citoplasma. replicación exitosa depende de interacciones
mulitple entre el ARN viral y las proteínas con factores del huésped. virus recién sintetizadas se ensamblan en el RE y se transportan a través de la red trans-Golgi para ser liberado de las células infectadas a través de
exocitosis. Indica mecanismos hipotéticos o participación. ER = retículo endoplásmico.

Sin embargo, a pesar de estas graves complicaciones com son poco También es alta entre los bebés que nacen de madres dengueimmune y la
frecuentes y suelen ser fácilmente identificable, el espectro de primera se exponen a DENV en momentos en que los anticuerpos anti-dengue
manifestaciones clínicas es amplio y puede ser muy sutil. El sistema de maternas (adquiridos por vía placentaria trans) están disminuyendo a títulos de

clasificación original propugnado por la OMS en 1997 separó la enfermedad sub-neutralizante. 32-34

del dengue clínica en dos entidades distintas, el dengue y la fiebre
hemorrágica del dengue, 93 pero la utilidad de este sistema ha sido
cuestionada. 94 Después de un estudio multicéntrico, 95 el año 2009 que el
dengue clasificación de casos ahora identifica a los individuos sintomáticos
como tener el dengue si no presentan complicaciones mayores, o que
tienen dengue grave si experimentan complicaciones en cualquiera de las
tres categorías, (1) de plasma de fuga lo suficientemente graves como para
causar el dengue síndrome de shock o de dificultad respiratoria , (2) una
hemorragia grave, o (3) severo deterioro de órganos. 92
Las mujeres embarazadas son otro grupo de alto riesgo de enfermedad
grave, especialmente durante el tercer trimestre, 99,100 y la transmisión perinatal
de los recién nacidos es reconocido. 101 Dos grandes estudios epidemiológicos
desde Brasil indican que el dengue sintomático durante el embarazo se
asocia con un mayor riesgo de parto prematuro y muerte fetal, aunque no con
malformaciones congénitas o bajo peso al nacer. 102103
Además, en las regiones con relativamente baja endemicidad, la enfermedad
clínica se informó con mayor frecuencia entre los adultos que en los niños, incluso
en personas de más de 60 años. 104 La frecuencia y el patrón de las complicaciones
observadas reflejar la mayor probabilidad de que subyace en estas

El sistema es dinámico, destinado a facilitar la clasificación más eficaz y la comorbilidades adultos. 105

gestión clínica y para mejorar la calidad de los datos epidemiológicos

recogidos a nivel mundial, pero sigue siendo controvertido. 96-98

Los grupos de riesgo
En las zonas hiperendémicas, el dengue sintomático es principalmente una
enfermedad de los niños mayores y adultos jóvenes, lo que probablemente refleja
el momento de la exposición inicial en la infancia. Sin embargo, el riesgo de
enfermedad sintomática o grave
fases clínicas
Después de un período de incubación de 4-7 días (máximo 14 días), los
síntomas comienzan típicamente bruscamente y siguen tres fases, la febril, y
las fases críticas de recuperación (el panel). Clásicamente, la fase febril
comienza con la aparición súbita de fiebre alta y escalofríos, a menudo con
gran malestar, vómitos y síntomas constitucionales. Enrojecimiento de la

www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019 353

 Seminario

Panel: Las manifestaciones clínicas de las tres fases de dengue

fase febril • Los adultos sanos también tienen intrínsecamente más bajos recuentos de plaquetas

• fiebre alta y escalofríos. Típicamente persistente o continuos, aunque un patrón que los niños, lo que aumenta el riesgo de sangrado con el dengue.

de Saddleback se puede observar. Los niños experimentan fiebre alta y vómitos,

insuficiencia hepática
pero por lo general son menos sintomáticos que los adolescentes y los adultos,
• Hepatomegalia y la disfunción del hígado son muy comunes, pero rara vez clínicamente
excepto que pueden ocurrir convulsiones febriles.
importante. titres AST normalmente exceden los títulos de ALT.

• La enfermedad hepática crónica (por ejemplo, HBV) podría agravar la disfunción

• Fiebre dura 3-7 días de inicio de la enfermedad.
hepática.
• Los síntomas sistémicos tales como dolor de cabeza, malestar general, dolor retro-orbital,
• insuficiencia hepática aguda aislada (sin DSS) es raro y tiene un mal pronóstico.
artralgia, mialgia, dolor de huesos, náuseas, vómitos y alteración del sentido del gusto.

deterioro del SNC

• Presencia de síntomas respiratorios superiores ayuda a
• Convulsiones, encefalitis, encefalopatía, neuropatías, síndrome de
diferenciar de la gripe del dengue.
Guillain-Barré, mielitis transversa y han sido reportados.
• los hallazgos del examen pueden incluir erupción, rubor, inyección conjuntival o

faríngea, manifestaciones hemorrágicas leves, linfadenopatía generalizada, y un

• DENV puede invadir el sistema nervioso central, pero los mecanismos patogénicos
hígado palpable.
subyacentes son variables.
• Una prueba del torniquete puede ser positivo, pero es un hallazgo no específico.

insuficiencia cardiaca
fase crítica
• Bradicardia sinusal y menor o arritmias asintomáticas son comunes.
síndrome Vascular fuga
• El inicio de la extravasación de plasma clínicamente detectable se produce generalmente
• contribuye deterioro del miocardio a la sobrecarga de líquidos en pacientes DSS.
entre los días 4-6 de la enfermedad, a menudo alrededor de desaparición de la fiebre. Sin

embargo, en una serie grande, aproximadamente 10% de los pacientes DSS eran todavía
• Es cierto que la miocarditis es rara, con alguna evidencia de la invasión viral.
febril en la presentación con shock.

• La pérdida de plasma puede conducir al agotamiento del volumen intravascular, deterioro de los ojos

hipoproteinemia, y efusiones serosas. • Las manifestaciones oculares incluyen hemorragias retinianas, edema retinal,

• Si la fuga es severa, el DSS puede sobrevenir, con diagnóstico de PP ≤20 mm Hg o isquemia macular, y neuritis óptica.

hipotensión para la edad, con un pulso débil y rápido y mala perfusión. Los niños tienen • Generalmente, los pacientes se quejan de la deficiencia visual sin dolor, a menudo

un umbral más bajo de fugas y son por lo tanto un mayor riesgo de DSS que los alrededor de la hora del punto más bajo de plaquetas.

adultos. • se produce una mejora gradual durante varias semanas, aunque a veces el

• dificultad respiratoria debido a la sobrecarga de líquidos se observa en los casos deterioro visual es permanente.

graves y después de la reanimación con líquidos excesivamente agresivo. • Los esteroides podrían ser beneficiosos en los casos graves.

• señales de advertencia de descompensación cardiovascular incluyen vómitos Deterioro de otros órganos

persistente, dolor abdominal grave, tierna hepatomegalia, efusiones serosas, • hematuria microscópica se ha observado en el 20-30% de los pacientes
hemorragia de la mucosa, y letargo o inquietud. hospitalizados con dengue pero AKI es raro en general.

• La insuficiencia renal se ve a veces en profunda DSS, o en

• Existe una fuerte asociación con infecciones secundarias. asociación con rabdomiolisis.
• Las fugas generalmente se resuelve en 48-72 h.
fase de recuperación
Sangrado
• Con una buena atención de apoyo recuperación total es habitual dentro de 1-2
• La hemorragia menor es común por ejemplo, petequias piel, moretones,
semanas.
epistaxis, gingival, GI o PV sangrado, pero no universal.
• se reportan fatiga post-viral y la depresión, pero pocos estudios han evaluado estos

resultados de forma prospectiva.

• En los niños, la hemorragia mayor (por lo general GI) se ve solamente en asociación con
• Una erupción de convalecencia florido puede desarrollar, resolviendo lentamente durante
shock profundo o prolongado y puede ser el evento terminal.
varias semanas.

• La fiebre persiste por> 10 días pueden indicar superinfección o desarrollo de

• Mucosa sangrado es más frecuente y más grave en los adultos y puede resultar
complicaciones poco frecuentes, tales como Linfohistiocitosis hemofagocítico
en shock hemorrágico (a diferencia de DSS).
bacteriana secundaria.
• menorragia graves pueden ocurrir en las mujeres, y la hemorragia uterina en peligro

la vida se ha reportado durante el embarazo. ALT = alanina transaminasa. AKI = lesión renal aguda. AST = aspartato transaminasa. DENV = virus del dengue. DSS =

dengue síndrome de shock. GI = gastrointestinal. HBV = virus de la hepatitis B. PP = presión del pulso. PV = por vaginal.
• La hemorragia intracraneal es muy raro pero a menudo mortal.

• Los adultos son más propensas que los niños a tener trastornos subyacentes -por ejemplo,

enfermedad hepática crónica, úlcera péptica y gastritis-que influyen en el riesgo de

sangrado. afectación de órganos relacionados con el Dengue (especialmente hígado)

también es más común en adultos, afectando potencialmente la hemostasia.

354 www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019


cara y el tronco podría llegar a ser evidente a partir de los días 2-3, y algunos
pacientes tienen un transitorio erupción macular. La mayoría de los pacientes
mejoran cuando la fiebre se asienta. Fundamentalmente, sin embargo, diversas
complicaciones pueden desarrollarse en la época de defervesence, lo que
requiere la pronta identificación para facilitar la gestión eficaz de los casos. Esto
marca el comienzo de la fase crítica. Lo más notable es una vasculopatía mal
definido, caracterizado por aumento de la permeabilidad vascular, la pérdida de
plasma, y ​la depleción de volumen intravascular, que puede progresar a
síndrome de choque del dengue que amenaza la vida. 106107 Convencionalmente,
la hemoconcentración de 20% o más es aceptada como evidencia de
dengueassociated plasma fugas, 92 pero para el manejo de casos individuales
este criterio es difícil de aplicar, ya que el hematocrito basal rara vez se conoce.
Del mismo modo, efusiones serosas (pleural, peritoneal, y, a veces pericárdico)
reflejan la gravedad de la vasculopatía pero son difíciles de detectar
clínicamente hasta que se establece shock. 106 Los estudios de ultrasonido
indican que los derrames pleurales, ascitis, y edema de la pared de la vesícula
biliar están comúnmente presentes durante la fase crítica, y también han
demostrado señales de fuga menor ya en el día 2-3 de la fiebre. 108 Con el
aumento de la depleción de volumen, un fenómeno inusual y muy característica
se puede observar cuando la presión diastólica se eleva mientras que se
mantiene la presión sistólica, lo que resulta en la reducción de la presión del
pulso (PP). Cuando el PP se reduce a 20 mm Hg o menos, convencionalmente
el paciente se define como tener dengue síndrome de shock.
Sorprendentemente, el individuo puede aparecer alerta y aparentemente bien,
pero la importancia de la estrecha PP no debe ser ignorado, ya que sin la
reposición de líquidos rápida del paciente puede deteriorarse rápidamente. Los
episodios recurrentes de shock (reshock) pueden ocurrir en el 48-72 h antes de
que se resuelve la vasculopatía, con episodios repetidos asociados con un
sustancial en el pliegue de la mortalidad. 106 En los bebés, personas mayores,
mujeres embarazadas y personas con trastornos de hipertensión o vasculares
subyacentes, los indicadores clínicos de shock temprano a veces no son
evidentes.
manifestaciones hemorrágicas también se ven a menudo durante la fase crítica,
pero por lo general son de menor importancia. se observa menos frecuentemente
evidencia clínica de insuficiencia de órganos, excepto como un fenómeno
secundario o en individuos con enfermedades subyacentes. 109 Asintomática
hepatomegalia y transaminitis de leves a moderadas son comunes, pero la
insuficiencia hepática aguda es raro. 110 La afectación neurológica también es poco
común, aunque los casos están bien documentados. 111
manifestaciones cardíacas Diversos han sido reportados, incluyendo la
disfunción miocárdica y una amplia gama de trastornos del ritmo. 112 Afectación embargo, la mayoría de los esfuerzos hasta la fecha han evaluado las asociaciones
de otros órganos no está tan bien documentado, pero con el aumento de la
conciencia entre los médicos, ahora se está reconociendo un espectro más
amplio de complicaciones, tales como complicaciones oculares. 113
Incluso entre aquellos que desarrollan complicaciones, con buena
atención de apoyo recuperación total es habitual dentro de 1-2 semanas.
La permeabilidad vascular incrementado y la hemostasia anormal son
transitorios y se resuelven en 48-72 h de convertirse clínicamente
aparente, pero la
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Seminario
individuo permanece a menudo cansados ​y aletargados durante varios días. En
algunos casos, una erupción de convalecencia florido puede persistir durante varias
semanas. La fase de recuperación puede ser bastante prolongado en adultos, que
pueden experimentar profundo cansancio, debilidad, mialgia, y la depresión durante
semanas o meses después de la enfermedad aguda se ha resuelto. 114115
Las investigaciones de laboratorio
Cierto grado de trombocitopenia y leucopenia son casi universal durante la
fase febril, a menudo ado Associ con un aumento de linfocitos atípicos.
Significativamente más bajo de glóbulos blancos totales, neutrófilos, y los
recuentos de plaquetas se han observado en investigaciones de
laboratorio de dengue casos que entre los pacientes comparables con
otras enfermedades febriles. 116 La neutropenia grave puede ocurrir pero no
se asocia con enfermedad severa, infecciones bacterianas secundarias, o
desenlace fatal; PROPHYL antibióticos ACTIC no se recomiendan sin
evidencia adicional para la infección bacteriana. 117 mentos Coagulación
Derange también son comunes, con aumento de los tiempos de
tromboplastina parcial activada y ciones Concentra fibrinógeno reducidos
informó con mayor frecuencia. 118 Estas diversas formalidades abnor
demuestran una evolución temporal característica, alcanzando su pico o
nadir durante la fase crítica, antes de volver a los niveles normales hacia el
final de la segunda semana.
las concentraciones de transaminasas están casi invariablemente
aumentaron en todo el espectro de la enfermedad del dengue clínica, con
aspartato aminotransferasa concentraciones típicamente más altas que las de
la alanina aminotransferasa, reflejan ing la ción Combina de participación
musculoesquelético y el hígado. 119 Hypo proteinaemia, particularmente
albuminemia hipo, es un marcador de la gravedad de la fuga, pero durante el
plasma de baja fase crítica albúmina concentraciones se puede enmascarar por
la concentración de hemo concomitante. Aguda lesión renal es poco común y la
función renal es por lo general normal, excepto en aquellos con shock profundo
y necrosis tubular aguda, en las personas mayores, o en aquellos con
enfermedades subyacentes. 120
la predicción del riesgo
Durante la transición de febril a fases críticas, varias señales de advertencia clínicos
han puesto de relieve por la OMS como posibles señales de deterioro (el panel)
inminente. En la actualidad, sin embargo, la base de pruebas para estos signos es
escasa y algunas definiciones son subjetivos. 121 El establecimiento de un algoritmo de
predicción confiable ya tiempo en dengue grave es una alta prioridad para facilitar la
clasificación y el uso óptimo de los recursos limitados en las zonas endémicas. Sin
con enfermedad grave, en lugar de intentar identificar a los verdaderos predictores.
Sin embargo, en un estudio a gran escala de un algoritmo utilizando los datos
obtenidos en el día 3 de la enfermedad (incluyendo antecedentes de vómitos,
recuento de plaquetas, las concentraciones de transaminasas aspartato, y NS1 de
estado de prueba rápida), tuvieron un rendimiento aceptable en la identificación de los
117 pacientes que posteriormente desarrollaron dengue grave, de 7544 niños con
sospecha de dengue. 122
355
 Seminario
Desarrollo de modelos de predicción dinámicos que incorporan observaciones
repetidas es un enfoque alternativo; en un estudio a gran escala, la inclusión de los
recuentos de plaquetas diarias de serie en un modelo para predecir DSS mostró
promesa. 123 Por último, se han propuesto diversos biomarcadores virales,
inmunológicos, y vasculares y, de ser validado, lo que potencialmente podría ser
com combinada con Clini cal datos para mejorar los algoritmos de predicción de
riesgo. 124-126 Por ejemplo, los títulos de quimasa podrían potencialmente convertirse
en un biomarcador pronóstico de dengue grave. 127
Diagnóstico
Una amplia variedad de condiciones, infecciones virales, principalmente, pero
también enfermedades bacterianas y parasitarias deben ser consideradas en el
diagnóstico diferencial, en función de la epidemiología local de la enfermedad,
historial de viajes, y el cuadro clínico. La elección de la prueba de laboratorio
depende del día después de la aparición de la enfermedad. Antes día 5, el dengue
se puede diagnosticar por aislamiento del virus en cultivo celular, la detección de
ARN viral por pruebas de amplificación de ácido nucleico tales como RT-PCR, o la
que se espera para entrar en ensayos clínicos en el próximo par de años. Otro
detección de antígenos virales tales como NS1 por ELISA o pruebas rápidas. 92 Después
de días 4-5, dengue virus desaparecen de la sangre, aunque antígenos NS1
pueden persistir durante más tiempo, en particular en infecciones por dengue
primarios. Coincidente con la aparición de anticuerpos dengue-específicos, se
debe utilizar ensayos serológicos. anticuerpos IgM dengue comienzan a elevarse
desde el día 4 en adelante, pico a aproximadamente 10-14 días, y luego disminuir
y desaparecer después de unos 3 meses. En las infecciones primarias,
anti-dengue IgG puede detectarse a concentraciones bajas por el final de la
primera semana (a menudo sólo de día 10 en adelante); la concentración se
incrementa lentamente y se cree que persisten de por vida. En pacientes con
dengue pasado (u otro flavivirus), la infección, el dengue títulos de IgG se elevan
rápidamente dentro de la primera semana de la enfermedad. Los ensayos
serológicos por lo general no permiten la determinación del serotipo del virus
infectante, son susceptibles a la reactividad cruzada con otros flavivirus, y con
frecuencia requieren emparejado muestras (aguda y convaleciente). Aunque las
pruebas de diagnóstico rápido están disponibles para el antígeno NS1, la
detección de anticuerpos IgM, o ambos a la vez, las sensibilidades y
especificidades de las pruebas disponibles han sido uniformemente más bajos que
los de los ensayos equivalentes ELISA basado en laboratorio. 128 Sin embargo, la
combinación de antígeno NS1 e IgM pruebas en el punto de atención de las
ofertas de una ventana de tiempo de diagnóstico y ha revolucionado el diagnóstico
de dengue. Reactividad cruzada con el virus Zika se informó en todos los ensayos
serológicos y también para el antígeno NS1.
administración
Identificación de los productos terapéuticos específicos para el dengue ha sido un
foco importante de la investigación en las últimas décadas. Dado que la alta viremia
se considera que es un factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave,
un fármaco antiviral comenzado temprano en el curso de la enfermedad tiene el
potencial tanto de acortar la duración de la infección y la gravedad mitigar. Si es
eficaz, tal fármaco también podría reducir en adelante DENV
356
transmisión al limitar el período de infecciosidad a los mosquitos. 129 Sin embargo,
a pesar de la utilidad potencial de varios medicamentos Reutilizado con actividad
anti viral (cloroquina, balapiravir, celgosivir, y lovastatina) ha sido explorada en
ensayos clínicos cegados aleatorios (tabla), no hay evidencia ha sido aún
demostrado de un beneficio en la reducción de la viremia plasmática o la
prevención de complicaciones. 130-135,139 Un ensayo de la ivermectina se encuentra
actualmente en curso (número ClinicalTrials.gov NCT02045069). En todos los
ensayos publicados hasta la fecha, el tratamiento se inició dentro de las 48 h o
72 h del inicio de la fiebre, lo que sugiere que la intervención podría tener que
comenzar incluso antes en el curso de la enfermedad a la influencia de la
viremia.
En paralelo con el actual conocimiento rápido avance de la estructura
DENV y la biología, los principales esfuerzos también están siendo dirigidos
hacia el descubrimiento de fármacos contra una gama de anfitrión y dianas
virales. 140 Las moléculas pequeñas que se dirigen a la entrada del virus son de
particular interés. Actualmente, el fármaco de molécula pequeña más
avanzado es el inhibidor de NS4B en desarrollo por Janssen Pharmaceuticals, 141
enfoque implica el desarrollo de anticuerpos monoclonales que limitan la
replicación viral, 142
principalmente a través de bloqueo de la unión viral o invasión. Los
anticuerpos neutralizantes potentes identificados hasta el momento la
mayoría de los mapas para el dominio III de la proteína E, o a epítopos
estructurales cuaternarias complejos en el dímero de proteína E. Algunos
son serotipo-específica, pero otros pueden ser ampliamente
neutralizantes; Ninguno de momento han progresado hasta ensayos
clínicos y podría ser que dichos anticuerpos son más adecuados para la
sonda de fármacos e investigación pato génesis o para uso profiláctico, en
lugar de como agentes terapéuticos. Una estrategia alternativa potencial
intervención implica la supresión de la respuesta inmune del huésped, por
ejemplo mediante el uso de corticosteroides. Sin embargo, la terapia con
corticosteroides no mostró ningún beneficio para convencer sobre la
mortalidad por dengue síndrome de shock en varios ensayos pequeños
durante la década de 1980. En un ensayo más reciente ciego aleatorizado
centrado en la seguridad, 136 Aquí, también, es posible que la intervención
se administró demasiado tarde para atenuar los procesos de infección
impulsado que dan lugar a dengue grave, o que una dosis más alta de
esteroides podría haber sido más eficaz. Sin embargo, se observó
hiperglucemia en algunos receptores de alta dosis pred nisolone, 136 y este
evento probablemente se opone a un mayor desarrollo de esta estrategia.
Una revisión Cochrane concluyó que no hay pruebas suficientes para
evaluar los efectos de los corticosteroides, ya sea para el síndrome de
choque del dengue establecido o en el tratamiento del dengue temprano. 143
En ausencia de la terapia antiviral o inmunosupresor eficaz, buen
cuidado de apoyo es la piedra angular de la gestión eficaz de los casos.
Para el síndrome de choque del dengue, el rápido reconocimiento y la
reposición de líquidos inmediata es crucial, con el objetivo de proporcionar
simplemente
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 Seminario

suficiente reemplazo de líquido para mantener el volumen intravascular
adecuado durante 48-72 h hasta los reveses vasculopatía. La meticulosa
atención es necesario limitar las complicaciones iatrogénicas, en particular el
desarrollo de la carga sobre el fluido. Una solución cristaloide equilibrada ha
demostrado ser tan eficaz como terapia de coloide para la reanimación inicial de
Dren chil con síndrome de choque del dengue moderadamente grave, 137 pero no
hay investigación alguna vez se ha llevado a cabo para investigar las posibles
opciones terapéuticas para la difícil
problema de reshock. directrices de la OMS actual, basada principalmente
en la opinión de los expertos, recomiendan el uso de bolos de coloide en
estas circunstancias, 144 a pesar de que en altos ingresos configuración de
uso de soluciones coloides sintéticos para la expansión de volumen ya no
se considera apropiado. 145 Otra área de controversia ha sido el uso frecuente
de las transfusiones de plaquetas profilácticas para la citopenia
trombo-moderada a severa, y sin sangrado clínico. En un ensayo en
adultos asiáticos 138 con plaquetas

observaciones de drogas Descripción de prueba Criterios de inclusión Calendario El resultado primario Los resultados secundarios comentarios

La cloroquina 130 Barato, derivado de Ensayo aleatorizado, sospechosos de dengue con Standard curso de 3 días de No se reduce la duración La cloroquina se asoció con 84% de los pacientes

(antivirulento) 4-amino-quinolina seguro con controlado con placebo en 307 fiebre por <72 h cloroquina o placebo idéntico de la viremia o unos pocos más eventos fueron PCR-confirmados

amplio efecto antiviral adultos vietnamitas con antigenemia NS1 adversos que el placebo, pero para dengue

sospecha de dengue eran generalmente leves

Balapiravir 131 inhibidor de la polimerasa Dosis-escalada, ensayo dengue Confirmado (NS1 régimen de 5 días de 1500 mg o Los perfiles de eventos adversos No hay evidencia de ningún Más tarde, en estudios in vitro

(antivirulento) desarrollada inicialmente para aleatorizado, controlado con positividad) y fiebre por 3000 mg de balapiravir o placebo clínicos y de laboratorio fueron efecto sobre una serie de muestran que la activación de

el tratamiento de la hepatitis C placebo en 64 hombres <48 h idéntico similares para todos los variables virológicas, clínicos o las células mononucleares de

vietnamitas regímenes de tratamiento inmunológicos sangre periférica por la

infección con dengue virus
depotentiates balapiravir 132

celgosivir 133134 Un iminoazúcar que induce mal Fase 1b, aleatorizado, doble dengue Confirmado (a través 1 dosis de 400 mg a continuación, 8 En general seguro y bien extensión de la evaluación de los La potencia antiviral de
(antivirulento) plegamiento de las proteínas ciego, controlado con de PCR o NS1 positividad) con dosis de 200 mg dos veces al día de tolerado, pero ninguna datos de ensayo sugiere un iminoazúcares relacionados
virales mediante la inhibición de placebo en 50 adultos de fiebre ≥38 ° C durante <48 h celgosivir o placebo idéntico (9 dosis reducción en la carga viral o la régimen de dosificación diferente puede ser mayor que
acogida enzimas α-glucosidasa Singapur totales) fiebre demostró puede mejorar la eficacia celgosivir

lovastatina 135 Las estatinas tienen propiedades , Doble ciego, controlado con dengue Confirmado (NS1 5 días de 80 mg de lovastatina o Generalmente bien tolerado y No hay evidencia de un efecto ··
anti-inflamatorias,-endotelial placebo, aleatorizado en 300 positividad) y fiebre por placebo idéntico una vez al día los eventos adversos perfiles beneficioso sobre las

estabilizante, y antivirales adultos vietnamitas <48 h similares entre los grupos manifestaciones clínicas del

dengue o la viremia

corticoides 136 Los corticosteroides inhiben una Ensayo aleatorizado, sospechosos de dengue con 3 días de dosis baja (0 · 5 mg / kg) No hay evidencia de aumento de Ninguna asociación con cualquiera confirmación de PCR en
amplia gama de respuestas controlado con placebo en fiebre ≥38 ° C durante ≤72 h o de alta dosis (2 mg / kg) de la viremia o prolongado de los predefinidos clínicos, sujetos 223/225
(Inmuno inmunes, pero pueden poner en 225 pacientes vietnamitas prednisolona oral o placebo significativamente con el uso de hematológicos, o puntos finales

supresor) peligro los mecanismos de envejeció 5-20 años con idéntico prednisolona virológicos; perfiles de eventos

control virales sospecha de dengue adversos fueron similares, excepto

por una tendencia a la

hiperglucemia en los receptores de

esteroides de alta dosis

Conmoción ·· Aleatorizado, doble ciego de Estratificado por gravedad en Para aquellos con severidad RL dio una menos rápida Significativamente más Uno de los beneficiarios de

resucitación 137 prueba de 3 fluidos para la dos grupos sobre la base de moderada, 25 ml / kg RL, 6% de reducción en el recuento de destinatarios de dextrano que de almidón murió pero el resto de

(cuidados de reanimación inicial de 512 la presión del pulso inicial dextrano 70, o 6% de almidón de hematocrito; pequeñas almidón tuvieron reacciones los pacientes se recuperó por

apoyo) niños vietnamitas con hidroxietilo, dado más de 2 h, a diferencias en la eficacia entre adversas; sangrado, alteraciones completo; requisito de coloide

síndrome de choque del continuación, un estándar de la los dos coloides de la coagulación, y la gravedad de de rescate (reshock) fue

dengue reducción de horario de líquidos por vía la sobrecarga de líquidos fueron similar para los diferentes

intravenosa; los casos graves no eran similares para todos los grupos de fluidos en los dos grupos de

elegibles para RL, pero recibieron uno tratamiento de fluidos gravedad

de los coloides

transfusiones de ·· Aleatorizado, ensayo Recuento de plaquetas ≤20 grupo de transfusión recibido transfusión profiláctica de Los eventos adversos fue ··
plaquetas abierto superioridad en 372 000 por l sin hemorragia atención de apoyo más 4 unidades plaquetas no fue superior a la significativamente más frecuente en
profilácticos 138
adultos con dengue y grave de plaquetas agrupados todos los atención de apoyo en la el grupo de plaquetas

(cuidados de trombocitopenia en días cuando el recuento de prevención de la hemorragia

apoyo) Singapur y Malasia plaquetas era ≤20 000 por l vs

tratamiento de apoyo solo en el

grupo de control

NS1 = proteína no estructural 1. RL = lactato de Ringer.

Mesa: Resumen de los ensayos aleatorizados llevados a cabo desde 1999 la investigación de estrategias de intervención contra el dengue

www.thelancet.com Vol 393 26 de enero 2019 357

 Seminario
recuentos por debajo de 20 000 células por ml, transfusión profiláctica de
plaquetas no fue superior a la atención de apoyo en la prevención de
sangrado, pero se asoció con más adverso otro profiláctico events.Several y
Thera intervenciones péuticos han sido evaluados en ensayos pequeños
(infusión de plasma, el factor VII activado recombinante , anti-D globulina,
inmunoglobulina, y la interleuquina 11), pero no hay evidencia alguna de
estas intervenciones se asocia con un efecto beneficioso en la prevención o
el tratamiento de la hemorragia clínicamente significativa dengue-asociado. 146
Control de vectores
manejo integrado de vectores es el enfoque estratégico promovido por la OMS
a los países para reducir la mortalidad y morbilidad de dengue en 2020. 92 Esta
gestión implica el uso de una combinación de enfoques que incorporan
elementos clave de la movilización social, la integración de los métodos de
control químicos y no químicos a zonas de destino de contacto de alta humano
en vectores, la toma de decisiones basada en la evidencia para guiar la
investigación y la política, así como el desarrollo de capacidades . métodos de
control del vector se pueden dividir a grandes rasgos en biológico, químico y
ambiental. Los métodos biológicos incluyen el uso de Bacillus thuringiensis
israelensis, peces larvívoros, y copedods para el control de etapas de larvas de
mosquitos; métodos químicos incluyen el uso de insecticidas para fumigaciones
duales resi y de larga duración tratados con insecticidas erials estera; y temefos
o piriproxifeno para controlar los estadios larvarios. métodos ambientales tienen
como objetivo reducir los criaderos de mosquitos. A pesar de la movilización y
la participación de la comunidad para reducir Aedes hábitat de las larvas han
mostrado resultados variables, 147
un ensayo multicéntrico aleatorizado reciente proporcionó la primera evidencia de
que la movilización de la comunidad se s Hance del vector del dengue y el control
del dengue en reducir la inci-. 148
Diurna protección personal contra Aedes las picaduras de mosquitos es un reto.
Las tasas de cumplimiento con las medidas de protección antivectorial por los
viajeros, se mostró a ser baja, 149
y no sería escalable a nivel poblacional. Metaanálisis mostraron que casa
cribado reducido significativamente el riesgo de dengue, al igual que la
combinación de administrar ambiental ment con cubiertas recipiente de agua,
mientras que la pulverización residual no afectó el riesgo de infección basado en
la comunidad. 150 tecno logías que se pueden aplicar durante el día para proteger
contra las picaduras de mosquitos deben ser una prioridad de investigación,
tales como ropa tratada con insecticida. Un ensayo basado en la comunidad
en Tailandia escuela pruebas
uniformes impregnados con permetrina no lo hicieron, sin embargo, tener un efecto. 151
Dos enfoques novedosos para la controladora Un aegypti están en
desarrollo avanzado: la liberación de los mosquitos Wolbachiainfected y
liberación de insectos portadores de genes dominantes letales (RIDL).
infección Wolbachia es un EGY strat invasiva autosostenible que los usos
heredados bacterias endosymbiotic para hacer que las poblaciones de
mosquitos naturales resistentes a los virus Arbo. 152 Las cepas de la bacteria
Wolbachia deliberadamente en troduced en Un aegypti
se puede propagar a través de las poblaciones de mosquitos en los ensayos de liberación,
358
y los insectos infectadas con estas cepas muestran una reducción marcada
competencia del vector. Por lo tanto, la Wolbachia representa un gran potencial
nueva forma de control biológico del dengue. 153 El enfoque RIDL utiliza la inserción
de un gen letal en el
Un aegypti genoma. 154 Cuando el portador compañeros mosquito macho con
hembras de tipo salvaje la letalidad rasgo se pasa a la descendencia; pruebas de
campo están en curso. Basado en el consenso creciente de que no solo inter
vención será suficiente para reducir de forma efectiva la enfermedad, hay un
interés creciente en la combinación de intervenciones de mosquitos con la
vacunación. 155
vacunas
A finales de 2015, después de décadas de investigación, la primera vacuna
contra el dengue en el mundo por Sanofi Pasteur, CYD-TDV o Dengvaxia, fue
licenciado. 156 CYD-TDV es un virus vivo atenuado, vacuna recombinante,
tetravalente, basada en la fiebre amarilla 17D ​columna vertebral. Los genes
estructurales (prM-E) del vector de virus YF17D son reemplazados por los
genes estructurales de cada uno de los cuatro serotipos DENV. CYD-TDV ahora
está registrado en 20 países, por lo general con una indicación para las
personas de edad 9-45 años. Los datos generados por un gran estudio de fase
3 en Asia y América Latina 157158 mostró la complejidad inesperada de rendimiento
de la vacuna, la eficacia depende de serotipo, el estado serológico de línea de
base, y la edad. 159 En 2018, Sanofi Pasteur liberado nuevos datos de seguridad a
largo plazo, obtenidas de los análisis de muestras de sangre tomadas 13 meses
después de la primera dosis, a estado serológico inferir retrospectivamente al
inicio del estudio. 160 Los análisis revelaron un exceso de riesgo de dengue grave
en los vacunados seronegativos, en comparación con los individuos
seronegativos no vacunados, confirmando al mismo tiempo la protección a largo
plazo de seropositivos en dividuos. 161 La hipótesis más plausible para el aumento
del riesgo en individuos seronegativos es que los iniciados en vivo CYD-TDV
atenuados una primera respuesta inmune al dengue que los predispone a un
mayor riesgo de enfermedad grave cuando experimentan su primera infección
del dengue natural. 162 La OMS Grupo Asesor Estratégico revisado de Expertos
recomendaciones partir de abril de 2018, declaró que para los países que
consideran ción vaccinia CYD-TDV, el cribado antes de la vacunación sería la
estrategia preferida, en la que se vacunan sólo las personas seropositivas del
dengue. 163 Los esfuerzos se están realizando para desarrollar y validar pruebas
de diagnóstico rápido para detectar dengue estado serológico, pero la
reactividad cruzada con otros flavivirus seguirá siendo un reto. 164 La investigación
también es necesaria para evaluar los programas de vacunación con dosis
menores, evaluar la necesidad de dosis de refuerzo, e identificar las
poblaciones que más se beneficiarán de esta vacuna. 161165
Tanto homotípica y la inmunidad protectora dengue heterotípicos pueden
requerir células completamente competentes CD4 y CD8, derivados
principalmente de presentación de epítopos de proteínas no estructurales para
el sistema inmunológico. 166-168
Dengue proteínas no estructurales están ausentes de la fiebre vacuna quimérica
dengue-amarillo Sanofi pero presentes (al menos parcialmente) en vacunas contra el
dengue segunda generación. Dos vacunas contra el dengue vivos atenuados
quiméricos están ahora en
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de fase 3 ensayos: uno desarrollado por el Instituto Nacional de Alergia y
Enfermedades Infecciosas (TV003 / TV005; NCT02406729,
ClinicalTrials.gov), y uno devel OpEd por Takeda (NCT02747927,
ClinicalTrials.gov). Una sola dosis de cualquiera de TV 003 o TV005 inducida
conversión sero a cuatro serotipos DENV en 74% -92% (TV003) y 90%
(TV005) de los adultos seronegativos virus flavi, y provocada nearsterilising
inmunidad a una segunda dosis de vacuna administrada 6- 12 meses más
tarde. 169 viva atenuada tetra valente dengue fecha Candi vacuna de Takeda
comprende un DENV-2 cepa atenuada más virus quiméricos que contienen
los genes prM y E de DEN-1, 3, y 4, se clonó en el atenuada DENV-2
backbone. 170 Si estas vacunas de segunda generación de dengue se
encontrará con el mismo problema de seguridad en pacientes seronegativos
vacunados se desconoce. Los resultados del ensayo son esperados con
ansiedad, con las primeras lecturas que se espera para el año 2019.
desafíos y oportunidades futuras
Aunque la mortalidad es generalmente baja en los países con una buena
infraestructura clínica y procedimientos operativos estándar para el manejo
de dengue grave, la morbilidad y secuelas crónicas en la población adulta
siguen siendo poco estudiada. A pesar de la baja mortalidad global
asociado con el dengue, la alta morbilidad y la consiguiente carga
económica y de recursos en los servicios de salud en zonas endémicas es
importante y creciente.
El progreso hacia el desarrollo de terapias eficaces ha sido lento, a pesar de
notables avances en nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad y
una inversión considerable en el descubrimiento de fármacos antivirales.
Durante décadas, ADE ha sido ampliamente utilizado para explicar la
patogénesis del dengue, pero sólo recientemente se ha demostrado in vivo y en
estudios clínicos. Ahora está claro que el riesgo de ADE no es universal entre
todas las infecciones secundarias DENV, y que progres sión a dengue grave
requiere proporciones adecuadas de anticuerpos contra el virus.
Se necesitan desesperadamente tecnologías para la identificación de las
personas en riesgo de desarrollar dengue grave. Dada la heterogeneidad de la
enfermedad, el desarrollo de un algoritmo único, robusto clínica para la
predicción del riesgo de que es ampliamente aplicable en todos los grupos de
edad y en diferentes lugares es probable que resulte difícil sin la inclusión de
biomarcadores altamente exigentes.
En la actualidad, la base del tratamiento para la mayoría de los casos de
dengue sintomáticos permanece observación cuidadosa y el uso rápido pero
juiciosa de la terapia de hidratación por vía intravenosa para aquellos con fuga
vascular sustancial. Se están realizando esfuerzos cada vez mayores para
desarrollar verdaderamente directrices basadas en la evidencia para el apoyo
terapéutico a través de muchas disciplinas médicas. Sin embargo, aunque hay
evidencia que apoya el uso de soluciones cristaloides isotónicas para la
reanimación inicial de DSS, nente formal de eval de la eficacia y seguridad de
los regímenes col Loid sintéticos en uso regular para DSS grave debe ser
considerado. Sugerimos que el desarrollo de una plataforma regional de
colaboración, que comprende centros bien esta blecido en todo
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dengue países endémicos con la infraestructura necesaria y experiencia clínica para
contribuir a un ensayo multicéntrico reanimación con líquidos, sería un recurso
valioso en. Esta plataforma también podría resultar útil para los ensayos de otras
intervenciones, incluyendo medicamentos antivirales. Varias tecnologías
prometedoras para la detección de DENVs se encuentran actualmente en la tubería.
Nueva muestra-en el punto de atención, las tecnologías de amplificación de ácidos
nucleicos de respuesta de salida están siendo desarrollados para mejorar el
rendimiento, en algunos casos con el potencial de prueba para múltiples patógenos
utilizando un solo espécimen. Soluciones de conectividad de enlace de datos a partir
de los laboratorios de diagnóstico y lectores de prueba de punto de atención o
dispositivos también podrían proporcionar oportunidades para los sistemas de
vigilancia automatizados. El cuello de botella que limita la velocidad en traer nuevos
diagnósticos de mercado, sin embargo, es el acceso a las muestras bien
caracterizadas para el ensayo por evaluación Formance. Sugerimos la creación de
una red de laboratorios de referencia internacional para facilitar el intercambio de
materiales de referencia y el desarrollo de protocolos estandarizados.
Varias lecciones importantes pueden ser aprendidas de los ensayos
CYD-TDV. En primer lugar, para permitir que las estimaciones de eficacia y
seguridad a largo plazo por el estado serológico, las muestras de sangre de
referencia deben tomarse para todos los participantes en el ensayo, 171 y este
procedimiento se está aplicando actualmente en la fase 3 ensayos de Butantan y
Takeda. diseños de los ensayos de la vacuna deben tener en cuenta el período
conocido de protección cruzada entre serotipos, y el período en que se considera
la enfermedad más mejorada; Por lo tanto, deben incluir la vigilancia activa de los
participantes del ensayo, idealmente hasta 5 años. 171 En segundo lugar, hay una
necesidad urgente de identificar mejores correlaciones de la protección y mejora.
En tercer lugar, las pruebas de neutralización de reducción de placas estándar
utilizados actualmente para medir la inmunogenicidad no puede distinguir entre
los anticuerpos neutralizantes específicos de serotipo y anti cuerpos no
neutralizantes de reactividad cruzada. Por lo tanto, un ensayo que distingue entre
anticuerpos serotypespecific y de reacción cruzada acelerarían el desarrollo de
vacunas.
Por último, todos los países endémicos de dengue necesitan un sistema de
vigilancia más efectiva a los esfuerzos de prevención y control de enfermedades guía.
Hay una notable escasez de pruebas fiables para la eficacia de cualquier método de
control del vector del dengue. Reducción de la incidencia de la enfermedad, en lugar
de los índices entomológicos solo debe ser estudiado como un punto final. Una
evaluación crítica de las herramientas de control de vectores debe guiar a un
programa de investigación para determinar las intervenciones más eficaces y la mejor
manera de combinar el control de vectores del estado de la técnica con la vacunación. 172
Hay una necesidad urgente para la integración del dengue investigación dentro de un
programa de investigación más amplio arbovirus.
colaboradores
AW-S coordinó la redacción del manuscrito y escribió los primeros borradores y finales. E-EO
fue responsable de las secciones sobre la patogénesis y la virología, OH sobre las medidas
de control de vectores y vigilancia, y BW en las manifestaciones clínicas y la gestión clínica.
E-EO creó la figura, BW creó los paneles y una mesa. Todos los autores que contribuyeron y
aprobado el manuscrito final.
359
 Seminario
Declaración de intereses
AWS sirve OH y ha servido como un consultor pagado a la OMS. BW informa honorarios personales de
Takeda Pharmaceuticals para la adhesión de los datos de seguimiento comité de sus ensayos clínicos
de vacunas del dengue (los números de referencia DEN-203, DEN-204, DEN-205, DEN-301,
DEN-313), fuera de la zona de trabajo discutido aquí. E-EO era un miembro del Consejo Asesor
Científico pagado por los ensayos de vacunas contra el dengue de Sanofi Pasteur (2014-16) y es un
miembro pagado del Consejo Asesor Científico sobre el dengue de Janssen Pharmaceuticals en 2018.
Las opiniones expresadas en este Seminario son los de los autores y no representan necesariamente
las decisiones o políticas de la OMS.
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