El Papel Integral de Las Proteínas de Unión Apretada en La Reparación Del Epitelio Intestinal Lesionado PDF

24/2/2020 El papel integral de las proteínas de unión apretada en la reparación del epitelio intestinal lesionado
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Revista Internacional de
Ciencias moleculares
revisión
El papel integral de las proteínas de unión estrecha en el

Reparación de epitelio intestinal lesionado
Zachary M. Slifer y Anthony T. Blikslager *
Departamento de Ciencias Clínicas, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh,
NC 27607, Estados Unidos; zmslifer@ncsu.edu
* Correspondencia: Anthony_Blikslager@ncsu.edu
Recibido: 30 de agosto de 2019; Aceptado: 14 de octubre de 2019; Publicado: 1 de febrero de 2020
Resumen: La monocapa epitelial intestinal forma una barrera transcelular y paracelular que
separa los contenidos luminales del intersticio. La barrera paracelular consiste en un altamente
complejo organizado de uniones intercelulares que está regulado principalmente por la unión apretada apical
proteínas y proteínas asociadas a la unión estrecha. Esta barrera homeostática se puede perder a través de un
multitud de eventos perjudiciales que causan la interrupción del complejo de unión estrecha. Reparación aguda
después de una lesión que conduce al restablecimiento de la barrera de unión apretada es crucial para el retorno de
tanto la función de barrera como otras funciones celulares, incluida la regulación del agua y los nutrientes
absorción. Esta revisión proporciona una descripción general de los componentes complejos de unión estrecha y cómo
se unen a otras proteínas plasmalemmales, como canales iónicos y transportadores, para inducir
cierre de la unión durante la reparación de una lesión aguda. Comprender los componentes de la tensión interepitelial
las uniones y los mecanismos de regulación de la unión apretada después de la lesión son cruciales para el desarrollo futuro
dianas terapéuticas para pacientes con permeabilidad intestinal desregulada.
Palabras clave: función barrera; Unión estrecha; reparar; occludina; claudin; NHE2; ClC-2
1. Epitelio intestinal como barrera selectiva
El intestino está revestido con una monocapa de epitelio columnar que mantiene dos
funciones: (1) filtrar selectivamente contenidos luminales, incluidos nutrientes, agua y electrolitos, para permitir
para su translocación a la circulación y (2) formando una barrera para evitar la translocación de
toxinas luminales, microorganismos comensales o patógenos y antígenos extraños en la circulación [1]
En condiciones homeostáticas, estas funciones están reguladas tanto por transcelular como paracelular.
vías, las últimas de las cuales se mantienen principalmente mediante proteínas de unión apretada apical a través de
vías de permeabilidad de poro paracelular y fuga [2, 3] La vía paracelular está asociada con
La carga y el tamaño del transporte selectivo de materiales a través del espacio entre las células epiteliales intestinales.
La homeostasis de la barrera intestinal se interrumpe a través de la desregulación de la proteína de unión estrecha, que
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ocurre a través de una variedad de eventos nocivos, incluida la degradación microbiana y la exposición a toxinas bacterianas,
exposición a agentes citotóxicos, exposición a citocinas proinflamatorias como IFNγ y TNFα,
enfermedad autoinmune intestinal como la enfermedad celíaca y la isquemia intestinal [4 4- 9] La pérdida de
la integridad de la unión apretada da como resultado la formación de una tercera vía, conocida como la alta capacidad y
vía de permeabilidad no selectiva no restringida, que puede permitir el movimiento irrestricto de
microorganismos y proteínas grandes a través del espacio paracelular [10] Incapacidad para reparar rápidamente
Las uniones estrechas para restaurar la función de barrera epitelial son perjudiciales para el paciente, ya que pueden
dar lugar a diversas patologías, que incluyen sepsis y disfunción orgánica múltiple [11, 12] Por lo tanto,
Comprender los factores que pueden regular el complejo de unión apretada durante la reparación del intestino lesionado
El epitelio es crucial para el desarrollo de futuros objetivos terapéuticos.
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2. Estructura de proteína de unión apretada
Las uniones estrechas están formadas por una serie de elementos proteicos, incluidas las claudinas transmembrana.
(total de 27 claudinas de mamíferos), así como mielina y linfocitos (MAL) y proteínas relacionadas para
tráfico de vesículas y enlace de membrana (MARVEL) [13- 18] Las proteínas que contienen el dominio MARVEL son
un componente de un grupo más grande de proteínas MARVEL asociadas a la unión estrecha (TAMPS) que incluyen
proteínas transmembrana como occludina y tricelulina [18 años- 20] Otras uniones estrechas asociadas
Las moléculas transmembrana incluyen moléculas de adhesión de unión (JAM-1, -2 y -3) que pueden regular
la formación de uniones estrechas y la migración de neutrófilos [21- 26] Además, intracelular
Las proteínas de armazón como zonula occludens (ZO) -1, -2 y -3 juegan un papel integral en la unión estrecha
ensamblaje de proteínas y enlace de proteínas transmembrana de unión apretada con el citoesqueleto de actina [27- 30]
Las claudinas intestinales existen en dos clases diferentes: claudinas de sellado y claudinas formadoras de poros [31]
El aumento de la expresión de la membrana de las proteínas de sellado da como resultado una barrera epitelial 'más firme', más
restringir el movimiento del contenido luminal a través del espacio paracelular. Sellado de juntas estrechas
las proteínas incluyen claudinas-1, -3, -4, -5, -8, -11, -14, 18 y -19 [17] Alternativamente, aumento de la membrana.
La expresión de proteínas formadoras de poros (incluidas las claudinas-2, -10a / -10b, -15, -16 y -17) reduce la
selectividad para contenidos luminales que pueden pasar entre las células epiteliales, aumentando así la paracelular
permeabilidad [17] Cada claudina formadora de poros tiene una especificidad de carga iónica para cationes o aniones como
así como la selectividad de tamaño iónico, lo que aumenta la permeabilidad para iones basados en claudina específica
Características de permeabilidad. Una interacción interesante entre las dos clases de claudins ha sido
observado con el desplazamiento de claudinas formadoras de poros al sellar claudinas. Por ejemplo, en un
línea celular de riñón canino II (MDCK II) transfectada con claudina-8 Madin-Darby en la que se expresa claudina-8
ocurrió en ausencia de doxiciclina, se visualizó el desplazamiento de claudina-8 de claudina-2 al
imagen inmunofluorescente [32, 33] Específicamente, claudin-8 sirvió para reemplazar claudin-2 en la unión cerrada
hebras en este modelo, que redujo el número de poros de cationes paracelulares funcionales [32]
La expresión de proteínas de unión ajustada en el tracto intestinal es específica de tejido y edad. Por ejemplo,
claudin-2 normalmente se expresa en el intestino delgado humano pero se informa que se expresa solo en
la cripta colónica de humanos fetales y ausente en el colon adulto en condiciones homeostáticas [34]
En general, la claudina-2 generalmente exhibe una mayor expresión en los tejidos epiteliales con fugas, como el colon.
tejidos de un subconjunto de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal [35] Además, su proteína
la expresión se detectó en todo el eje cripta-vellosidad del intestino delgado humano pero fue solo
detectado en células de cripta indiferenciadas de tejido colónico humano [36] Otros claudins hacen lo mismo
con respecto a la expresión del eje cripta-luminal con algunas claudinas formadoras de poros (-2, -10, -13, -15)
restringido a la base de la cripta intestinal en el tejido murino, mientras que otras claudinas de sellado (-3, -4, -7, -8) son
expresado en células epiteliales luminales [37- 40]
Funciones especiales de proteínas de unión estrecha seleccionadas
Como se discutió en el resto de esta revisión, la regulación de las proteínas de unión apretada es una
componente vital de la reparación de la barrera epitelial después de una lesión. Sin embargo, las proteínas específicas de unión estrecha pueden
tienen funciones especiales adicionales que dependen de la especie y la edad. En el caso de claudin-4, hay
es una disparidad dependiente de la edad entre la localización celular de proteínas de unión estrecha [41] Intestinal
el claudin-4 porcino se localiza en la superficie apical de los enterocitos yeyunales porcinos dentro de los dos primeros
días de edad y solo se localiza en la superficie lateral entre las células epiteliales adyacentes más allá de dos días de
años [41] Esta especificidad por edad de la localización de claudina-4 en yeyuno de lechón puede deberse a inmunología
ingenuidad que experimentan los lechones recién nacidos. Los lechones deben poder adquirir y absorber inmunoglobulinas
y otras moléculas relacionadas con el sistema inmunitario, incluidas las citocinas y los péptidos antimicrobianos, del calostro
dentro del primer día de vida para prevenir la muerte por sepsis bacteriana [42] Se informa que esta edad específica,
La localización apical de la superficie de claudina-4 ocurre en los enterocitos yeyunales en el mismo período de tiempo en el que
las macromoléculas inmunes vitales se absorben en el torrente sanguíneo [41] Por lo tanto, este especial
La función de localización de claudina-4 es necesaria para permitir la absorción adecuada de las moléculas inmunes por
el lechón y la posterior relocalización a la superficie lateral pueden ayudar a sellar el paracelular
espacio entre las células epiteliales adyacentes una vez que se absorben los componentes inmunes.
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Otra proteína de unión cerrada, la tricelulina, cumple una función especial en la barrera de unión cerrada.
donde se encuentran más de dos células epiteliales. Hilos de unión apretados entre dos epiteliales adyacentes.
las células típicamente se asocian lateralmente para emparejarse con otra hebra de unión apretada, formando bicelulares apretados
uniones entre las dos celdas [43] Sin embargo, estas uniones bicelulares estrechas no son continuas
en los contactos de células epiteliales tricelulares y, por lo tanto, se han descrito como unión tricelular estrecha
proteínas Mientras que las proteínas tradicionales de unión estrecha, como occludina y claudina, se encuentran en ambas
Uniones bicelulares y tricelulares, la tricelulina se concentra en la unión tricelular y
su caída en la línea celular EpH4 del epitelio de la glándula mamaria de ratón inmortalizado resultó en
organización alterada de proteínas de unión estrecha bicelulares [20] Además, se ha demostrado que la tricelulina
no afecta la permeabilidad de los iones mientras se forma una barrera para las macromoléculas en los transfectados con tricelulina
Las células MDCK II sobreexpresan tricelulina en las uniones tricelulares [44] En general, es crucial
Considere todos los componentes y funciones especiales de las proteínas de unión apretada cuando estudie la unión apretada
estructura. Además, la comprensión de estas funciones especiales de unión estrecha puede ser crucial para
restaurando la función de barrera después de una lesión.
3. Mecanismos agudos de reparación en el epitelio intestinal lesionado
Cuando la monocapa del epitelio intestinal está lesionada, como la que ocurre durante
lesión por isquemia / reperfusión o exposición a microbios patógenos como el rotavirus [45 , 46] desprendimiento
del epitelio de la membrana basal y la separación de las células epiteliales adyacentes de una
otro debido a la desregulación y la pérdida de proteínas de unión apretadas ocurre. Además, la pérdida de
Las proteínas de unión apretada que establecen la polaridad dan como resultado la pérdida de la polaridad celular, lo que elimina la apical
y posicionamiento basolateral de moléculas localizadas tales como canales iónicos / transportadores, lo que resulta en
su deslocalización [47] Cuando se pierde el posicionamiento homeostático de los canales iónicos y los transportadores,
Esto puede conducir posteriormente a la desregulación de una multitud de funciones celulares, incluida el agua.
absorción / secreción, pH intracelular y orgánulo, y absorción de nutrientes.
Una vez que se resuelve la causa de la lesión intestinal, como la restauración del flujo sanguíneo en la lesión isquémica,
Los mecanismos rápidos de reparación de la mucosa intestinal tienen lugar en una serie de orquestaciones reparadoras bien orquestadas.
eventos. Inicialmente, las vellosidades del intestino delgado se contraen a través de la contracción de miofibroblastos adyacentes al
membrana basal epitelial y centralmente a lo largo de la láctea central. La contracción de las vellosidades se caracteriza.
histológicamente por una altura de vellosidades cuantitativamente disminuida [48] y ocurre en respuesta a mediadores
como PGE 2 [49] La contracción de las vellosidades reduce la superficie desnuda que queda
estar cubierto por células epiteliales. Simultáneamente, la restitución de las células epiteliales en el sitio de
se produce una lesión para cubrir el área desnuda [50] Estas células se despolarizan para desmontar las microvellosidades, lo que permite
para el posterior movimiento impulsado por lamellipodia a través de la cinta de correr actina-miosina, mientras se mantiene
unión transitoria a la membrana basal a través de integrinas [11] Aunque lo subyacente
las capas intestinales pueden no aparecer expuestas al contenido luminal ya que la mucosa ya no está desnudada,
La vía de permeabilidad sin restricciones a través de uniones apretadas mal formadas permite microorganismos
y macromoléculas para cruzar la barrera epitelial. Para la barrera de unión apretada y la celda
la polaridad a restaurar, las proteínas de unión apretada internalizadas durante la lesión, como la endocitosis de
La occludina que acompaña a la lesión anóxica en las células Caco-2 debe reinsertarse nuevamente en la membrana.
a través del reciclaje de endosomas [51- 53] Finalmente, siguiendo estos mecanismos de reparación aguda, las células de la cripta pueden
proliferan y se diferencian para restaurar la cantidad adecuada de células epiteliales a la monocapa con el fin de
para recuperar la función homeostática completa.
4. Regulación de uniones estrechas a través de canales iónicos / transportadores
El cierre de la unión apretada después de una lesión intestinal aguda es primordial para restaurar la función de barrera
y volver al funcionamiento homeostático. Las proteínas de unión apretada se pueden regular por muchos factores,
incluyendo citocinas, factores de crecimiento y nutrientes. Por ejemplo, el transporte de glucosa por SGLT1 ha sido
demostrado que da como resultado la apertura fisiológica de uniones estrechas en un mecanismo dependiente de NHE3 [54]
+/ H+
Alternativamente, canales / transportadores de iones, incluidas proteínas del Na familia de intercambiadores (NHE)
así como también se ha demostrado que la proteína 2 del canal de cloruro (ClC-2) regula las proteínas de unión estrecha,
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específicamente después de una lesión isquémica intestinal [55- 57] Esta revisión examinará el papel reparador de
Estas proteínas de transporte están específicamente relacionadas con la restauración de uniones.
4.1. NHE2 y reparación intestinal
El epitelio gastrointestinal es el hogar de muchos transportadores de iones que son responsables colectivamente.
para regular las funciones de las células homeostáticas, incluida la regulación de la absorción de nutrientes, citosólica y
orgánulo pH, absorción y secreción de agua, y volumen celular [58] Una familia importante de transportadores de iones
en el tracto gastrointestinal humano se encuentra la familia de genes SLC9, también conocida como la familia NHE. Isoformas de NHE pertenecientes
al subgrupo de genes SLC9A (SLC9A1-9) puede ser plasmalemmal o intracelular, dependiendo de
+/ H+
isoforma y ubicación del tejido dentro del intestino [59] Además, el Na intercambiador 5 (NHE5) es el
solo isoforma para la cual no se ha mostrado expresión en el tracto gastrointestinal [60 60] Estas proteinas
+ +
son responsables del antipuerto electroneutral de Na en el epitelio intestinal a cambio de H
secretada por la célula para mantener el pH y el volumen celular.
Una función adicional de los NHE que continúa siendo explorada es el vínculo entre los NHE y el
Unión estrecha. Un mecanismo que une los NHE a la unión estrecha es a través de la unión a la actina.
+/ H+
citoesqueleto Específicamente, Na Se ha demostrado que el intercambiador 3 (NHE3) se une directamente a la actina
citoesqueleto e indirectamente a través de varios socios de unión, incluida la ezrina [61, 62] La proteína ezrin
se sabe que une la membrana plasmática con el citoesqueleto en su conformación activa y fosforilada
a través de la unión a actina con su región C-terminal [63- 65] Esta interacción con el citoesqueleto tiene
se ha demostrado que regula la tensión de la membrana plasmática, que participa en la motilidad y la endocitosis [66]
Ezrin une el citoesqueleto a la membrana plasmática mediante la unión de su región N-terminal a cualquiera
lípidos de membrana o regiones citoplasmáticas de proteínas transmembrana, incluido NHE3 [66, 67] Así,
Al vincular las proteínas transmembrana como el NHE3 con el citoesqueleto, existe un vínculo indirecto entre
Proteínas transmembrana y proteínas de unión apretada.
+/ H+
De las isoformas de NHE que se han descrito en el intestino, Na intercambiador 2 (NHE2) es
uno de los NHEs menos descritos en cuanto a su funcionalidad homeostática y fisiopatológica.
Sin embargo, NHE2 se ha relacionado con la función de barrera paracelular y la regulación de la unión estrecha durante
La recuperación del epitelio intestinal lesionado [55, 56] Tanto en modelos porcinos como murinos de intestino
La lesión isquémica, NHE2, en lugar de NHE1 o NHE3, parece ser el principal NHE responsable de
Regulación de proteínas de unión apretada durante la recuperación de intestinos lesionados por isquemia [55, 56] Durante ex
recuperación in vivo de isquemia intestinal porcina, inhibición farmacológica selectiva de NHE2 mejorada
recuperación epitelial, como lo demuestran las elevaciones significativas en la resistencia eléctrica transepitelial (TER)
mientras que la inhibición de NHE1 o NHE3 no provocó una respuesta de recuperación [56] En el mismo estudio, esto
El efecto inhibidor específico de NHE2 sobre la recuperación fue independiente de la restitución epitelial, y el NHE2 fue
demostrado co-inmunoprecipitar con fosfoproteína 50 (EBP50) que se une a ezrin / radixin / moesin (ERM),
también conocido como factor regulador 1 de NHE (NHERF1), en el íleon porcino lesionado por isquemia. Estos datos
sugieren que NHE2 regula la restauración de la barrera de unión apretada durante la recuperación del intestino
isquemia y está potencialmente vinculada al citoesqueleto de actina a través de compañeros de unión (Figura 1)
Aunque NHE2 también está implicado en la recuperación in vivo de la isquemia intestinal murina, la genética
la eliminación de NHE2 en el modelo murino tiene el efecto inverso en comparación con el farmacológico
inhibición de NHE2 en el modelo porcino de isquemia intestinal [55] Específicamente, los ratones nulos NHE2 exhiben
aumento del flujo de 3 H-manitol de sangre a la luz a las 1,5 y 3 horas después de la lesión isquémica, así como un cambio
en la localización de occludina y claudina-1 de la membrana al citosol en comparación con el tipo salvaje
ratones [55] Además, la restitución epitelial después de la isquemia intestinal no se vio afectada por la ausencia
de NHE2 en este modelo. Es importante tener en cuenta que la inhibición farmacológica o la eliminación genética de
El NHE2 puede afectar el pH intracelular (pH i ) ya que se sabe que los NHE contribuyen a los cambios de pH i , y estos
Los posibles cambios de pH i pueden afectar la selectividad de carga de la vía paracelular [68, 69] Sin embargo,
Se requerirán más estudios para determinar si los cambios mediados por NHE en el pH i están relacionados con alteraciones
En el cruce estrecho. En conjunto, esta información sugiere que NHE2 regula la recuperación aguda después de
lesión isquémica intestinal de forma estrechamente dependiente de la unión, mientras que su ausencia retrasa la restauración
de la función de barrera de unión apretada.
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Restauración de la función de barrera de unión apretada.
Figura 1. Representación esquemática del posible enlace de NHE2 con el citoesqueleto de actina y
posteriormente la unión estrecha a través de socios vinculantes. La proteína candidata primaria que une NHE2
al citoesqueleto de actina es ezrina fosforilada. Basado en información conocida sobre NHE3 y datos
de los estudios in vivo de NHE2, NHE2 puede unirse directamente a la ezrina o indirectamente a través de una unión adicional
socios, incluidos NHERF1 / EBP50.
4.2. ClC-2 y reparación intestinal
La secreción de cloruro desde el epitelio intestinal hacia la luz es crucial para el agua homeostática.
absorción / secreción mediante el mantenimiento de un equilibrio osmótico con acumulación luminal de ambos cloruros
e iones de sodio. Posteriormente, esto permite una adecuada hidratación de la capa epitelial de la mucosa,
que protege la luz a medida que la comida pasa a través del intestino [70] La principal proteína responsable
para el transporte de cloruro a la luz intestinal es la transmembrana de fibrosis quística localizada apicalmente
receptor (CFTR) [71] Sin embargo, otro contribuyente al transporte de cloruro transepitelial dentro de
El epitelio intestinal es la proteína ClC-2 activada por voltaje, una de las nueve proteínas de mamíferos que pertenecen
a la familia de proteínas del canal de cloruro (ClC) [72] Se ha demostrado que ClC-2 se localiza en el plasma
membrana en complejos de unión apretada dentro del epitelio intestinal del ratón [73] o tiene plasmalemmal
localización basolateral en colonias de cuyes [74], lo que sugiere una localización específica de especie o tejido
de ClC-2.
Además de su papel en el transporte de cloruro transepitelial, se ha demostrado que ClC-2 regula
Función de barrera de unión apretada intestinal en varios modelos de lesiones. Después de isquemia intestinal porcina
lesión, estimulación de ClC-2 con el lubiprostone agonista de ClC-2 durante la recuperación ex vivo en Ussing
las cámaras resultaron en aumentos marcados en TER y flujo de manitol mucosal a seroso reducido [57]
Contrastando el efecto de la estimulación de ClC-2 con lubiprostone, la ausencia genética de ClC-2 en un murino
El modelo de isquemia intestinal resultó en aumentos significativos en el aclaramiento de manitol sangre a luz
mientras que también reduce la expresión de occludina y claudina-1 unida a la membrana después de hasta 3 horas de in vivo
recuperación [75] En este modelo murino, occludina se localizó junto con ClC-2 después de la coinmunoprecipitación
estudios, y su localización en la región de unión estrecha fue difusa en ratones nulos ClC-2 después de hasta
3 horas de recuperación [75] Además, en un modelo murino inducido por dextrano sulfato de sodio (DSS)
colitis, la ausencia de ClC-2 aumentó la gravedad de la enfermedad, medida a través de pérdidas significativas en el cuerpo
peso y aumentos significativos en el índice de actividad de la enfermedad [76] Ratones nulos ClC-2 tratados con DSS también
demostró una expresión significativamente aumentada de claudina-2 y una expresión reducida de occludina en
El mismo estudio. Curiosamente, un reciente estudio in vitro estableció que las células Caco-2 sobreexpresan ClC-2
(Caco-2 ClCN2 ), y esta sobreexpresión de ClC-2 resultó en una disminución de la claudina-2 formadora de poros
proteína mientras se mantienen los niveles de proteína claudina-1 y claudina-4 a la de las células de control [77] Como un
aparte, aunque el volumen celular y el pH i están parcialmente regulados por ClC-2 y, por lo tanto, la desactivación genética
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de ClC-2 puede afectar estos factores intracelulares, se necesitarán estudios para determinar si está mediado por ClC-2
Los cambios en estos factores intracelulares tienen un efecto en la unión estrecha [78, 79] Basado en estos
estudios, parece haber un vínculo mecanicista entre ClC-2 y la regulación de la membrana de claudina
expresión, pero se necesitarán más estudios para determinar cómo ClC-2 juega un papel en
patrones de expresión claudin. No obstante, los datos actuales sugieren el papel crítico de ClC-2 en la barrera.
funcionar durante la recuperación de una lesión epitelial al tiempo que refuerza el vínculo entre ClC-2 y el
barrera de unión apretada.
El vínculo entre ClC-2 y la unión apretada se demostró inicialmente que existe a través de intracelular
tráfico caveolar de occludina a través de la interacción con caveolina-1 y la pequeña GTPasa Rab5 en un
línea celular derivada de células Caco-2 intestinales humanas (Figura 2) [ 80] Esta conexión entre ClC-2,
occludin y caveolin-1 se respaldaron aún más in vivo con un modelo de colitis inducida por DSS. ClC-2
ratones nulos tratados con DSS habían desplazado significativamente las lecturas de densitometría occludina / caveolina-1
hacia fracciones solubles en detergente de alta densidad de fracciones basadas en gradiente de densidad de sacarosa cuando
en comparación con los ratones de tipo salvaje tratados con DSS [76] Estos datos sugieren que después de la colitis inducida por DSS,
occludin y caveolin-1 están fuertemente asociados en el citosol de ratones que carecen de ClC-2 pero no en ratones
normalmente expresando ClC-2. En conjunto, se informó que la sobreexpresión de ClC-2 en células Caco-2 ClCN2
no solo exhiben una función mejorada de barrera de unión estrecha a través de aumentos significativos en TER y
reducciones en el flujo de inulina apical a basal, pero esta sobreexpresión de ClC-2 conectó aún más ClC-2 a
caveolin-1 y tráfico caveolar de occludina [77] Específicamente, sobreexpresión de ClC-2 en Caco-2 ClCN2
las células exhibieron tanto un aumento significativo de la proteína occludina como una reducción de la endocitosis de occludina cuando
en comparación con las células de control al tiempo que disminuye tanto la proteína caveolina-1 como las caveolas
asamblea [77] Además, este estudio informó que la inhibición selectiva de ClC-2 conduce a la reducción de ambos
proteína occludina y aumento de la proteína caveolina-1. Tomados en conjunto, existe una fuerte evidencia de ambos
modelos in vitro e in vivo que vinculan ClC-2 a la proteína de unión cerrada occludina y su regulación por
tráfico caveolar. Con base en la evidencia presentada, se cree que ClC-2 facilita el traslado
de proteínas de unión apretada endocitosadas de regreso a la membrana apical lateral para reparar herida herida
cruces Sin embargo, se requieren más estudios mecanicistas para determinar los mecanismos precisos.
de estos eventos.
chanismos de estos eventos.
Figura 2. Representación esquemática

representación delvínculo
química del vínculoentre
entre ClC-2
ClC ‐2yyel el tráfico
tráfico caveolar
caveolar de de occludina. Esta
El esquema es una ligera modificación de una figura publicada anteriormente [81] para asociarse más estrechamente
ClC-2 tanto para el complejo de unión apretada como para la endocitosis asociada con caveolina-1 y el reciclaje de
proteínas de unión como occludina. Tenga en cuenta que la representación de ClC-2 en el complejo de unión estrecha
no es exclusivamente apical en localización, lo que deja espacio para que ClC-2 se asocie más estrechamente con
occludina en la membrana.
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5. Conclusiones
La lesión del epitelio intestinal afecta tanto a las células epiteliales como a las estructuras de unión que unen
ellos. Se ha prestado mucha atención a los mecanismos de restitución epitelial, pero en menor medida.
Se ha prestado especial atención al reensamblaje de uniones estrechas dentro de la reparación del epitelio. Esta
proceso intrigante parece estar íntimamente asociado con canales iónicos, que en el caso de NHE2
y ClC-2, es facilitado por una estrecha asociación con proteínas reguladoras de unión apretada. Con ClC-2
en particular, el mecanismo de reensamblaje de la unión apretada facilitado por el canal iónico se ha relacionado con
reciclaje endosómico de proteínas de unión apretada, con evidencia de restauración del posicionamiento de
proteínas integrales de membrana de unión apretada durante el proceso reparativo y aumento de la membrana
expresión de claudinas de sellado con sobreexpresión celular de ClC-2. Sin embargo, con qué precisión ión
los canales interactúan con estructuras como los endosomas y cómo esto facilita la inserción del sellado hermético
Las proteínas de unión en la unión apretada reparadora requerirán más estudio. No obstante, parece
que los canales iónicos como NHE2 y ClC-2 tienen una función celular mayor que el transporte de iones solo.
Es concebible que el transporte de iones seleccionados acompañe un cambio estructural que desencadena una serie de
señalización de eventos asociados con el reensamblaje de uniones estrechas, pero esto requerirá mecanicismo adicional
trabajo. En última instancia, más estudios para descubrir la relación entre los canales iónicos y el reensamblaje.
de uniones estrechas tiene el potencial de conducir a nuevos objetivos terapéuticos para pacientes con aumento
permeabilidad paracelular intestinal.
Financiación: APC fue financiado por USDA-NIFA, 2017-67015-26804 (a ATB).
Conflictos de intereses: los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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© 2020 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es de acceso abierto.
artículo distribuido bajo los términos y condiciones de Creative Commons Attribution
(CC BY) licencia ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) .

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24/2/2020 El papel integral de las proteínas de unión apretada en la reparación del epitelio intestinal lesionado

El papel integral de las proteínas de unión estrecha en el

Recibido: 30 de agosto de 2019; Aceptado: 14 de octubre de 2019; Publicado: 1 de febrero de 2020

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En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 2 de 11

2. Estructura de proteína de unión apretada

Funciones especiales de proteínas de unión estrecha seleccionadas

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 3 de 11

3. Mecanismos agudos de reparación en el epitelio intestinal lesionado

4. Regulación de uniones estrechas a través de canales iónicos / transportadores

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 4 de 11

4.1. NHE2 y reparación intestinal

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 5 de 11

Restauración de la función de barrera de unión apretada.

4.2. ClC-2 y reparación intestinal

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 6 de 11

Figura 2. Representación esquemática

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 7 de 11

Financiación: APC fue financiado por USDA-NIFA, 2017-67015-26804 (a ATB).

Conflictos de intereses: los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 8 de 11

En t. J. Mol. Sci. 2020 , 21, 972 9 de 11

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