Farma BLoque 2

MARTU, HENRY & GEORGE´S
BLOQUE
II

1. SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO EFERENTE: AUTÓNOMO Y SOMÁTICO
Fármacos: SUCCINILCOLINA (suxametonio) y ROCURONIO, vecuronio, cisatracurio.

1.1 Farmacología Colinérgica
Centrada en Acetilcolina. Sus receptores se dividen en muscarínicos y nicotínicos. Su degradación se lleva a cabo por la acetilcolinesterasa y su generación por la colina
acetiltransferasa. La acetilcolina se sintetiza en un solo paso, mediante la enzima colina acetil transferasa. La colina entra a la neurona con un cotransportador de Na+, el cual se
puede inhibir con hemicolinio. Después de que se sintetiza en citoplasma, se almacena en la vesícula por medio de un contratransportador de H+/Colina (inhibido por vesamicol).
Las vesículas también tienen ATP, Heparán sulfato y esto sirve como contra-iones. Una vez que el Ca+ entra a la célula, se facilita la unión de sinaptotagmina con el complejo
SNARE y se logra la exocitosis de la vesícula (liberación en “cuantos”). Ver la imagen 1.0.

Receptores:
Muscarínicos. Acoplados a proteínas G, lo que genera latencia de 250ms. Diversos efectos, inhibición de adenil ciclasa (Gi) y estimulación de fosfolipasa C (Gq11), también modula
anales iónicos a través de las subunidades beta y gamma. Hay 5 tipos de receptores M1-M5 (la mnemotécnia qiqiq puede usarse para saber que tipo de proteína G está asociada).
Ver imagen 1.2
Nicotínicos. Transmisión a través de conductancia directa activada por ligando. Sus receptores presentan 5 subunidades (2 alfa, 1 beta, 1 epsilon y una delta. Pueden contener
una gamma en lugar de la epsilon; eje. Músculo embrionario) Solamente αγ, y αδ unen ligando en UNM. Cascada subunidad contiene 4 regiones transmembranales (M1-M4 ojo
no confundir con los muscarínicos), los dominios hidrófilos de las 2 subunidades alfa contienen sitios de unión para ACh. Los dominios M2 miran hacia el interior y forman el canal
transmembrana. Ver imagen 1.3. La unión de dos moléculas de ACh abre el canal nicotínico el cual tiene igual permeabilidad para cationes como Na+ y K+ y Ca++ (aunque debido
al potencial de Nernst, el ión que más perfunde a la célula es el Na+). La entrada de Ca++ producida por varios receptores puede generar la despolarización de la membrana
postsináptica e incluso generar potenciales de acción.La despolarización de los receptores nicotínicos es breve, debido a la degradación por la acetilcolinesterasa y la vida media
débil de la ACh. Hay receptores de tipo Nn o N2 (ganglios autónomos y SNC; solo contienen subunidades alfa y beta) y los N1 o Nm (unión neuromuscular). Las respuestas variables
de los Nn en el SNC se debe a que existen distintas subunidades alfa y distintas subunidades beta.
Imagen 1.2 Imagen 1.3
Imagen 1.0

1.2 Relajantes musculares despolarizantes (agonistas) y No despolarizantes (antagonistas/competitivos)

Los bloqueadores neuromusculares caen en 2 categorías: Despolarizantes y No Despolarizantes. Normalmente se utilizan para la intubación endotraqueal y para relajación
muscular durante las cirugías.
Características comunes:
-Mala absorción GI.
-Mejor efecto por vía IV
-Los bloqueadores de Ca++ mejoran tanto a los despolarizantes como No despolarizantes
Por es se debe ajustar la dósis en pacientes que tomen Ca++ bloqueadores (Hipertensión).

1.3 Agonistas de los receptores nicotínicos (despolarizantes): SUCCINILCOLINA

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA
Relajante muscular agonista. ALTA afinidad por receptores Inducir parálisis durante cirugía Desequilibrios electrolíticos por
Succinilcolina nicotínicos y resistente a la acetilcolinesterasa. mediante bloqueo despolarizante. flujo continuo entrante de Na+ y C
El agente debe persistir en la UNM y activar canales del eflujo de K+.
receptor nicotínico.(A diferencia de Ach que está poco Intubación endotraqueal. Dolor muscular luego de la
tiempo). administración.
Primero hay periodo de excitación, amplias fasciculaciones NO usar en NIÑOS. Rabdomiólisis con altos niveles
musculares, seguido de parálisis flácida, debido a: de K+
1. La despolarización continua genera bloqueo de HIPERTERMINA MALIGNA.
canales de Na+. Cambios en ritmo cardiáco.
2. Los receptores de Ach se desensibilizan, y evita NO administrar en personas con
apertura de cualquier estímulo adicional. quemaduras debido a los niveles
Hay 2 fases en los bloqueos generados a lo largo del tiempo. elevados de potasio y la
Su efecto termina debido a hidrólisis por Butirilcolinesterasa probable falla cardiáca.
(generada en hígado y encontrada en plasma). NO administrar en personas
deshidratadas.
Los Anti-AChE NO revierten los efectos, de hecho pueden Degranulación de mastocitos-
aumentarlos. Ver tabla 11.1 arriba. Hitamina

1.4 Antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos (no despolarizantes): ROCURONIO

Se unen al receptor nicotínico Nm y lo bloquean. Intubación endotraqueal. Apnea prolongada
Rocuronio Primero debilidad muscular que se convierte en parálisis Colapso cardiovascular (por B
flácida. Primero se afectan los músculos pequeños hasta que Dato Curioso: On July 27, 2012, the U.S. state histamina, pero es menor que
por último se afectan los de la respiración. of Virginia replaced pancuronium bromide, en el caso de Succinilcolina).
one of the three drugs uses in execution by HIPERTERMINA maligna
lethal injection, with rocuronium, and in 2017
they used it to kill Mark James in Florida.

2. CONCEPTOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA DE LA ACTIVACIÓN Y SENSIBILIZACIÓN DE NOCICEPTORES PERIFÉRICOS
Fármacos: Paracetamol, Ketorolaco, Butilhioscina, metamizol, Ibuprofeno, Sumatriptán, Amitriptilina, propanolol. OPIÁCEOS (morfina, tramadol).

2.1 AINES indicados como analgésicos. Inhibidores de COX1,2: paracetamol. Inhibidores COX 1: Ketorolaco.
Los Eicosanoides (griego: veinte) pertenecen a una familia de autocoides, proveniente del ácido araquidónico (el cual es liberado de la membrana celular por medio de la enzima
Fosfolipasa A2). La fosfolipasa A2 escinde el enlace éster de diversos fosfolípidos de membrana y da como resultado al ácido araquidónico (AA). El AA se utiliza como sustrato para
las cicloxigenass (prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano), lipoxigenasa (leucotrienos y lipoxinas) y epoxigenasa (ácidos epoxieicosatetraenoicos).
Es importante recordar que el AA debe biosintetizarse del ácido linoleico alfa (ácidos grasos omega 3). La fosfolipasa A2 tiene isoformas solubles y unidas a la membrana clasificadas
como citoplasmáticas (cPLA2) y secretoras (sPLA2). Las isofromas relevantes para el proceso de inflamación, se estimulan por citocinas y factores de crecimiento. Alguna vez se
pensó que los glucocorticoides inhibían directamente a la fosfolipasa A2, pero se demostró que su acción reside en la estimulación de lipocortinas, que son una familia de proteínas
reguladoras de la fosfolipasa A2, de las cuales anexina 1 es responsable de las funciones antiinflamatorias de los glucocorticoides.

Vía de la Cicloxigenasa: Esta vía da como resultado la formación de prostaglandinas, protaciclinas y tromboxanos. Las COX (conocidas también como prostaglandinas H sintasas)
tienen 2 isoformas, COX-1 y COX-2 respectivamente. Cada COX cataliza 2 reacciones secuenciales: la primera es una rx de ciclación dependiente de O2 del AA en prostaglandina
G2, y la segunda (paso de peroxidasa), en la reducción de PGG2 en PGH2. COX 1 y 2 forman diferentes productos de eicosanoides con implicaciones en diversas vías y funciones.
COX 1- “mantenimiento y depuración”… mantenimiento de mucosa intestinal, flujo renal y GI, antitrombogénesis y función plaquetaria.
COX 2- “inducidle”…inflamación, fiebre, dolor, mitogénesis (especialmente en epitelio GI),placentación, contracciones uterinas. La tabla explica las diferencias de las COX 1 y 2.
1. Prostaglandinas: Su nombre deriva de identificación en el sistema genitourinario. (Kurzrok y Lieb, 1930. Observaron que el
miométrio se relajaba o contraía cuando se exponía al semen). Las PG comparten una estructura llamada prostanoide, y se dividen
en 3 subseries principales: PG1, PG2 y PG3. La PG2 es la más importante ya que derivan directamente del AA, mientas que PG1 y
PG3 vienen de derivados del AA. La prostaglandina PGH2, representa la unión anterógrada ideal de la COX (recordar la actividad
peroxidasa de la segunda reacción), y el cual es el precursor inmediato para PGD2, PGE2, PGF2alfa, Tromboxano A2 y Prostaciclina
(PGI2). La distribución de estos eicosanoides en los tejidos es producto de las distintas expresiones de PG sintasa en el organismo.
Las funciones de las PG se detallan en la siguiente tabla:
PG Enzima sintética Tejido que la Expresa Receptor Funciones
PGD2 PGD2 isomerasa Mastocitos y neuronas DP Gs -Broncoconstricción (asma)
-Funciones de control del sueño y enfermedad de
Alzheimer.
PGE2 PGE2 isomerasa Numerosos tejidos, mastocitos y macrófagos. EP1 Gq -Potenciación de estímulos dolorosos
EP2 Gs -Vasodilatación
EP3 Gi -Broncoconstricción
EP4 Gs -Citoprotectora: modula secreción de ácido, moco y
flujo sanguíneo en mucosa gástrica.
-Fiebre y activación del células inflamatorias
PGF2alfa PG2alfa reductasa Músculo liso uterino, vascular y bronquial. FP Gq -Tono vascular
-Fisiología reproductiva (abortivo)

-Broncoconstricción

2.Tromboxanos y Prostaciclinas: El tromboxano A2 es el principal producto eicosanoides de las plaquetas, su vida media es de 10 a 20 segundos antes de hidrolizarse a la forma

inactiva TxB2. El TxA2 tiene señalización por medio de una proteína Gq, y es un potente vasoconstrictor y promueve adhesión plaquetaria. El endotelio vascular carece de
tromboxano sintetasa, pero a diferencia de las plaquetas este presenta prostaciclina sintetasa, por lo tanto PGI2 es el principal eicosanoides del endotelio vascular. PGI2 emite
señales mediante Gs y funciona como vasodilatador, venodilatador e inhibidores de la adhesión plaquetaria, y al igual que PGE2 es citoprotector.
Fisiopatología de los Eicosanoides
ASMA: Inflamación de vías aéreas, constricción y obstrucción causadas por la inflamación. Los antígenos estimulan cascadas de citocinas que producen PGD2 y Leucotrienos
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, son alteraciones inflamatorias, que provocan infliración leucocitaria crónica, con daño a la mucosa.
ARTRITIS REUMATOIDE: Inflamatoria autoinmunitaria, contra proteínas de las articulaciones. Se estimula a la COX-2 y hay concentraciones elevadas de PGE2, que estimula vías del dolor y y pérdida de la movilidad.
GLOMERULONEFRITIS: Los leucotrienos promueven la proliferación endotelial y mesangial y afectan la función glomerular.
CARDIOVASCULAR: El TxA2 es un mediador importante en la trombosis. CÁNCER: Se ha observado que el tratamiento continuo con AINES disminuye la incidencia de cáncer colorrectal.

Los Antiinflamatorios No Esteroideos tienen funciones: antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. Con excepción del ácido acetilsalicílico, todos los AINEs son inhibidores
competitivos reversibles de la COX. Bloquean el canal hidrófobo de la COX donde se enlaza el sustrato de AA, y evitan la conversión a PGG2. Los AINEs tradicionales inhiben tanto
a COX-1 como a COX-2, debido a su inhibición de COX-1, eliminan la función citoprotectora y provocan gastropatía inducida por AINE (dispepsia, daño y hemorragia subepitelial,
ulceración y necrosis gástrica). La reacción de la hemoglobina con el ácido gástrico durante una úlcera provocan hematemesis “posos de café”. De igual forma hay disminución de
la filtración glomerular y problemas cardiácos. Los AINE se dividen según su tiempo de vida media: breve (menor a 6 h) prolongada (mayor a 10 h). Los AINEs se pegan en más del
90% a proteínas plasmáticas.

Es inhibidor NO selectivo de la COX, actúa en el sitio peróxido de Es analgésico y Lesión hepática aguda
Paracetamol la enzima, la concentración alta de peróxidos (como ocurre en antipirético, pero es muy En la sobredósis, la glucoconjugación se ve B
(Acetaminofen) la inflamación) reducen su función antiinflamatoria. débil como saturada, por lo tanto hay niveles elevados de
Se absorbe muy bien por VO. (Concentración máxima en 30-60 antiinflamatorio. NAPQI producidos por la hidroxilación del CYP.
Dosis máxima: min y T1/2 de 2 h). Se pega a proteínas plasmáticas pero en Utilizado como analgésico Debido a los niveles elevados de NAPQI, el
4g/día y 2g/día en menor medida que otros AINEs. frecuente, alternativa de la glutatión también se satura, los metabólicos de
alcohólicos.
Se glucoconjuga en hígado y se excreta hasta 90% en orina en el aspirina (excepto en NAPQI se unen covalentemente a
primer día. Una pequeña parte NO se glucoconjuga y por medio trastornos inflamatorios). macromoléculas celulares que produce
de una rx de hidroxilación mediada por CYP genera NAPQI Su inhibición de COX se desórdenes estructurales y metabólicos. Además,
normalmente reacciona con los grupos sulfhidrilos del glutatión intensifica en el encéfalo y el agotamiento de glutatión hace que los
y se vuelve inofensivo, pero a grandes dósis…(ver efectos es un excelente hepatocitos se vuelvan sumamente sensibles al
adversos). antipirético. estrés oxidativo y la apoptósis También puede
haber necrosis tubular y coma hipoglucemiante.
-Los síntomas de la sobredósis son: náuseas, dolor
abdominal, anorexia. En daño hepático las
enzimas hepáticas se elevan a las 72-96 h.
¿Qué hacer en caso de sobredósis? Caracol
activado en las primeras 4h de ingestión reduce
en 50% su absorción. N-acetilcisteína debe
administrarse para detoxificar a NAPQI como
substituto del glutatión.
Inhibidor de COX-1. Potente analgésico pero Somnolencia
Ketorolaco Administración: Oral, IV, IM, Intranasal. débil antiinflamatorio. Mareos C y D en
Su acción es rápida pero de corta duración, con 99% unión a Indicado para dolor agudo Dolor de cabeza (17%) tercer
NO exceder 5 proteínas. T1/2 de 5 h. sin exceder los 5 días. Dolor GI (13%) trimestre.
días de Tx. Cinética Linear. Dispepsia
Genera metabolitos hidroxilados. Muy usado de manera Nausea
postoperatoria.
Las gotas pueden usarse Puede haber serios problemas GI, renales, y
para la conjuntivitis sangrados e hipersensibilidad.
alérgica estacional.
Se puede usar con
fenilefrina para la
operación de cataratas.

2.2 Visceral. Antispasmódicos antagonistas de los receptores muscarínicos (Butilhioscina). AINES y Opiáceos.
Antagonista NO específico de receptores muscarínicos. Pacientes con síndrome de intestino Somnolencia, cambios en la
Butilhioscina Tabletas sublinguales, tabletas, y elixir, IV, y subcutáneo. irritable. visión, boca seca, taquicardia, B
No pasa la barrera hematoencefálica fácilmente (disminuye Dolor abdominal, cólico renal y espasmos alergias severas. Atonía
efectos secundarios). en vejiga. intestinal
Se absorbe muy poco del GI. Su Bd es de 0.13% y es
secuestrado en GI, hígado y riñones. Su ½ es de 3 min debido
a su secuestro en tejidos.

Se absorbe bien en VO, y se metaboliza a metabolitos Analgésico, antipirético y Agranulocitosis grave. Anemia
Metamizol (dipirona) activos. Es un inhibidor NO selectivo de la COX. antiespasmolítico. aplásica. Sx de Lyell y choque. D
Prohibido por FDA.

Ketorolaco Ver arriba.
Agonista de receptor opioide mu. Tolerancia, sx de abstinencia,
Morfina Oral, parenteral, intratectal y rectal. Analgesia agitación, hipertermia, C
Metabolismo de primer paso, su metabolito activo es hipertensión, disforia, liberación
morfina 6 glucorónido. de hormonas hipofisiarias,
90% excreción en orina (filtración glomerular) ansiedad y depresión.
½ 2 h.
La Naloxona, al ser antagonista opioide, contrarresta su
efecto agonista.

Oral. Metabolismo de primer paso. 90% se elimina en la Anestésico para dolor postoperatorio y Mareo y convulsiones
Tramadol orina. moderado a intenso. C
Inductor del CYP2D5.

2.3 Cefalea tensional. Migraña.
-Alivio de Crisis: AINEs (Paracetamol,ibuprofeno) y Agonistas del receptor 5-HT1 para migraña: Sumatriptán.
-Profilaxis de las Crisis: Tricíclico inhibidor de la recaptura de neurotransmisores: Amitriptilina. Antagonistas de receptores beta adrenérgicos para migraña:
propanolol.

Es inhibidor NO selectivo de la COX, actúa en el sitio peróxido de la Es analgésico y antipirético,
Paracetamol enzima, la concentración alta de peróxidos (como ocurre en la pero es muy débil como Lesión hepática aguda (ver sección de B
Alivio crisis inflamación) reducen su función antiinflamatoria. antiinflamatorio. AINEs).
Se absorbe muy bien por VO. (Concentración máxima en 30-60 min y Utilizado como analgésico Necrosis tubular, coma
T1/2 de 2 h). Se pega a proteínas plasmáticas pero en menor medida
frecuente, alternativa de la hipoglucemiante.
que otros AINEs.

Se glucoconjuga en hígado y se excreta hasta 90% en orina en el primer aspirina (excepto en
día. Una pequeña parte NO se glucoconjuga y por medio de una rx de trastornos inflamatorios).
hidroxilación mediada por CYP genera NAPQI normalmente reacciona Su inhibición de COX se
con los grupos sulfhidrilos del glutatión y se vuelve inofensivo, pero a intensifica en el encéfalo y es
grandes dósis…(ver efectos adversos).
un excelente antipirético.

Oral. Se absorbe rápido, se une 99% a proteínas. Tiene metabolismo Alivio de crisis en cefalea
Dolor gástrico
Ibuprofeno hepático (90% se metaboliza a hidroxilato o carboxilato). Excreción tensional y migraña. Pirosis C
Alivio crisis renal de metabolitos. CYP2C9 Enfermedades reumáticas.
Vértigo
½ 2h. Dolor de baja a moderada
Anorexia
Equilibrio lento con espacio sinovial permite efecto duradero intensidad. Rashes
antiartrítico incluso en disminución de concentración plasmática.
Dismenorrea
NO administrar: hipertensión, daño
cardiáco, renal o hepático, úlcera
péptica activa y asma bronquial.
Mareo, somnolencia, dolor de cuello y
Sumatriptán FISIOLOGÍA: Sumatriptán es agonista de los receptores 5HT1d y b Migraña pecho. C
Alivio crisis utilizado en Tx de migraña. Puede utilizarse en conjunto con -Sulfhemoglobinemia
Naproxeno. Los “triptán” son buenos para el tratamiento agudo de -Problemas cardiácos (vasoespasmo de
migraña pero NO para profilaxis. Su forma más conveniente es VO.
arterias coronarias).
Los receptores 5HT1 (los triptán solo actúan es estos receptores) juegan

un papel importante en el alivio de la migraña. Los 5HT1d y b producen
vasoconstricción de vasos intracraneales y sirven como NO administrar junto con inhibidores
autorreceptores presinápticos que bloquean liberación de de la MAO o con inhibidores de
neurotransmisor o moléculas proinflamatorias (Sumatriptán inhibe CYP3A4.
liberación del péptico relacionado con el gen de calcitonina, que es un NO en pacientes con problemas
vasodilatador). al espacio perivascular. cardiácos.
ADME: Tmax 5-20 min (subcutánea) 1.5hrs (intranasal);
biodisponibilidad 15% (97%subcutánea); VAD 2.2 a 3.4 L/kg; Vida ½ 2h Puede causar Sx Serotoninérgico.
; aclaramiento 264 mL
Especialmente en combinación con
Se metaboliza por MAO a un metabolito que posteriormente se
SSRI, SNRI (Inhibidores de serotonina y
glucoconjuga.
norepinefrina).

Amitriptilina Los TCA (antidepresivo tricíclico), bloquean la recaptura de Depresión, migraña, Sx. Fatiga Bloqueo de receptores muscarínicos D
Profilaxis de crisis norepinefrina y serotonina a la neurona presináptica, en otras palabras crónica y Tx de dolores provocan: visión borrosa, boca seca,
bloquea os transportadores de la recaptación. somáticos. retención urinaria, taquicardia sinusal,
También bloquean receptores serotoninérgicos, alfa adrenérgicos,
constipación.
histamínicos y muscarínicos, los cuales pueden ser causa de su acción
Cuidado con px con trastorno bipolar
terapéutica pero también de los efectos adversos.
Recordar que para su efecto como antidepresivo requieren de 2 porque pueden generar conducta
semanas de tx. maníaca

ADME: Buena absorción VO, fuerte unión a proteínas plasmáticas, NO usar con inhibidores de MAO, ni px
metabolizadas por CYP450 y conjugadas con ácido glucorónico, se en recuperación de infarto. AFECTA
excretan por orina. metabolismo de glucosa.

Propanolol Es un antagonista competitivo de los receptores B1 y B2. Es un Profilaxis de migraña, Hipotensión, bradicardia , D
Profilaxis de crisis antagonista puro, NO tiene capacidad de activar a los receptores beta. arritmia, angina de pecho y entumecimiento de dedos, cansancio y
Su bloqueo en receptores beta a nivel cardiovascular tiene poco efecto tormenta tiroidea. dificultad para dormir.
en un corazón normal es reposo (ver más adelante en farmacología

cardiovascular).
NO administrar con antihipertensivos,
ADME: Muy lipofílico, se absorbe bien VO, se metaboliza en 1er paso y
solo 25% llega a circulación sistémica, su biodispolinibilidad se ve anestésicos y rifampicina.
aumentada con la ingesta de alimentos. 90% se une a proteínas. Vida ½
de 4 h.

3. ENFERMEDADES INFECCIOSAS VIRALES
Fármacos: Aciclovir, Oseltamivir, Entecavir, Tenofovir, Rivavirina, Interferón pegilado alfa-2A y 2B, Sofosbuvir, Simeprevir, Zidovudina, Tenofovir,
Emtricitabina, Lamivudina, Efavirenz, Atazanavir, Ritonavir.

Introducción: Los virus necesitan de los mecanismos metabólicos del hospedero para poder replicarse. Los fármacos antivirales actúan sobre ciertas de estas proteínas del
hospedero utilizadas en la replicación o sobre las proteínas del virus en sí. Sin embargo, la mayor parte de los fármacos antivirales tienen actividad contra solo uno o unos cuantos
virus, mientas que la mayor parte de los anti bacterianos funcionan en múltiples especies bacterianas.
Casi todos los virus tienen el mismo ciclo de vida para su replicación (ver imagen 3.1). Después de las primeras etapas de replicación, se da la expresión génica, que implica la
transcripción del genoma viral en ARNm, la traducción a proteínas y eventos de corte y empalme, además del desdoblamiento proteolíticode las poliproteínas virales en unidades
individuales. En el caso de los virus de ARN la expresión génica empieza en la traducción del ARN viral. La replicación del genoma es el siguiente paso del ciclo y requiere de
trifosfato de ribonucleósidos para los virus de ARN y trifosfato de desoxirribonucleósidos para los de ADN. En estos últimos, la producción de trifosfatos de desoxirribonucleósidos
se da en dos vías: “salvamento” que implica una enzima farmacológicamente relevante timidina cinasa , el la vía “de novo” que utiliza la enzima timidilato cinasa . En el caso del
VHS la generación de trifosfatos de desoxirribonucleósidos incluye fosforilación de los nucleósidos por la vía de salvamento dando una timidina cinasa, después una DNA polímeros
a viral agrega los trifosfatos de desoxirribonucleósidos a la cadena creciente de DNA. Para ciertos virus, la replicación requiere de otras proteínas como NS5A y algunos tienen
pasos extras como maduración y liberación.

Imagen 3.1

3.1 Herpes simple. Herpes Zoster
Inhibidores de la polimerasa de DNA: Aciclovir

Inhibidor de la polimerasa de DNA.
Aciclovir La mayoría de los virus generan su propia polimerasa y ésta Infecciones por Herpes simple, Herpes Irritación de mucosas y ardor en B
es muy distinta a la de los humanos (good target). Zoster y algunos Epstein-Barr. el herpes genital.
Son análogos nucleósidos que imitan a la desoxiguanosina. A dósis MUY altas puede
El Aciclovir consiste en una base de guanina unida a un El uso más común es en herpes genital y ocasionar neutropenia o daño al
sacárido en espiral. también se puede administrar a SNC.
Los análogos de nucleósidos deben ser activados por pacientes antes de transplante de MO y Reacción de hipersensibilidad.
fosforilación a la forma trifosfato, de esta manera se pacientes después de un transplante de
comportan como sustratos de la polimerasa (la inhiben al corazón para evitar infecciones por OJO: Administración simultánea
competir con su sustrato trifosfato natural de la cadena herpes. con probenecid aumenta su Bd
creciente de ARN y ADN y terminan su elongación). (AUC).
La inhibición de la polimerasa es un proceso de 3 pasos:
-Aciclovir inhibe la incorporación de dGTP
-Aciclovir actúa como sustrato y se incorpora a la cadena
creciente en el residuo C opuesto
-La polimerasa se desactiva en un “complejo de
terminación”.

ADME: VO, IV, o tópico. Se distribuye bien, incluyendo SNC,
y se metaboliza parcialmente a un metabolito inactivo. Su
secreción es por filtración y secreción. Su Bd es de 30% y
disminuye conforme aumenta la dósis.

3.2 Influenza
Análogos del ácido siálico inhibidores de neuraminidasa: Oseltamivir

A saber antes de empezar el fármaco: Análogo del ácido siálico inhibidores de neuraminidasa.
Inhibe la liberación viral de la célula del hospedero. La liberación del virus de influenza se da mediante la interacción de la hemaglutinina y el ácido siálico del hospedero
en la membrana, entonces el virus queda fijo a la célula, para poder liberarse necesita de una neuraminidasa que ocasiona el desdoblamiento del ácido siálico. Sin
neuraminidasa el virus permanece fijo y NO puede liberarse. Oseltamivir genera un cambio conformacional en la enzima neuraminidasa e inhibe su actividad.
Oral, es profármaco, metabolismo de primer Influenza tipo A y B. (Ortomixoviridae) Trastornos GI (la comida lo disminuye)
Oseltamivir paso a para activarse, con baja unión a La administración previa a la exposición previene a Náuseas C
proteínas y Bd del 80%. infección y cuando se administra en las primeras Cefalea y fatiga
Semivida de 6-8h con eliminación renal. 48h disminuyen modestamente la duración e OJO: probenecid disminuye
intensidad de los síntomas. depuración renal en 50%

3.3 Hepatitis B
Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa: Entecavir y Tenofovir.

Introducción: El virus de hepatitis B (HBV) se transmite de forma parenteral y sexual, causa inflamación y necrosis del hígado, pero a veces la infección aguda puede ser asintomática
que puede transformarse a una infección crónica y genera riesgo de cirrosis, falla hepática y carcinoma hepatocelular. El HBV puede prevenirse mediante vacunación pero su mala
noticia es que su tratamiento no es del todo curativo. Al año hay más de 686,000 muertes por HBV (OMS, 2016).
Hay 10 genotipos de HBV (A-J) y al menos 35 subtipos, el genotipo A es más común en Norteamérica y África mientras que el B y C dominan en el Este de Asia y D en sur de Europa.
El HBV se une al NTCP (Na+/taurocholate cotransporter) en la superficie de hepatocitos.

El tratamiento se reserva a pacientes con concentraciones elevadas de DNA de HBV y elevación de la alanina aminotransferasa, o aquellos con cirrosis o como prevención para su
reaparición en personas que se someten a terapias inmunosupresoras. Recordar que el tratamiento no genera cura y el tratamiento con análogos de nucleótidos (Entecavir y
Tenofovir) puede ser para toda la vida.

Debido a que no hay cura existente, el objetivo terapéutico es disminuir la carga viral de DNA de HBV y
promover la conversión de HBeAg a anti-HBe, lo cuál a su vez disminuirá la progresión a daño hepático,
carcinoma hepatocelular y prolongará la supervivencia.

Las mutaciones en la polimerasa y transcriptasa reversas e confieren resistencia al virus, y suelen estar
presentes en mayor medida durante el tratamiento con análogos nucleósidos (no confundir con
nucleótidos).

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS FDA
Análogo de la guanosina, necesita fosforilación intracelular y
Entecavir compite con la desoxiguanosina intracelular para así inhibir a la Infección crónica de Acidosis Láctica C
polimerasa de HBV (transcriptasa reversa). Es un débil inhibidor de HBV. Hepatomegalia con esteatosis con cirrosis
las DNA polimerasa y de la polimerasa mitocondrial. descompensada
ADME: VO, una vez por día, alcanzado CEE en 6-10 días. La comida
disminuye C max y el AUC. Se elimina sin cambio por el riñón Fatiga, nausea y dolor de cabeza

Tenofovir Inhibe la polimerasa de HBV y la transcriptasa reversa de VIH. HBV y VIH Hipersensibilidad B
Su metabolito activo es difosfato de Tenofovir. Bd 25% con muy Dato curioso:
baja unión a proteínas. El Tenofovir disoproxil fuma rato se 12% de bebes
convierte por hidrólisis (no CYP) a Tenofovir y luego se fosforila con mamás en Tx
para activarse. padecieron
menor densidad
mineral ósea.

3.4 Hepatitis C
Inhibidor de síntesis de enzimas virales e inmunomodulador: Interferón. Inhibidor de la polimerasa de ARN nucleótido: Sofosbuvir. Mecanismo de acción múltiple:
Ribavirina. Inhibidor de proteasa: Simeprevir.

Introducción: Virus de RNA de cadena positiva que codifica 3 proteínas estructurales (core, E1,E2), un proteína p7 (canal iónico) y 6 proteínas no estructurales
(NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A,NS5B). El virus infecta al 2% de la población mundial (150 mill.) y el 85% de los infectados generan infección crónica, sin embargo es curable.
El tratamiento consiste de varios fármacos antivirales que se administran por un lapso de 12-24 semanas.

MEDICAME CINÉTICA INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS F
NTO D
A
Son citocinas potentes que tienen propiedades antivirales,
Interferón inmunomoduladoras y antiproliferativas. Hepatitis B y Hepatitis C. Leucopenia, trombocitopenia anemia, anorexia, C
Pegilado IFN-α 2A: Subcutánea o IM, con metabolismo hepático y excreción Biliar. Tricoleucemia y Sarcoma hipocalcemia.
alfa 2A y 2B Su unión al receptor activa tirosina quincasa produciendo enzimas como de Kaposi. Síndrome de tipo Influenza después de su
oligodenilato sintetasa (2`-5`OEA) y beta2-microglobulina (importante en administración.
MHC-I). Alopecia y cambio de personalidad en infantes.

IFN-α 2B : IV, IM, subcutánea. Metabolismo hepático y excreción renal Hemorragia digestiva, anemia aplásica,
(poco en bilis). trombocitopenia y elevación de enzimas hepáticas. C
Activa proteína cinasa R que inhibe la traducción de RNA viral e induce HCB y HBV. Sarcoma de
degradación del RNAm y RNAt. Kaposi.

Sofosbuvir “INHIBIDOR de la polimerasa de ARN nucleótido”. ACTIVO para todos los No hay toxicidad asociada a su tx. B
Prodroga basada en un análogo e uridina. Se activa mediante genotipos de HCV.
metabolismo celular y compite contra el trifosfato de uridina para la Sofosbuvir con otros fármacos antivirales se ha
incorporación al RNA del HCV mediante la NS5B polimerasa. asociado a badicardia, y necesidad de marcapasos.
ADME: Bd 80%, una comida alta en GRASAS aumenta el AUC (¡wow!) y
sin aumentar la toxicidad. Farmacocinética casi linear y su ruta Debido a inducir a los canales glucoproteína P y BCRP
metabólica es hidrólisis a GS-331007 (metabolito sin actividad antiviral) NO debe coadministrarse con inductores como:
y se elimina en orina. -Fenintoína
NO es sustrato de CYP, ni tampoco inhibidor o inductor. Pero sí de -St. John´s wort
glucoproteína P y de BCRP (proteína resistente al cáncer de mama). -Rifampin
Es seguro en px con cirrosis descompensada. -Carbamazepina

Ribavirina Mecanismo de acción múltiple. VO e Inhalación, su absorción aumenta Su presentación oral se Aerosol: Irritación de conjuntiva, deterioro pulmonar X
con comida GRASOSA!. Eliminado por orina. utiliza para HCV. reversible.
Es un análogo de nucleósido de purina . Inhibe la replicación de RNA y
DNA de varios virus (ortho-,paramyxo-,arena-,Flavi-,). Sistémica: Anemia hemolítica reversible, elevación
La célula hospedera fosforila a ribavirina (ribavirina trifosfato) Sus efectos de bilirrubina.
son:
1. Inhibe polimerasa de RNA dependiente de RNA de HCV. NO EMBARAZADAS.

2. Agota GTP (y la síntesis de ác. Nucléicos en general).
3. Induce genes estimuladores de INF.
4. Modula respuesta de Natural Killers.
Inhibidor de proteasa (NS3) de HCV. Es un péptidomimético no covalente HCV con genotipo 1 o 4 Cefalea, fatiga y náusea.
Simeprevir con estructura macrocíclica. Puede haber fotosensibilidad, rash y picazón, C
La inhibición de NS3 previene el complejo de replicación viral y así la especialmente en pacientes cirróticos.
formación del RNA. Eleva valores de bilirrubina
ADME: Bd del 62% y aumenta con comida. Se une 99.9% a proteínas. No
debe administrarse en pacientes con cirrosis descompensada. Se Se metaboliza en CYP3A4, por lo tanto NO administrar
metaboliza en CYP e inhibe a CYP1A2 y la CYP3A4 intestinal. con inhibidores o inductores.

3.5 VIH-Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
Inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos: ZIDOVUDINA, TENOFOVIR, EMTRICITABINA, lamivudina.Inhibidores de transcriptasa inversa NO nucleósidos:
EFAVIRENZ. Inhibidores de proteasa: ATAZANAVIR, ritonavir

Ciclo vital del Virus y su Fisiopatología:
El tropismo de VIH es controlado por la proteína gp160 de la cubierta (env) (fig. 59-1). El principal sitio para que se una env es el receptor de CD4 que está presente sobre linfocitos
y macrófagos, aunque para la penetración en la célula también se necesita unión con un co-receptor, por lo común los receptores quimocínicos CCR5 o CXCR4. CCR5 está presente
en el linaje de macrófagos, y muchos individuos infectados tienen predominante el virus CCR5-trópico. La progresión de la enfermedad se caracteriza se caracteriza por el cambio
en la utilización de CCR5 a CXCR4, y la mayor afinidad de VIH por este último corre estor permite la infección de las líneas de Linfocitos T, generando una pérdida acelerada de
linfocitos T CD4+ con un mayor peligro de inmunosupresión. El dominio gp41 de env controla la fusión de la bocana lipídica del virus, con la célula del hospedador.
Después de la fusión, el RNA del virus penetra el citoplasma, en donde muestra réplica a una forma dúplex breve de RNA-DNA; el RNA original es degradado por una RNAasa H
que permite la creación de una copia del DNA viral de doble hebra y longitud completa. La transcriptasa inversa de VIH genera muchos errores y NO tiene función de “lectura fina
y precisa”, lo cual ocasiona muchas mutaciones. El DNA viral se transporta al núcleo y se se integra al cromosoma del hospedador por una integrasa viral. El virus entonces puede
estar en una fase quiescente, sin producir RNA ni proteínas, pero entra en fase de réplica conforme la célula se divide. Cuando se activa una célula que tiene en su interior el virus,
se producen RNA y proteínas de la partícula. Las proteínas estructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico en toda su longitud para formar una nucleocápside. La cubierta
y las proteínas estructurales se ensamblan en la superficie celular y se concentran en “balsas” de lípidos con abundante colesterol. El centro de la nucleocápside se orienta a tales
sitios y presenta gemación a través de la membrana celular y se crean así nuevas partículas de VIH con cubierta y que contienen dos genomas completos de RNA monocatenario.
La retrotranscriptasa o transcriptasa inversa es incorporada en las partículas virales de tal forma que puede comenzar inmediatamente la réplica después de que el virus penetra
en una nueva célula. Entonces comienza a disminuir en forma irreversible el número de linfocitos T CD4+ del hospedador, y ello se acompaña de un aumento en la concentración
de RNA de VIH plasmático. Una vez que el número de linfocitos CD4 periféricos disminuye a menos de 200 células/mm 3 , aumenta el peligro de enfermedades por oportunistas,
y al final el sujeto muere.

3.5.1 Inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos: ZIDOVUDINA, TENOFOVIR, EMTRICITABINA, lamivudina

Inhibidores de Transcriptasa nucleósidos: La polimerasa de DNA dependiente de RNA de VIH se conoce como transcriptasa inversa (retrotranscriptasa) y convierte RNA viral en
DNA que posteriormente se incorporará al cromosoma del hospedador. Los inhibidores son análogos nucleosídicos/nucleotídicos o inhibidores no nucleósidos. Los inhibidores
nucleosídicos y nucleotídicos de la retrotranscriptasa evitan la infección de las células susceptibles, pero no erradican el virus en aquellas que ya tienen integrado DNA, recordar
que estos análogos deben penetrar la célula y ser fosforilados para poder generar sustratos sintéticos para la enzima. Los análogos totalmente fosforilados bloquean la réplica del
genoma viral al inhibir de manera competitiva la incorporación de los nucleótidos nativos y al terminar el alargamiento de DNA. Salvo uno de los fármacos de esta clase, los demás
son nucleósidos que deben ser trifosforilados en el 5ʹ-hidroxilo para activarse. El tenofovir, la única excepción, es un análogo monofosfato nucleotídico que necesita dos fosfatos
adicionales para tener actividad total. Su toxicidad selectiva depende de la capacidad de inhibir la retrotranscriptasa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA del hospedador, la
más afectadas de las polimerasas es la DNA pol gamma encontrada en la mitocondria, cuyos efectos tóxicos comprenden: anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica
y pancreatitis. La mayoría de éstos compuestos son eliminados por los riñones, excepto Zidovudina que se elimina por glucoconjugación hepática. No constituyen sustratos
importantes del CYP.

Es un análogo timidínico sintético. Es activa en líneas celulares Tx VIH (1 y 2), niños y Fatiga, malestar general, anemia, náusea, anorexia
Zidovudina linfoblásticas y monocíticas, pero NO en células con infección adultos y embarazadas. y cefalea. C
crónica de VIH. Macrocitosis eritrocítica.
ADME: Bd 64%, vida media de 1 h y su excreción es principalmente
por glucoconjugación hepática y 14% por riñón. Contraindicado en deficiencia de B12 o disfunción
hepática.
Probenecid aumenta su concentración debido a
inhibir glucuronosiltransferasa.
Derivado del 5´-monofosfato de adenosina que carece de anillo Tx VIH (1 Y 2) Y HBV. Mucha FLATULENCIA.
Tenofovir completo de ribosa y es el único análogo nucleotídico que se Profilaxis de VIH. Sx. Fanconi B
distribuye para tx de VIH. Hipofosfatemia, mareo, diarrea nauseas y cefalea.
Inhibe la polimerasa de HBV y la transcriptasa reversa de VIH.
Su metabolito activo es difosfato de Tenofovir. Bd 25% con muy Contraindicado con sustrato de proteína de
baja unión a proteínas. El Tenofovir disoproxil fuma rato se resistencia al cáncer de mama (recordar fisiología
convierte por hidrólisis (no CYP) a Tenofovir y luego se fosforila renal).
para activarse.
Tx VIH (1 Y 2 ), HBV. Hiperpigmentación de la piel.
Emtricitabina Análogo citidínico vinculado químicamente con lamivudina. Acidósis láctica B
Inhibe la transcriptasa inversa de VIH-1.
ADME: VO, Bd 93%, con unión a proteínas menor al 4%, semivida No tomar con otros medicamentos que contengan
de 9 h. Se orina sin cambios. lamivudina.

Análogo citidínico, que es un potente inhibidor de la transcriptasa Tx VIH (1 y 2). HBV. Náuseas, diarrea, dolor abdominal, alopecia, fiebre
Lamivudina inversa. e insomnio y neutropenia (a grandes dósis). C
ADME: VO, bd 86% (menor que Emtricitabina), cruza barrera
hematoencefálica en niños y se une a proteínas en 36%. Se
metaboliza a su metabolito activo.

3.5.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa NO nucleósidos: EFAVIRENZ

Inhibidores NO nucleósidos: Incluyen sustratos químicos que se unen a una depresión hidrófoba en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa de VIH. Esta depresión no es
especial para la enzima y se encuentra lejos del sitio activo, pero la unión con estos sustratos induce un cambio conformacional en la enzima que aminora enormemente su
actividad y en consecuencia, actúan como inhibidores NO competitivos. Estos compuestos NO necesitan fosforilación (a diferencia de los análogos vistos anteriormente). Su sitio
de unión muestra especificidad para cada cepa del virus, y por lo tanto los fármacos aprobados son activos contra VIH-1 pero NO contra VIH-2 u otros retrovirus. Los compuestos
tampoco tienen actividad contra la DNA pol del hospedador. Son suceptibles a mutaciones de aá en la depresión que impidan su efectividad. (Ver imagen).

El empleo de efavirenz y nevirapina en combinación con otros antirretrovirales conlleva la supresión favorable a largo plazo
de la viremia y el incremento del número de linfocitos CD4+. Todos los inhibidores no nucleósidos presentan erupciones en
las primer 4 semanas, pudiendo llegar a generar Sx de Steven-Johnson. Efavirenz es potente inductor de CYP3A4, mismo
complejo por el cual es metabolizado.

Inhibidor de transcriptasa NO nucleósido, con fuerte acción contra Tx de VIH-1. EFECTOS PSIQUIÁTRICOS.
Efavirenz VIH-1. Efavirenz junto con dos inhibidores análogos a nucleósidos ha Mareo, baja concentración, sueños anormales e insomnio. C
sido el Tx preferido para px con VIH. Rash.
ADME: VO. Unión a proteínas del 99.5%, metabolizado por CYP3A4 Hipertrigliceridemia
Y CYP2B6. Excreción 60% por heces y el resto orina. Su AUC aumenta
en 22% con comidas grasas Efavirenz disminuye concentración de fenobarbital, fenintoína
Inductor de CYP3A4 y también ligero inhibidor del CYP. y carbamazepina. (Estas drogas tambien disminuyen al
Efavirenz).

3.5.3 Inhibidores de Proteasa: ATAZANAVIR, ritonavir.

Inhibidores de Proteasa (PIs): Sustancias químicas similares a péptidos que inhiben de manera competitiva a la acción de la aspartilproteasa del virus. Ésta proteasa es un
homodímero de 99 aá. El sitio preferido de separación de la enzima es el lado de la terminación N de los residuos de Prolina, en particular entre fenilalanina y prolina. Las
aspartilproteasas de humanos (como renina, pepsina, gastricsina y las catepsinas D y F) contienen solamente una cadena polipéptida y no son inhibidos significativamente por
inhibidores de la proteasa de VIH. Se metabolizan principalmente por CYP3A4. Un efecto tóxico importante que es común en todos los inhibidores aprobados de la proteasa de
VIH es su capacidad de mostrar interacciones medicamentosas metabólicas. Muchos de los fármacos inhiben CYP3A4 en las concentraciones clínicas, aunque varía enormemente
la magnitud de la inhibición, y el más potente, con mucho, es el ritonavir.

Inhibidor azapéptido de proteasa que se une de manera VIH 1 Y 2 . Vómitos, dolor abdominal, híper bilirrubina mía y erupciones
ATAZANAVIR competitiva al sitio activo de la enzima del VIH responsable de cutáneas así como síntomas de neuropatía periférica. B
generar virus maduros, la aspartilproteasa.
ADME: VO. Absorción rápida y requiere ph ácido (se recomienda Puede precipitar en orina y originar piedras en riñón.
con una comida ligera y los inhibidores de bomba de protones
disminuyen su absorción). Se une a proteínas en 86% Poco frecuente: Edema periférico, neutropenia y prolongación
principalmente a albúmina y glucoproteína alfa 1. Se metaboliza en de PR y QTC.
hígado y se excreta en vía biliar y heces.
Contraindicado con fármacos inductores de CYP3A4 y con
inhibidores de H2.
Inhibidor de proteasa peptidomimético diseñado para VIH 1 y 2
Ritonavir complementar el eje de simetría C2 del sitio de actividad Gastrointestinales B
enzimático. Inhibe CYP3A4. Dispepsia, dolor abdominal, cefalea, mareos y fotofobia.
Ritonavir inhibe el metabolismo de los inhibidores de proteasa
para aumentar su perfil farmacocinético y permitir una dósis más NO debe usarse con drogas de bajo índice terapéutico. Las
baja. Es un “reforzador” farmacocinético. cápsulas de ritonavir pueden contener alcohol y no deben
ADME: Se une 99% a proteínas. Su vida media tiene 2 fases y se administrarse con disulfiram o metronidazol.
elimina por bilis principalmente.

4. SISTEMA CARDIOVASCULAR Y RENAL

4.1 Conceptos básicos de la regulación farmacológica de la contractilidad cardiaca: Activación eléctrica cardiaca, canales iónicos cardiacos, potenciales de acción cardiacos,
mecanismo del acoplamiento excitación-contracción cardiaco, ciclo cardiaco, regulación autonómica de la función cardiaca, fracción de eyección, gasto cardiaco.

Fisiología de la contractilidad cardiaca: Para poder distribuir la sangre a los tejidos, el ventrículo izquierdo (VI) debe vencer a la eyección que reside en la circulación periférica. La
relación entre la tensión generada en sístole del ciclo cardiáco y la extensión del llenado VI durante la diástole se denomina estado contráctil del miocardio (el cual es uno de los
determinantes del gasto cardiáco.
El cardiomiocito se contrae cuando un potencial de acción despolariza su membrana, y comienza el proceso de excitación-contracción en donde un proceso electroquímico se
convierte en uno mecánico. Un resumen rápido de estos procesos incluye: apertura de canales de Ca++ sensible a voltaje, liberación de Ca+ intracelular activación de proteínas
contráctiles, interacciones de actina y miosina para generar contracción. (Ver imagen del cardiomiocito)

Figura 4.1. Cardiomiocito. Cada cardiomiocito contiene miofibrillas rodeadas de una membrana especializada llamada
sarcolema. Invaginaciones del sarcolema, llamados Túbulos T, producen un conducto para el influjo de Ca++. El calcio
entra por los túbulos T durante la fase 2 del potencial de acción (meseta), este Ca++ se une entonces a receptores de
rianodina del retículo sarcoplásmico (RS) y genera la liberación del calcio almacenado (calcio liberado por calcio). Hay
2 factores que determinan la cantidad de calcio liberado del RS, primero la cantidad previamente almacenada y
segundo el tamaño de la corriente de entrada de Ca++ de entrada durante la meseta del potencial de acción.
Contracción. El influjo de Ca++ por los canales de tipo L y la liberación del RS incrementan la concentración intracelular
de Ca++. El calcio entonces se une a la troponina C que induce cambio conformacional es la tropomiosina la cual libera
la proteína inhibitoria troponina I, esto genera que la miosina tenga unión con la actina y se generan los enlaces
cruzados, que luego se rompen, los filamentos gruesos se desplazan uno sobre otros y se genera tensión. El ciclo de
puentes cruzados (alimentados por ATP) se mantiene mientras haya la cantidad suficiente de Ca++ para unirse a la
troponina C. Es importante saber que la magnitud de la tensión desarrollada por las células miocárdicas es proporcional
a la concentración de Ca++ intracelular.

Regulación de la Contractilidad.
Bomba de Na++ e Intercambiador Na++/Ca++ : En el sarcolema hay 3 proteínas clave para regular el calcio (ATPasa de Na/K, intercambiador de Na/Ca y la ATPasa de Ca).
Durante la relajación, en intercambiador de Na/Ca (NCX) saca Ca++ del citosol utilizando el gradiente del Na, sale 1 Ca por cada 3 Na que entran. La ATPasa de Na/K
mantiene ese gradiente de Na y mantiene al miocito hiperpolarizado. Durante condiciones normales, la baja concentración de Na intracelular ayuda a generar el driving
force que permite sacar el Ca++. (Ver imagen de ambas bombas). La bomba de Ca++ también ayuda a expulsar calcio intracelular con la ayuda de ATP.

En el RS la liberación de calcio por los receptores de rianodina y los SERCA son críticos en la regulación de la contractilidad. La concentración
citoplásmica de Ca++ y ATP regulan la actividad de rianodina y SERCA. Hay un mecanismo de seguridad en donde el calcio citoplasmático genera
complejos Calcio-calmodulina que impiden la liberación de Ca++ al disminuir el tiempo de apertura de rianodina. El ATP por otro lado favorece
la apertura de rianodina generando liberación de Ca++. El Ca++ citoplasmático también estimula a SERCA, que envía calcio de vuelta al RS, el
ATP también favorece actividad de SERCA. Por lo tanto cuando hay poco ATP (isquemia) el tiempo de relajación diastólica disminuye.

Otro mediador de la actividad de SERCA es fosfolamban, una proteína que inhibe a SERCA. Los niveles altos de cAMP activan a PKA que fosforila a fosfolamban, lo cual quita la
inhibición de los SERCA, por lo tanto fosfolamban regula el tiempo de relajación por medio de la recaptura de Ca++ al RS. Fosfolamban NO fosforilado DISMINUYE el tiempo de
relajación, fosfolamban fosforilado ACELERA el tiempo de relajación. Imagen de Fosfolamban y SERCA.

Receptores Adrenérgicos. Los receptores Beta-1 sustenta el desempeño cardiáco de varias maneras. Primero, los agonistas Beta-1 incrementan la entrada de Ca++ durante la
sístole, generando un inortopismo positivo. Lo que da como resultado un mayor volumen de eyección para cualquier volumen diastólico final dado. También son cronotrópicos
positivos. Por último permiten la capacidad de potenciar e incrementar el índice de relajación cardiaca (lusitrópico positivo) permitiendo el correcto llenado del VI a pesar del
aumento en la FC. Los agonistas beta-1 fosforilan canales de Ca++ tipo L aumentando la entrada de calcio y fosforilan fosfolamban (aumentan relajación).

Fisiopatología celular en la disfunción cardiaca. A nivel celular, los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la contractilidad cardiáca disminuida incluyen: falta de regulación
de homeostasis del Ca++, cambios en proteínas contráctiles, alteraciones en los adrenorreceptores y su transducción.

Homeostasis del Calcio.

La homeostasis del calcio se da por diferentes bombas y canales, que ayudan a la relajación durante
la diástole. En el miocardio deteriorad, el Ca++ diastólico permanece elevado debido a que
fosfolamban NO está fosforilado, por lo tanto aumentan los canales NCX para poder sacar el calcio.
Proteínas contráctiles.
En miocardio normal la fosforilación de troponina I expone el sitio de interacción miosina-actina , y
la miosina hidroliza de manera correcta el ATP durante cada ciclo de contracción. En miocardio
deteriorado, disminuye la fosforilación de troponina I y la unión de miosina-actina se vuelve menos
eficiente reduciendo la efectividad de la contracción cardiáca al no hidrolizar bien el ATP.
Receptores Adrenérgicos.
En miocardio normal, los agonistas beta estimulan la formación de cAMP y la activación de PKA. En el
miocardio deteriorado, la beta-arrestina se une a los receptores adrenérgicos beta y los inhibe lo que
genera disminución en cAMP. La expresión inhibitoria de Ga-alfa la G-alfa-i también provoca fallas en
el miocardio (no se ve en la imagen).

4.1.1 Mecanismo de acción de Fármacos representativos. DOBUTAMINA, BISOPROLOL, ESMOLOL, metoprolol, carvedilol, atropina, DIGOXINA, ivabradina,
levosimendam, VERAPAMILO, milrinona, amrinona.
4.1.2 Agonistas del receptor beta-1 Adrenérgico: Dobutamina
Recordar que las diferencias de activación en los subtipos de receptores está dado por el agente seleccionado y también por la dosis a la cual es administrado. La farmacodinamia
del agente debe considerarse en el contexto del perfil hemodinámico de cada paciente, por esta razón normalmente se colocan catéteres que monitorean las presiones
intracardiacas, resistencias vasculares y el gasto cardiaco.
El uso de simpatomiméticos suele reservarse para el soporte a corto plazo de la circulación deteriorada. Normalmente los agonistas de receptores beta miocárdicos comparten
los efectos adversos de taquicardia, arritmia, aumento en consumo de O2 del miocardio. También inducen rápida tolerancia debido a regulación a la baja y sensibilización de
receptores. Tienen poca biodisponibilidad oral y se administran de manera continua IV.

Agente ionotrópico AGONISTA Beta-1 del corazón. Es muy débil Tratamiento de insuficiencia cardiaca Taquicardia
Dobutamina como agonista beta-2 (vasodilatación periférica). aguda, infarto agudo al miocardio, Actividad ectópica ventricular B
ADME: IV. La catecol-O-metiltransferasa lo metaboliza y su vida choque cardiogénico posterior a cirugía Aumento de la TA.
media es de 2.5 minutos. Se elimina en orina en forma de cardiaca.
metabolitos. Contraindicación: Estenosis
subaórtica y de hipertrófica
idiopática

4.1.3 Antagonistas del receptor beta-1 adrenérgico: BISOPROLOL, ESMOLOL, metoprolol y carvedilol.

Efectos de los antagonistas beta adrenérgicos. Norepinefrina y epinefrina son fuertes reguladores de la función cardiaca. Son cronotrópicos e inotrópicos positivos por lo tanto
aumentan el gasto cardiaco y aceleran la relajación del miocardio (ayuda a llenado ventricular en diástole). Los bloqueadores beta reducen la función de éstos receptores mediados
por catecolaminas, y entonces disminuyen la FC y y la fuerza de contracción, además de generar una relajación más lenta y una conducción menos acelerada en la conducción AV.

¿Cómo carajos una droga que es depresora de la función cardiaca (el cual ya está disfuncional como en el caso de insuficiencia cardiaca) ayuda? Primero, la terapia debe iniciarse
en una condición estable y a bajas dósis e ir escalando la dosis con el tiempo. Bajo estas condiciones el corazón tiene tiempo de adaptarse a la menor estimulación de las
catecolaminas y así encontrar un nuevo equilibrio con el bajo flujo adrenérgico. Los beta bloqueadores son antagonistas competitivos que mueven la curva de concentración
respuesta de las catecolaminas hacia la derecha. Segundo, en la estimulación simpática crónica, el corazón genera regulación a la baja de receptores y regulación a la alta de
proteínas G inhibitorias y disminuye las ATPasas de ca++ del RS, generando más probabilidad de arritmias. Con un antagonista β disminuye la función sistólica, pero ésta se recupera
y rebasa el valor de referencia en los siguientes dos a cuatro meses.

Antagonista beta-1. Con vida media de 10-12h y que NO se Insuficiencia cardiáca Caída de TA, retención de
Bisoprolol metaboliza por CYP. Es selectivo para receptores beta-1 Disfunción ventricular izquierda líquidos, mareos. C
Segunda generación (corazón y riñón). Inhibe la secreción de renina en un 65% y Ojo: Empezar tx solo en pacientes -Bloqueó AV
la taquicardia en un 30%. estables a muy bajas dosis. -broncoconstricción:
Se excreta 50% por orina y 50% hepático. contraindicado en px asmáticos
-Vasoconstricción periférica
(frío en extremidades).

Antagonista beta-1 que se metaboliza por esterasas en los Intravenoso en px a los cuales se les Riesgo de hipotensión que es
Esmolol eritrocitos y por lo tanto tiene una vida media muy corta (9 necesita administrar un beta bloqueador rápidamente reversible. C
Segunda generación min). Se da de manera IV y sus efectos secundarios se van de manera rápida.
con facilidad debido a la corta vida media. 1. Taquicardia supraventricular
ADME: IV. Se administra una pequeña dosis de impregnación 2. Fibrilación atrial
seguido de una infusión continua (recordar que se usa 3. Arritmias durante anestesia
primordialmente en emergencias). Uno de sus metabolitos 4. TX temprano de infarto de
es el metanol pero no se obeservan contraindicaciones. miocardio.
5. Hipertensión postquirúrgica
severa

Metoprolol Antagonista selectivo de receptores beta-1. Angina de pecho, hipertensión arterial,
Broncoconstricción. C
Segunda generación ADME: VO, parenteral. Con semivida de 3-7 h y Bd del 38%. arritmias, insuficiencia cardiáca y Insuficiencia cardiaca frialdad en
Metabolismo de primer paso por CYP2D6 y excreción renal profilaxis de migraña. extremidades, astenia, fatiga y
del 10%. sueños vívidos.
Interacciones: Inhibidores
selectivos de CYP2D6.
Rifampicina, fenobarbital y
fenilhidantoína.

Carvedilol Antagonista beta de Tercera generación. Bloquea beta 1 y 2 Hipertensión, insuficiencia cardiaca Fatiga, baja TA, diarrea, C
Tercera generación y también alfa 1, pero tiene un efecto antioxidante y congestiva, disfunción ventricular disfunción eréctil, ganancia de
antiinflamatorio. No tiene actividad simpatomimética izquierda. peso.
intrínseca.
Disminuye la TA al disminuir las resistencias periféricas Interacciones: Inhibidores
manteniendo el gasto cardiaco. selectivos de CYP2D6.
Es muy lipofílico y protege a las membranas de peroxidación, Rifampicina, fenobarbital y
previene la oxidación del LDL. fenilhidantoína.
A altas dosis también es un bloqueador de canales de Ca++
ADME: VO. Se une 95% a proteínas, se metaboliza en
CYP2D6 – CYP2C9 con vida media de 7-10h.

4.1.4 Colinérgico. Antagonista de receptores muscarínicos M1-M5: Atropina
Los antagonistas muscarínicos previenen los efectos de Ach bloqueando sus receptores en ganglios periféricos y en el SNC. Atropina es un alcaloide de la planta belladonna
(mujeres italianas que dilataban sus pupilas). Es IM, IV, o subcutánea, con vida media de 4h, metabolismo hepático y eliminación renal sin modificaciones.
Antagonista del receptor muscarínico. Compite con Ach y otros agonistas Complemento de anestesia, reducción de Xerostomía, estreñimiento, visión C
Atropina muscarínicos. secreciones, broncodilatador, intoxicaciones por borrosa, alteración cognitiva.
En corazón altera la FC, bloqueando M1 de nodo SA, pero a grandes dósis anticolinesterásicos, bradicardia, hipermotilidad GI. Acción y toxicidad potenciada por
genera taquicardia bloqueando M2 de nodo SA (antagonista del tono anticolinérgicos.
vagal). El antagonismo vagal puede ayudar en la conducción AV. Atropina Potencía toxicidad de fenilefrina
dilata los vasos cutáneos (flush).

4.1.5 Inhibidores de la bomba Na+/ K+ ATPasa: DIGOXINA

Introducción a los Glucósidos Digitálicos. Los glucósidos cardiácos elevan el Ca++ intracelular a través de la inhibición de la Na+/K+ ATPasa. La digoxina inhibe dicha bomba y por
lo tanto los miocitos sacan menos Na+ (elevan Na+ intracelular). Debido al aumento del sodio intracelular, hay menos driving force para impulsar la bomba de Na+ / Ca+ (que
recordar que esta bomba mete 3 sodios por cada molécula de calcio que saca de la célula) el resultado es un aumento en la concentración intracelular de Ca++. Entonces el miocito
secuestra más calcio en el RS, y como consecuencia en el momento en que este miocito se despolarice, más calcio estará libre en citoplasma para unirse con la troponina C y así
facilitar la contracción (inotropismo positivo).
Además de lo anterior, la digoxina se une a las bombas de sodio en las membranas plasmáticas de las neuronas del SNC y SNP. Lo que incluye inhibición simpática, sensibilización
de barorreceptores y aumento del tono parasimpático (vagal). De igual manera disminuye la automaticidad en el nodo AV. Estos efectos ayudan a entender su uso terapéutico en
px con fibrilación atrial y respuesta ventricular acelerada. Por el contrario, la digoxina potencia la automaticidad del sistema de conducción inflándola (His-Purkinje).

ADME: La digoxina tiene un rango terapéutico muy reducido. Administrado por VO tiene una Bd 70%. Algunos
pacientes deben tomar antibiótico durante la administración de digoxina para “limpiar” la flora intestinal y
facilitar la absorción. La digoxina tiene un gran volumen de distribución y su principal reservó rio es la bomba
de sodio del músculo. El 70% se excreta en orina sin ningún cambio, el resto por metabolismo hepático.

OJO:
Enfermedad renal crónica: reduce volumen de distribución y el aclaramiento, por lo tanto es necesario reducir
la dósis de impregnación y la de mantenimiento.
Hipokalemia: aumenta localización miocárdica de digoxina.

Interacciones:
Con antagonistas beta, bloqueadores de canales de Ca++, o diuréticos que afecten potasio. Los beta antagonistas también generan disminución de conducción AV (pueden generar
bloqueo). Por otro lado los antagonistas beta y los bloqueadores de calcio disminuyen la contracción y pueden competir con el efecto inotrópico de la digoxina.
Los antibióticos (eritromicina) aumentan su absorción.

Toxicidad por digoxina:
El tratamiento de la toxicidad se basa en restablecer los niveles de K+ extra celular. Se pueden usar anticuerpos anti-digoxina.

Resumen.
Inhibidor de bomba de sodio en subunidad alfa de ATPasa. TEMARIO: solo insuficiencia cardiaca con Anorexia, náuseas, vómitos,
DIGOXINA fibrilación auricular debilidad, apatía. C
VO.
Bd 75% Insuficiencia cardiaca congestiva Contraindicado: Bloqueo AV,
Vida media 36h Fibrilación y aleteo auricular arritmias supraventriculares,
Eliminación: Renal 70%, es proporcional a la filtración Taquicardia paroxística auricular taquicardia ventricular.
glomerular (ver texto).
Bd: MUY grande. Se une a músculo esquelético

4.1.6 Inhibidor selectivo de la corriente 1f de entrada de iones Na+ K+ : ivabradina

Inhibe a la corriente If (funny). Por lo tanto regula la función de Aprobado en Europa para insuficiencia Fosfenos debido al bloqueo de No
Ivabradina marcapasos. Reduce la FC sin perdida de la contractilidad. cardiaca estable y angina de pecho para canales Ih en la retina que son asignado.
ADME: Metabolizado en CYP3A4. Debe administrarse con comida. px que NO toleran beta bloqueadores o muy parecidos a los If del
los que no tuvieron efectividad. corazón.
NO APROBADO EN ESTADOS UNIDOS.

4.1.7 Inotrópicos positivos moduladores de canales de Calcio: levosimendam

Potencia la sensibilidad al calcio de la proteínas contráctiles Pacientes con insuficiencia cardiaca con Atribuibles a vasodilatación, No
Levosimendam gracias a su unión a Troponina C cardiaca. un gasto cardiaco reducido incluyen hipotensión, cefalea, asignado.
ADME: Farmacocinética lineal, con 98% unión a proteínas isquemia, taquicardia.
plasmáticas. NO APROBADO EN ESTADOS UNIDOS.
Metabolizado por conjugación y la semivida de sus
metabolitos es de 75 h. Sus concentraciones máximas se
alcanzan a los 2 días.

4.1.8 Bloqueador de los canales de calcio tipo L (cardioselectivos no dihidropiridínicos): VERAPAMILO
Introducción. Es un bloqueador de canales de calcio tipo L (antiarrítmico clase IV). Debido a que estos canales se concentran en los nodos SA y AV, pueden utilizarse para disminuir
la conducción del impulso eléctrico a través del nodo AV, protegiendo a los ventrículos de una taquiarrítmia auricular. Los canales de calcio también están en músculo liso de vasos
sanguíneos, por lo que entre sus efectos se encuentra la dilatación de los mismos y el té en hipertensión arterial y angina de pecho (los bloqueadores dilatan los vasos y aumentan
la cantidad de sangre que llega al músculo cardiaco, aumentando el O2 y disminuyendo el dolor de angina de pecho).

BLOQUEADOR de canales de calcio tipo L subunidad alfa. Angina variante, de esfuerzo, Vasodilatación excesiva (hipotensión ), vértigo,
VERAPAMILO inestable, infarto al constipación, edema periférico. C
ADME: VO, metabolismo primer paso con efecto en 30 min, miocardio, arritmias,
por vía intravenosa efectos antes de 15min. Vida media de hipertensión esencial. Contraindicaciones: En uso V.I con un antagonista
eliminación de 1 a 64 h (promedio 10 h). de los receptores adrenérgicos β, disfunción
La N-desmetilación de verapamilo da norverapamilo. ventricular, disfunción ventricular izq,
alteraciones del nodo AV y SA, hipotensión, T(x)
Bloquea los transportadores ABC del riñón y por lo tanto para toxicidad por digitálicos.
puede aumentar los niveles plasmáticos de digoxina.
Interacciones: Antihipertensivos, beta
adrenérgicos y quinidina.

4.1.9 Inhibidores de la fosfodiesterasa: milrinona y amrinona

Introducción. Los inhibidores de fosfodiesterasa disminuyen la degradación del cAMP. Esto resulta es efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón y dilatación de la
resistencia y capacitancia de los vasos, disminuyendo la precarga y la poscarga.

Inhibidor selectivo de PDE3. Aumenta cAMP y estimula la Tratamiento a corto plazo de Arritmias ventriculares y
Milrinona contractilidad del miocardio y aumenta su relajación. insuficiencia cardiaca congestiva grave supraventriculares, hipotensión, C
Shock cardiogénico por falla de bomba. angina, trombocitopenia,
ADME: IV. Se une a proteínas en 70% y su vida media es de temblores y diarrea.
1 h. Se excreta en orina de forma inalterada 85% o como
glucorónido de milrinona en 15%.

Aumenta cAMP intracelular inhibiendo selectivamente la Insuficiencia cardiaca Trombocitopenia
Amrinona fosfodiesterasa Fallo cardiaco agudo Náusea C
Vómito
ADME: vía parenteral, vida media de 4-6 h y sus efectos Dolor abdominal
aparecen a los pocos minutos. Metabolizado en hígado por Hipoxemia y ascitis
glucoronización.

4.2 Conceptos básicos de la regulación farmacológica de las resistencias periféricas: Contracción y relajación de la célula muscular lisa vascular, control autonómico
del tono vascular, papel del endotelio en la regulación del tono vascular, sistema renina angiotensina aldosterona, mecanismos de transporte tubular, reabsorción
tubular, excreción tubular.
FÁRMACOS: prazosina, metildopa, clonidina, NITROPRUSIATO DE SODIO, NITROGLICERINA, DINITRATO DE ISOSORBIDA, AMLODIPINO, nifedipino, hidratarían,
CAPTOPRILO, ENALAPRILO, LOSARTÁN, TELMISARTÁN, valsartán, ESPIRONOLACTONA, CLORTALIDONA, hidroclorotiazida.

Fisiología del Tono Vascular.

El tono vascular es clave en la regulación de la perfusión a los tejidos. La distribución del flujo sanguíneo está fuertemente regulada al tono de las arteriolas y la capacitancia de
las venas (que contienen el 70% del volumen sanguíneo total).
La ecuación de Poiseuille permite aproximar el flujo a través de los vasos sanguíneos:
Donde delta P es la caída de presión a través de la longitud (L) del vaso, y r es el radio. La “n” es la viscosidad de la sangre. La ecuación entonces
demuestra que pequeños cambios en el tono del vaso tienen un impacto muy grande en el flujo sanguíneo.

El tono arterial controla de manera directa las resistencias vasculares periféricas (RVP), y con el gasto cardiaco (GC), determinan la presión arterial media (PAM). Por lo tanto la
PAM = (RVP)*(GC). Por el contrario, el tono venoso, juega un papel importante en determinar el volumen sanguíneo circulante. Las venas tienen alta capacidad de complianza, la
constricción de las mismas moviliza la sangra acumulada en las venas en reposo (70% del vol. Circulante) e incrementa el volumen circulante efectivo permitiendo una perfusión
adicional. (El Golan refiere esto como una “autotransfusión”).

Contracción del Músculo Liso y la Relajación

La relajación y contracción del músculo liso también es regulada por las concentraciones de calcio (recordar qué hay grandes concentraciones de Ca++ extracelular a comparación
del intracelular). El flujo de calcio hacia el músculo puede darse gracias a un estímulo mecánico o por despolarización de la membrana (canales dependientes de voltaje tipo L). El
calcio también puede liberarse del retículo sarcoplásmico por activación de IP3 y la liberación de Ca++ mediado por Ca++ de los receptores de rianodina. Cuando el estímulo de
contracción se termina, el calcio es expulsado del músculo por ATPasas de Ca++ en la membrana (también están en RS) así como anti porte de Na/Ca. El incremento en Ca++
intracelular genera el complejo Calcio-calmodulina, lo que activa a la cinasa de cadena ligera de miosina, la cual fosforila a la cadena ligera de miosina y permite la interacción de
la miosina con la actina generando así puentes cruzados que darán como resultado la contracción. Para la relajación se necesita la desfosforilación por la Fosfatasa de cadena
ligera de miosina. Ver imagen abajo.

Regulación del Tono vascular

Transducción de Señales. La vasoconstricción es potenciada por 3 vías de señalización. Primero la activación de proteínas Gq que a su
vez activan a la fosfolipasa C (PLC) para que produzca IP3 y DAG. El IP3 estimula la liberación de Ca++ del RS. El DAG activa a la proteína
cinasa C (PKC), que también promueve la contracción por medio de fosforilaciones. Segundo, la activación de proteínas G unidas al
heteredomímero G12/13 estimulan el intercambio nucleótido en la pequeña proteína G RhoA. RhoA activa a Rho cinasa para fosforilar
e inactivar a las fosfatasas de cadena ligera de miosina (es decir, inactiva a la que inactiva), lo que genera una contracción sostenida del
músculo liso. Tercero, la activación de la proteína Gi inhibe a la adenilato ciclasa por lo tanto disminuye la concertación de cAMP, lo que
a su vez disminuye la activación de la proteína cinasa A y libera la inhibición de la cinasa de cadena ligera de miosina, por lo tanto
disminuirá la contracción. La vasodilatación por otro lado se potencía por la activación de Gs para aumentar la concentración de cAMP,
la activación de la PKA, inhibición de la cinasa de la cadena ligera de miosina. El óxido nítrico activa a la fosfatasa de cadena ligera
haciendo que la contracción se termine. Una función común de las vías de vasodilatación es la apertura de los canales de K+ lo que
hiperpolariza la célula y hace más difícil que una despolarización logre abrir los canales de calcio tipo L.

Factores Ambientales. El músculo liso arteriolar coordinan el flujo sanguíneo a los lechos capilares de los tejidos metabólicamente activos. Los aumentos de H+, CO2, K+ y
adenosina (utilización de ATP) llevan a la vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo.

Factores Endoteliales. Algunos agonistas como por ejemplo Ach, bradicinina, sustancia P, etcetera generan el la célula endotelial la
activación del complejo Calcio-calmodulina, lo que a su vez activa a la sintasa de Óxido Nítrico endotelial, que produce a NO (óxido nítrico)
a partir de la L-arginina. Por otro lado, la prostaciclina, un agente vasodilatador, se sintetiza en células endoteliales a partir de la enzima
COX. Por esto es importante tener cuidado con el uso de AINEs en pacientes con hipertensión ya que disminuyen niveles de prostaciclina.
También la célula endotelial puede generar factores vasoconstrictores como endotelial-1. Ver imagen.

Regulación Humoral. La angiotensina-II y vasopresina son dos potentes vasoconstrictores a través de la activación de la proteína Gq al receptor AT1 y V1 respectivamente. Estos
factores incrementan las resistencias y el volumen intravascular como consecuencia de la hipovolemia. Por otro lado, el péptico natriurético atrial y el péptico natriurético cerebral
son liberados como consecuencia de la hipervolemia e inducen vasodilatación a través de la activación de la guanilato ciclasa. La histamina produce vasodilatación a través de
receptores H2 y producción de NO en receptores H1.

4.2.1 ADRENÉRGICOS. Antagonista del receptor alfa-1 : prazosina

Introducción. Los receptores alfa-1 se relacionan con la contracción de músculo liso arterial, venoso y visceral, mientras que los receptores alfa-2 suprimen la estimulación
simpática, incrementando el tono vagal, facilitando agregación plaquetaria, inhibiendo liberación de NE y Ach y regulando efectos metabólicos (supresión de liberación de insulina
y lipólisis). Los bloqueadores de alfa-1 inhiben la vasoconstricción inducida por catecolaminas endógenas, generando una caída en la presión arterial.

Antagonista selectivo alfa-1. (Impide unión de catecolaminas a Tratamiento de hipertensión e Pancreatitis
Prazosina estos receptores). Disminuye las resistencias, genera caída de TA hiperplasia prostática benigna. Hepatotoxicidad C
pero no aumenta la FC. Disminuye la precarga (vasodilata venas). Lupus eritematoso
ADME: VO. Bd 70%, se une en 95% a proteínas, se metaboliza en Hipotensión ortostática
hígado y su vida media es de 3h (aumenta en insuficiencia
cardiaca). DEBE DARSE EN LA NOCHE PARA REDUCIR RIESGO DE
SÍNCOPE.

4.2.2 ADRENÉRGICOS. Agonistas del receptor alfa-2 presináptico: clonidina, metildopa.

Introducción. Utilizados para el tratamiento de la hipertensión. Muchos vasos sanguíneos contienen receptores alfa-2 postsinápticos que promueven la vasoconstricción (por eso
la sorprendente eficacia de éstos fámacos). Los agonistas alfa-2 también disminuyen la presión intracelular al disminuir la producción de humor acuoso. Su capacidad de disminuir
la presión arterial es consecuencia de la activación de los receptores α 2 en los centros de control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime el flujo de salida de la actividad
del sistema nervioso simpático procedente del encéfalo.

Agonista de receptores alfa-2. Al administrarlo por IV surge un aumento Hipotensión ortostática
Clonidina en la TA (no ocurre en fármaco oral) y posteriormente una respuesta Hipertensión arterial. Sequedad en boca D
hipotensiva como consecuencia de la disminución del flujo simpático del Estreñimiento
SNC. La clonidina disminuye concentración plasmática de NE. Dolor en glándula salival
ADME: VO. Bd 75-95% con unión a proteínas del 20-40%. Excreción en Disfunción eréctil
orina 50%.

Ejerce su acción por medio de un metabolito activo (metabolizado a alfa- Sedación transitoria.
Metildopa metildopamina convertida después a alfa-metilnoradrenalina) esta útil a Hipertensión gravídica, con base en Xerostomía B
se almacena en vesículas secretoras de las neuronas adrenérgicas en eficiencia y efectividad para la madre Disminución de la lívido
sustitución por la propia noradrenalina, esta actúa como agonista alfa-2 y el feto. Signos parkinsonianos
presináptico, con ello disminuye la secreción de NE y la emisión de
señales vasoconstrictoras. 20% de px al año presentan
ADME: Profármaco metabolizado en el cerebro hasta forma activa con positividad en prueba de
vida media de 2h. La metildopa se excreta en orina conjugada con sulfato Coombs (medición de
en 70% y sin alteración en 30%. Su efecto tarda 6h en aparecer, incluso antiglobulina).
en IV. Los px con insuficiencia renal son más sensibles a los efectos
antihipertensivos por alteración en excreción del fármaco.

4.2.3 Donador de óxido nítrico: NITROPUSIATO DE SODIO, NITROGLICERINA, DINITRATO DE ISOSORBIDA.

Introducción. Son profármacos que generarán Óxido Nítrico, y esta a su vez activará la forma soluble de guanililciclasa, aumentando concentraciones de cGMP y ello a su vez
inducirá la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del Ca++ citosólico que culmina en la relajación de células del músculo liso en varios tejidos. La relajación
del músculo liso vascular, que depende del óxido nítrico, origina vasodilatación; la activación de la guanililciclasa mediada por NO inhibe la agregación plaquetaria y relaja el
músculo liso en bronquios y tubo digestivo. En la forma pura (sin el portador inerte como la lactosa), la nitroglicerina es explosiva. Los nitratos y nitritos orgánicos, llamados en
conjunto nitrovasodilatadores deben ser metabolizados (reducidos) hasta la forma de NO gaseoso, que al parecer es el principio activo de esta clase de compuestos.

Historia de la Nitroglicerina. La nitroglicerina fue sintetizada originalmente en 1846 por Sobrero; quien observó que una cantidad minúscula colocada en la lengua ocasionaba
cefalea intensa. Pronto se detectaron las propiedades explosivas de la nitroglicerina y el control de este compuesto inestable para uso militar e industrial surgió hasta que Alfred
Nobel creó un proceso que estabilizara dicha sustancia y patentó un detonador especializado en 1863. La fortuna enorme que alcanzó Nobel con la patente del detonador de
nitroglicerina generó los fondos suficientes para patrocinar los premios Nobel. Como un dato curioso, el propio Alfred Nobel recibió nitroglicerina por orden de sus médicos cuando
en 1890 presentó angina.

Libera NO y éste activa a guanililciclasa ocasionando Se utiliza en emergencias hipertensivas y Consecuencia de conversión de
Nitropusiato de Sodio vasodilatación. en situaciones donde se busca disminuir nitroprusiato en cianuro (acidósis C
ADME: Administración continua IV con vida media de 2 a breve plazo la precarga, poscarga o láctica) y tiocinato (náuseas,
minutos. Su acción comienza en 30 segundos. Se metaboliza ambos. disminución de fx tiroidea).
a tiocinato y cianuro, los cuales se excretan por vía oral. Los AINES antagonizan sus efectos.

Libera NO en músculo liso, activando guanililciclasa, y Angina, emergencia hipertensiva, angina Cefalea intensa
Nitroglicerina generando vasodilatación. inestable, infarto de miocardio. Hipotensión postural C
Pérdida del conocimiento
ADME: Sublingual, Bd del 20% y duración de 15 a 30 min. Síncope grave por nitratos.
Vida media de 3 minutos (sus metabolitos 3 h). Eliminación
en forma de glucoronicos por vía renal. El alcohol aumenta efecto, los
inhibidores de PDE producen
hipotensión extrema.
La vía metabólica principal es la desnitración enzimática, a la Insuficiencia cardiaca, espasmos Cefalea
Dinitrato de Isosorbida que le sigue la conjugación con glucorónido. esofagales, dolor de pecho. Visión borrosa C
Concentraciones máximas en 6 min . Disminución importante de la TA.

NO debe usarse con medicamentos
de la familia del sidenafil.

4.2.4 Bloqueadores de los canales de calcio tipo L (apertura prolongada). Dihidropiridinas: AMLODIPINO, nifedipino.

Los bloqueadores de Ca++ disminuyen la concentración intracelular de calcio por lo tanto hay menos contracción y una disminución en las resistencias periféricas (disminuye la
TA). Como consecuencia de la disminución de las resistencias vasculares, los bloqueadores de Ca++ provocan una respuesta de barorreceptores generando un estímulo simpático.
Los bloqueadores de Ca++ más usados para la hipertensión son las dihidropiridinas de apertura prolongada de una sola dosis diaria. Entre sus efectos adversos se encuentra el
edema periférico. Las dihidropiridinas tienen más selectividad por los canales vasculares que por los del corazón y tienen poca interacción con otras drogas cardiacas (digoxina).
NO dilatan venas.

Hipertensión. Enfermedad Hipoestesia/parestesia
AMLODIPINO Bloqueo canales de Ca++. arterial coronaria, angina Neuropatía periférica C
ADME: Metabolismo hepático a metabolitos inactivos.Duración estable crónica. Temblor, ginecomastia e hiperplasia gingivial.
de efecto de 24 h, excreción por orina. Interacciones: Agentes antifúngicos aumentan
efectos adversos.

VO, metabolismo de primer paso con vida media de 0.4 h y unión Angina vasospástica angina Edema periférico, debilidad, síncopes, mareo,
Nifedipino a proteínas mayor al 80%. estable e hipertensión. glomerulonefritis inmune. C
Interacciones: con beta bloqueadores.

4.2.5 Varios mecanismos postulados: hidralazina

Introducción y Mecanismo de Acción. Una de las primeras drogas contra la hipertensión e vía oral en EU, pero inicialmente fue poco utilizado por taquicardia y taquifilaxia. La
hidralazina relaja directamente el músculo liso arteriolar (con poco efecto en las venas), su mecanismo de acción no se conoce de manera completa pero principalmente se debe
a la disminución de la concentración intracelular de calcio. La vasodilatación que produce se acompaña de estimulación potente del sistema nervioso simpático, lo cual acelera la
FC, aumenta contractilidad del miocardio y aumenta actividad de renina plasmática y retiene líquido. Ante la dilatación preferente de arteriolas, en comparación con las venas, la
hipotensión postural no constituye un problema frecuente; la hidralazina disminuye la presión arterial en forma similar en posiciones de decúbito dorsal y de pie.

ADME: VO con buena absorción pero con Hipertensión. Cefalea, náuseas, rubor facial, hipotensión,
Hidralazina poca Bd (16%). Se N-acetila en el intestino Insuficiencia cardiaca taquicardia y palpitaciones. C
o hígado y su vida media es de 1h. Su En px con arteriopatía coronaria no se
acetilación depende de la genética del Hidralazina debe utilizarse con enorme cuidado en ancianos recomienda su administración parenteral
individuo, y el compuesto acetilado es y en sujetos hipertensos con arteriopatía coronaria ante la debido al riesgo de isquemia de miocardio.
inactivo (debe aumentar dósis en posibilidad de desencadenar isquemia del miocardio
acetiladores rápidos). causada por taquicardia refleja. Rx. INMUNOLÓGICAS. Lupus fármaco
inducido.

4.2.6 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. (RAS)

Fisiología. Introducción. Mediante las acciones de la Angiotensina-II, el RAS participa en la regulación de la TA, la liberación de Aldosterona, reabsorción de Na+ del túbulo renal,
la homeostasis de electrolitos, y efectos a nivel cardiaco. La Angiotensina-II (péptido más activo) deriva del angiotensinógeno en dos pasos proteolíticos. Primero, la renina, una
enzima liberada del riñón, segmenta a angiotensina-I de la amino terminal del Angiotensinógeno (sustrato de la renina). A continuación la ECA produce angiotensina-II a partir de
angiotensina-I. La angiotensina-II actúa uniéndose a dos receptores acoplados a proteínas G: AT1 y AT2.

La RENINA es un determinante en la producción de angiotensina-ll, y su secreción está regulada por varios mecanismos. Se sintetiza y libera en las células yuxtaglomerulares de
las paredes de las arteriolas aferentes del glomérulo. Se sintetiza como una preproenzima que se procesa a prorenina. La prorenina puede activarse por 2 mecanismos:
proteolíticamente (gracias a la pro concertada-1 o catepsina B) y de manera no proteolítica cuando la prorenina se une al receptor de prorenina (PRR) generando un cambio
conformacional que la activa. Tanto la renina como la prorenina se almacenan en las células yuxtaglomerulares y cuando se liberan circular por la sangre. La vida media de la
renina es de 15 minutos.

CONTROL DE LA LIBERACIÓN DE RENINA. Se regula por los siguientes mecanismos. 1 vía de mácula densa, 2 vía de barorreceptores intrarrenales, y 3 vía de receptores adrenérgicos
beta-1.
1. Mácula densa. Adyacente a las células yuxtaglomerulares, un cambio en la reabsorción de NaCl por la mácula densa da como resultado la transmisión de señales a las
células yuxtaglomerulares cercanas, que modifican la secreción de renina. Incremento en el flujo de NaCl obre la mácula densa inhibe la liberación de renina, mientas que
un decremento en el flujo de NaCl estimula su liberación.
2. Barorreceptores. El incremento o decremento de la presión sanguínea o de la perfusión renal en los vasos preglomerulares inhiben o estimulan la liberación de renina,
respectivamente.

3. Receptores Beta-1. Regulado por liberación de NE de los nervios posganglionares de nervios simpáticos, la activación de éstos receptores aumenta la liberación de renina
Las tres vías que regulan la liberación de renina están incorporadas en un mecanismo de retroalimentación regulador. Cuando la secreción de renina aumenta, se
intensifica la formación de angiotensina II, misma que estimula a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT 1 ) en las células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación
de renina, efecto denominado mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta. La angiotensina II incrementa la sangre arterial vía los receptores AT 1 ; este efecto
inhibe la liberación de renina por:
• la activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal
• el incremento de presión en los vasos preglomerulares
• la reducción de la resorción de NaCl en los túbulos proximales (natriuresis por presión), que aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la mácula densa.

La Enzima convertidora de Angiotensina (ECA) se encuentra en la superficie vascular del endotelio. El endotelio del pulmón y del riñón son sitios importantes para la conversión
de angiotensina-l a angiotensina-ll. La ECA también degrada bradicinina, un potente vasodilatador. La angiotensina-ll tiene muchas funciones importantes:
- Estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal.
- Vasoconstricción arteriolar, incrementando la TA.
- Estimulación de la liberación de hormona antidiurética y sed.
- Aumento de reabsorción de NaCl (principalmente por túbulo proximal).

La Aldosterona es una hormona esteroides producida por células de la glomerulosa de la corteza
adrenal y que actúa de varias formas. Reduce la excreción de NaCl (estimula la reabsorción de NaCl
en las nefronas distales sensibles a aldosterona (ASDN). La sensibilidad de la hormona se confiere
por la presencia de receptores de mineralocorticoides así como de la enzima 11-betahidroxiesteroide
deshidrogenasa 2. Debido a que los receptores de mineralocorticoides también unen
glucocorticoides, ésta enzima metaboliza los glucocorticoides y así previene que se unan ellos a los
receptores de mineralocorticoides incrementando la sensibilidad de la aldosterona.

4.2.6.1 Inhibidores de la ECA: CAPTOPRILO, ENALAPRILO.

Historia. En la década de 1960, Ferreira et al. Observaron que los venenos de serpiente de la familia de los crótalos contienen factores que intensifican las respuestas de la
bradicinina, al inhibir a la cinasa lo (luego establecieron que la cinasa ll y la ECA son en realidad la misma enzima), por lo que el resultado era disminución en la TA y aumentaba
natriuresis. Los inhibidores de la ACE aumentan en cinco veces las concentraciones circulantes del regulador natural de células madre N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que puede
contribuir a los efectos cardioprotectores de los inhibidores de la ECA. Todos menos CAPTOPRILO se metabolizan a metabolitos activos por el hígado.

Inhibidor de la ECA. Hipertensión arterial TOS ( por incremento de bradicinina y sustancia P,
CAPTOPRILO Insuficiencia cardiaca crónica es reversible) D
ADME: Absorción rápida por VO con bd 75% (se reduce a 25 o Infarto de miocardio Rash, fiebre, alteraciones del gusto, hipotensión
35% con alimentos). Vida media de 2 horas y eliminación por Nefropatía diabética tipo l. e hiperkalemia.
orina.
La vasodilatación ocurre por los niveles disminuidos de
angiotensina -ll y los niveles elevados de bradicinina, así como la
disminución de la aldosterona (y así la disminución en la
reabsorción de sodio y agua).

Inhibidor de la ECA. Es una prodroga que se hidroliza por Hipertensión arterial Hipotensión
ENALAPRILO esterasas en el hígado para producir enalaprilato (es el inhibidor Hipertensión reno vascular TOS D
potente de ECA). Cardiopatía isquémica Insuficiencia renal aguda
Insuficiencia cardiaca Exantema
ADME: VO. Se absorbe bien, con Bd 60% (QUE NO SE REDUCE congestiva. Angioedema
CON ALIMENTOS). Tiene una vida media de 1.3h, pero debido al Hipotensión Fetal.
enlace estrecho con la ECA, tiene vida media plasmática de unas
11h, casi todo se elimina por riñones.

4.2.6.2 Antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II): LOSARTÁN, TELMISARTÁN, valsartán, candesartán

Introducción. Los bloqueadores del receptor AT1 se unen con una afinidad casi 10,000 veces más selectiva que hacia el receptor AT2. La unión al receptor AT1 es competitiva,
pero la inhibición de ARA-ll de las respuestas biológicas a la angiotensina-ll suelen ser insalvables; es decir, imposible restaurar la respuesta máxima a la angiotensina-ll en presencia
de ARA-ll, sea cual sea la concentración de dicha angiotensina que se agrega al preparado experimental. Los ARA-ll inhiben la mayoría de los efectos biológicos de la Ang-ll (ver
mapa conceptual arriba), por lo tanto disminuyen la TA en animales con hipertensión renovascular y genética, así como aquellos con hiperexpresión del gen de renina. Los ARA-ll
tienen poco efecto en la presión arterial en animales con baja hipertensión hiporreninémica (eje: ratas con hipertensión inducida por NaCl).
Diferencias entre bloqueadores de ECA y ARA-ll:

- En contraste con los iECA, los ARA-ll permiten la activación de los receptores AT2. Los iECA incrementan la liberación de renina, pero bloquean la conversión de ANG-l a
ANG-ll. Los ARA-ll incrementan también la renina pero con estos medicamentos e incrementa mucho la concentración total de ANG-ll (porque no se bloquea su formación).
Debido a que los ARA-ll bloquean los receptores AT1, la concentración aumentada de ANG-ll está disponible para activar los receptores AT2.
- Los iECA incrementan los niveles de muchos sustratos de la ECA, incluyendo bradicinina.

La biodisponibilidad oral de los ARA-ll es generalmente baja (menos del 50%), y su unión a proteínas es alta (más del 90%).
Terapeútica. TODOS los ARA-ll están aprobados para el tratamiento de hipertensión. También son renoprotectores en diabetes mellitus tipo 2. LOSARTÁN está aprobado para la
nefropatía diabética y profilaxis de apoplejía y valsartán para insuficiencia cardiaca.

Efectos secundarios. Se toleran bien, la incidencia de angioedema y tos es menos frecuente que con los iECA pero son TERATÓGENOS y deben discontinuarse en embarazo. Los
ARB deben utilizarse con cautela en personas cuya presión arterial o función renal dependen en gran medida del sistema renina-angiotensina (p. ej., estenosis de arteria renal).
Pueden causar hiperpotasiemia en sujetos con nefropatía o en individuos que reciben complementos de potasio o diuréticos ahorradores de este ion.

Antagonista competitivo selectivo de los receptores AT1. Hipertensión arterial leve a moderada. Diarrea, fatiga, insomnio, tos seca,
LOSARTÁN Antagonista competitivo del receptor tromboxano A2 y atenúa la Medicamento alternativo de primera congestión nasal y dolor muscular. C
agregación plaquetaria. elección.
ADME: VO. 14% se convierte por CYP2C9 y CYP3A4 a su metabolito Nefropatía diabética. INTERACCIONES: antidepresivos
EXP 3174 (más potente que LOSARTÁN como antagonista AT1). La tricíclicos, antipsicóticos.
vida media del metabolito es de 4 a 5 h, y su respuesta Contraindicaciones: Estenosis arterial
hipopotensora lo prolonga hasta 24h por acción de EXP 3174. renal y vol. Plasmático reducido.

Antagonista de receptor de ANG-ll. Hipertensión TERATÓGENOS
TELMISARTÁN Nefroprotectores en pacientes con Hipotensión, oliguria, hiperazoemia D
ADME: VO. Con vida media de 24h. Sus niveles máximos se obtienen diabetes tipo 2. progresiva , insuficiencia renal aguda.
en 30min y se excreta por secreción biliar de manera intacta. Su
excreción se afecta por insuficiencia hepática pero NO renal.

Antagonista de receptores AT1. Hipertensión Mareos
Valsartán Insuficiencia cardiaca Hipotensión D
ADME: VO. La comida disminuye mucho su absorción, su vida media Diarrea
es de 9h. Se excreta por circulación hepática (70%) y la insuficiencia Dolor de espalda y articulaciones.
hepática reduce su aclaramiento.

Antagonista competitivo potente de receptores AT1. Hipertensión Cefalea, mareos, dolor de espalda e
Candesartán Insuficiencia cardiaca infección del tracto respiratorio D
ADME: el cilexetilo de candesartán, se administra por VO como superior.
profármaco, se hidroliza a candesartán en tubo digestivo y su Contraindicación: Pacientes con RARA: aumento de BUN, creatinina, y
concentración máxima se alcanza a las 3-4h. Su vida media es de 9h. hipovolemia, o en los que la función renal potasio plasmático.
El 67% se excreta por vía biliar y el 33% por eliminación renal.Su depende del eje renina-angiotensina.
acaparamiento se afecta por insuficiencia renal pero no por
hepática. NO METABOLIZADO POR CYP.

4.2.6.3 Antagonistas del receptor de aldosterona: ESPIRONOLACTONA

Introducción. Los mineralocorticoides causan la retención de agua e incremento en la secreción de K+ e H+ al unirse a receptores de mineralocorticoides específicos. Las células
epiteliales en el túbulo distal terminal y el conducto colector contienen receptor de mineralocorticoides en el citosol con una gran afinidad por la aldosterona. La aldosterona entra
a la célula epitelial desde la membrana basolateral y se une a estos receptores, de esta manera regula la expresión de múltiples productos génicos denominados proteínas activadas
por la aldosterona. En consecuencia, aumenta el transporte epitelial de NaCl, incrementando la fuerza impulsora para la secreción de K+ e H+ hacia la luz tubular. Los fármacos
como espironolactona inhiben de manera competitiva la unión de aldosterona al receptor de mineralocorticoide. A diferencia del complejo MR-aldosterona, el complejo MR-
espironolactona no puede activar la síntesis de las proteínas inducidas por aldosterona. LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ALDOSTERONA SON LOS ÚNICOS DIURÉTICOS QUE
NO NECESITAN ACCESO A LA LUZ TUBULAR PARA PROVOCAR DIURESIS. La espironolactona tiene alguna afinidad hacia los receptores de progesterona y andrógeno y por tanto
desencadena efectos secundarios como ginecomastia, impotencia e irregularidades menstruales.

ADME: absorbe parcialmente (65% metaboliza durante primer EDEMA Hiperpotasemia
ESPIRONOLACTONA paso por hígado), experimenta recirculación enterohepática, se Hipertensión Acidósis metabólica en cirróticos C
une en alto grado a proteína y tiene vida media de 1.6 h. La vida Ginecomastia, impotencia,
media se prolonga a 9h en pacientes cirróticos. Da como resultado un aumento de la disminución del libido, hirsutismo y
La espironolactona experimenta metabolismo tanto por movilización del líquido de edema y a la agravamiento de la voz.
desacilación como por detioacetilación para formar diferentes vez producen menos alteraciones de la Diarrea y gastritis.
metabolitos con una t ½ prolongada; de éstos, la 7α homeostasis del K + . CARCINOMA de mama en px con
tiometilespironolactona es el principal metabolito activo. tratamiento de larga duración

4.2.7 REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN RENAL DE LÍQUIDOS Y ELECTROLITOS

Introducción: Los diuréticos incrementan la diuresis, (para los seres humanos su utilidad es la excreción de Na+ “natriuresis” y un anión acompañante, por lo común Cl-). La mayoría
de sus aplicaciones clínicas se basan en la disminución del volumen extracelular. La administración continua de diuréticos produce un déficit de sodio, pero ese déficit es finito
debido porque mecanismos compensadores de los riñones “ajustan” la excreción del ion con su consumo, fenómeno conocido como frenado por diuréticos. Entre estos
mecanismos de compensación se incluyen: activación del SN simpático y el eje renina-angiotensina; disminución de la TA (que disminuye la natriuresis tensional); hipertrofia del
epitelio renal; incremento en la expresión del transportador epitelial renal, y alteración en hormonas natriuréticas.

La imagen muestra los cambios en el volumen extracelular y el peso corporal con la administración de diuréticos. El periodo
de administración de diurético se muestra con azul fuerte. En la gráfica superior se muestra el cambio de peso corporal y en
la inferior la excreción de Na+. Al principio, cuando la excreción de Na+ excede a la ingesta de Na+, el peso corporal y el
volúmen extracelular disminuyen. Subsecuentemente, se alcanza un nuevo estado estable en donde la ingesta de Na+ y su
excreción son iguales pero a un volumen extracelular menor y a un peso corporal también menor. Esto resulta de la activación
del sistema nervioso y el eje renina-angiotensina (frenado por diuréticos). Cuando se discontinua el diurético, el peso corporal
y el volumen extracelular aumentan durante un periodo en el que la ingesta de Na+ excede la excreción.

La imagen de abajo muestra el principal sitio de acción de distintos diuréticos.

4.2.7.1 Diuréticos tipo tiazídico. Inhibidores del cotransporte Na+-Cl– en el túbulo distal: CLORTALIDONA, hidroclorotiazida.

Introducción a diuréticos tiazídicos. El término tiazídico normalmente se refiere a todos los inhibidores del simporte Na+-Cl-, y recibieron este nombre porque los inhibidores
originales de este simporte eran derivados de la benzotiacidina.

Mecanismo de acción. Los diuréticos tiazídicos inhiben el transporte de cloruro de sodio en el túbulo contorneado distal, el túbulo proximal puede constituir un sitio secundario
de su acción. La imagen de arriba muestra esquemáticamente su sitio y mecanismo de acción.

Efectos en la Excreción urinaria. La inhibición del simporte de sodio-cloro aumenta la excreción de los mismos. PERO su eficacia es solo parcial debido a que el 90% de la absorción
de Na+ se da antes de llegar al túbulo contorneado distal. Algunos diuréticos tiazídicos también son ligeros inhibidores de la anhidrasa carbónica, lo que aumenta la excreción de
HCO-3 y fosfato. La inhibición del simporte Na+/Cl- incrementa la excreción de K+ por el mismo mecanismo que los diuréticos de asa (discutidos en la siguiente sección; 4.2.7.2).
Su administración también aumenta la excreción de ácido úrico, sin embargo su excreción disminuye con la continuidad de la administración de los diuréticos. Cuando se
administran de manera crónica, disminuyen excreción de Ca++, el mecanismo se debe a al incremento en la reabsorción proximal debido a la baja en el volúmen. Pueden causar
una ligera magnesuria y a la larga una deficiencia de Mg++, especialmente en personas mayores. Los tiazídicos NO afectan el RBF (renal blood flow) ni tampoco el índice de filtación
glomerular.

Ojo. Los diuréticos tiazídicos NO deben administrarse con fármacos antiarrítmicos que prolonguen el QT debido a la predisposición de generar torsades de pointes. El mecanismo
de este defecto puede deberse a la hipopotasemia inducida por los diuréticos. Recordar que aumenta efecto hipopotasémico con corticoesteroides. Contraindicados en Gota.

DIURÉTICO TIAZÍDICO. (Inhibe cotranspotador Na/Cl del túbulo Hipertensión (primera línea) Arritmia cardiaca
CLORTALIDONA contorneado distal). Adyuvante en tx del edema asociado a Problemas con electrolitos (hipo- D
insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática natremia, potasemia, cloremia e
ADME: absorción en tracto GI, biodisponibilidad del 65%. Se une a (hipoalbuminemia), insuficiencia renal, hiperuricemia)
proteínas en 75%. Efecto diurético en 2 horas, con vida media de tratamiento con corticoesteroides. Desórdenes del SNC
40-60 horas. EXCRECIÓN por orina 50-70%. Nefrolitiasis por calcio y osteoporosis. (cefalea,vértigo), problemas GI,
(Reducen excreción de Ca++, expresando hematológicos y dermatológicos.
más TRPV5. OJO, los diuréticos de asa SI Decrece la tolerancia a la glucosa y
PROVOCAN calciuria). desenmascara a la diabetes latente.

DIURÉTICO TIAZÍDICO. (Inhibe cotranspotador Na/Cl del túbulo Hipertensión Desórdenes electrolíticos
hidroclorotiazida contorneado distal). Edema (igual que tiazídicos) Poco frecuentes: D
Mareo
ADME: VO. Farmacocinética NO LINEAL. Bd del 60% que se reduce Inhibición de lactancia
con la comida. Metabolismo de primer paso, metabolito Trombocitopenia
acilglucorónido se elimina 97% en heces por excreción biliar.

4.2.7.2 Inhibidores del cotransporte de Na+, K+, 2Cl–. Diuréticos de asa: FUROSEMIDA.

Introducción a diuréticos de Asa. Actúan en el asa gruesa ascendente (TAL) inhibiendo la actividad del simporte Na/K/2Cl , razón por la cual se conocen como diuréticos de asa.
Se podría pensar que los diuréticos actuando en el túbulo proximal tuvieran gran eficacia (es decir, impedir reabsorción de sodio), sin embargo esto no es así, debido a que el TAL
tiene la capacidad de reabsorber gran parte de lo que no se absorbió en el túbulo proximal. Por otro lado, los diuréticos de asa tienen gran efectividad porque el 25% del sodio se
reabsorbe aquí.

Mecanismo de Acción. Actúan en el TAL, donde el flujo de Na+, K+, Cl- del lumen a las células epiteliales es mediado por los importadores de Na/K/2Cl. Los fármacos de esta
categoría se unen al sitio del Cl- que está en el dominio transmembrana del cotransportador unidireccional. TAMBIÉN inhiben la resorción de Ca++ y Mg++ en el TAL al abolir la
diferencia de potencial transepitelial que es el driving force de estos cationes (pueden generar hipocalcemia e hipomagnesemia en la administración continua). Es importante
resaltar que se incrementa también la carga de Na+ presentada a las células principales del túbulo colector, lo que incrementa la secreción de K+ y protones, predisponiendo a
hipopotasemia (arritmias cardiacas).
Los fármacos de esta categoría inhiben la retroalimentación tubuloglomerular debido a que bloquea la entrada de NaCl a la mácula densa. Por eso no disminuyen la filtración
glomerular. Los diuréticos de esta categoría son estimulantes potentes de la liberación de Renina.
Los diuréticos de asa también incrementan la capacitancia de las venas y por lo tanto disminuyen la presión de llenado del ventrículo izquierdo.

Uso Terapéutico. Son primera línea para el edema pulmonar y periférico (recordar que disminuye la presión de llenado del ventrículo izquierdo). También debido a que
incrementan la diuresis de calcio ayudan en la hipercalcemia (por ejemplo en hiperparatiroidismo).
Se utilizan también para tx de insuficiencia cardiaca cuando se desea levar al mínimo la congestión venosa y pulmonar.
Se utilizan para tratar la hipertensión con igual eficacia que los diuréticos tiazídicos.
Se utilizan para contrarrestar la hiperpotasemia causada por la administración de otros fármacos o por insuficiencia renal.

Toxicidad. Desórdenes electrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia, etc) que se puede traducir también a decremento del volúmen extracelular y generar hipotensión, decremento
del índice de filtración glomerular y en pacientes con daño hepático, encefalopatía hepática. La hipopotasemia puede ocasionar arritmias cardiacas. Pueden causar OTOTOXICIDAD
(relacionado con la dósis, NO administrar grandes cantidades en una sola dosis IV), y por esta razón están contraindicados los aminoglucósidos. Pueden causar hiperglucemia e
hiperuricemia.

Diurético de Asa. Bloquea el cotransporte Na+,K+,2Cl-. Disminuye la Insuficiencia cardiaca Hipotensión ortostática
FUROSEMIDA resistencia vascular renal. Edema Desórdenes electrolíticos C
Hipertensión Ototoxicidad (tinnitus)
ADME: VO y parenteral. Se une en 95% a proteínas plasmáticas, Hiperpotasemia Hiperuricemia e hiperglucemia.
atraviesa barrera placentaria y se excreta en leche materna. 20% se Hipomagnesemia
excreta en heces y el resto por vía renal.

4.3 Trastornos de la coagulación y de la agregación plaquetaria
FÁRMACOS: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, clopidogrel, HEPARINA no fraccionada, ENOXAPARINA, WARFARINA, RIVAROXABAN

Introducción. Antes de comenzar a hablar de los fármacos que se utilizan en los trastornos de coagulación y de la agregación
plaquetaria necesitamos revisar un poco de la fisiología de la coagulación. La sangre tiene que mantenerse en un balance entre
coagulación (para evitar hemorragias) y fibrinólisis (para evitar la formación de trombos). Los trombos, compuestos de
plaquetas, fibrina y glóbulos rojos atrapados se forman en los vasos sanguíneos como consecuencia de la pérdida de la
integridad del endotelio, pero patológicamente pueden llegar a provocar isquemia al reducir el aporte de O2 en un tejido.

La hemostasia comienza cuando las plaquetas se adhieren a macromoléculas en las regiones subendoteliales de un vaso
sanguíneo lesionado (consiguientemente se activan). Las plaquetas activadas constituyen un sitio donde se pueden ensamblar
los factores de coagulación (zimógens plasmáticas producidas en el hígado). El resultado es la formación de trombina que
convierte al fibrinógeno en fibrina (una proteína que forma una red entre plaquetas), activa más plaquetas y provoca
mecanismos de retroalimentación positiva que culminan con la formación de más trombina. Los factores de coagulación II
(trombina), VII, IX, X, XI, XII, el cininógeno de alto peso molecular y la prekalikreina son zimógenos que tienen un extremo C-
terminal con actividad de proteasa para activarse entre sí en una cascada compleja con dos vías (intrínseca y extrínseca) y un
extremo amino terminal con residuos de glutamato (en los factores II, VII, IX y X) que son convertidos en ácido γ-
carboxiglutámico (mediante un proceso dependiente de vitamina K reducida) que le confiere la propiedad de unirse con iones
Ca2+ (los cuales permiten que interaccionen con fosfolípidos aniónicos en las membranas de las plaquetas formando complejos
de coagulación que actúan contiguos y en concordancia).

El proceso de coagulación inicia con la vía intrínseca cuando se exponen la colágena y el factor tisular (FT) en el
tejido subendotelial al romperse un vaso sanguíneo. El FT expuesto une a una pequeña cantidad de factor VIIa que
activa al factor X en Xa y se genera una pequeña cantidad de trombina. La vía intrínseca se inicia cuando el factor
XII, la prekalikreina y el cininógeno de alto peso molecular se unen a superficies cargadas negativamente o a
pedazos de vidrio y se generan pequeñas cantidades de factor XIIa. El factor XIIa activa al factor XI en XIa que a su
vez activa al factor IX en IXa. El factor IXa, en presencia de VIIIa (almacenado en plaquetas unido al factor de von
Willebrand y que se libera en plaquetas activadas) activa al factor X en factor Xa. Como habrá notado, querido
lector, las dos vías culminan con la activación del factor Xa. El factor Xa convierte la protrombina en trombina y
ejerce sus efectos al convertir el fibrinógeno en fibrina y activa a las plaquetas.

Sin embargo, ¿qué implica activar a las plaquetas? Bueno, es sencillo… no mencioné a la colágena por nada, ni
tampoco hay que considerar que el factor de von Willenbrand solamente se une al factor VIIIa. Las plaquetas tienen
un receptor de colágena y un receptor de trombina (PAR-1/PAR-4) que, al activarse – junto con el factor de von
Willenbrand que se liberó del factor VIIIa – inducen la externalización de una proteína de membrana denominada
GPIIb/IIIa (que se une a un extremo de la fibrina), la activación de la COX-1 para producir TxA2 y secretarlo junto
con ADP. El TxA2 y el ADP activan a la misma plaqueta de forma autocrina (retroalimentación positiva) y a otras
plaquetas de forma paracrina (el ADP mediante los receptores P2Y1/P2Y12). La externalización de la proteína
GPIIb/IIIa, por lo que se une a más fibrina y logra los mecanismos de hemostasia por el trombo que se forma.

Los únicos mecanismos naturales anticoagulantes que nos conciernen son la prostaciclina que inhibe la activación
de plaquetas y la antitrombina que, en presencia de heparina, inhibe a los factores de coagulación.

4.3.1 Antiagregantes plaquetarios
4.3.1.1 Inhibidores de la COX y síntesis de tromboxano A2: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
La aspirina bloquea a la COX-1 por lo que evita la producción de TxA2. Como inhibe a la COX-1 irreversiblemente, las plaquetas se vuelven deficientes en la producción de TxA2
durante toda su vida (ya que las plaquetas no tienen la capacidad de sintetizar proteínas) por lo que los efectos anticoagulantes de la aspirina duran de 7 a 10 días. La dosis que se
utiliza para los efectos anticoagulantes es de 75 mg, ya que dosis más altas (o el uso de otros AINES) inhibe la producción de prostaciclina y se anula su efecto anticoagulante.

4.3.1.2 Antagonistas irreversibles del receptor purinérgico P2Y12: clopidogrel
El clopidogrel inhibe irreversiblemente al receptor P2Y12. Este receptor está acoplado a una proteína Gi por lo que se inhibe la adenilato ciclasa y los niveles disminuidos de AMPc
propician la activación de plaquetas. El clopidogrel es un profármaco por lo tanto sus efectos son de inicie lento (2 horas después de su administración), pero también tienen una
terminación prolongada porque se une covalentemente al receptor. La activación del clopidogrel se pueden alterar por polimorfismos en el gen CYP2C19.

ADME: Absorción rápida y >50%; lo único relevante es su activación En combinación con aspirina para Incrementa el riesgo de hemorragia
Clopidogrel por biotransformación mediante CYP2C19 a un metabolito tiol. t1/2 prevenir la isquemia recurrente en C
de 6 horas. Eliminación hepática 50% y renal 50%. pacientes con angina inestable. Después Purpura trombótica
de aplicar un stent. trombocitopénica
Interacciones: Inhibición de CYP2C19 por los inhibidores de bombas
de protones, por lo que tiene una menor eficacia.

4.3.2 Anticoagulantes activadores de antitrombina III: HEPARINA no fraccionada, ENOXAPARINA
La heparina y sus derivados son un grupo de glucosaminoglucanos que no tienen actividad anticoagulante intrínseca. Estabilizan y activan a la antitrombina para que degrade al
factor Xa y a la trombina. En la figura siguiente se observa como difieren la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular (enoxaparina). En sí, la enoxaparina sólo
puede evitar que el factor X se active.

ADME: Administración parenteral. Infusión intravenosa continua -Trombosis venosa profunda -Sangrado
Heparina no generalmente. Tiempo de acción inmediato. Su t1/2 depende de la -Embolia pulmonar Sobre todo postquirúrgica, trauma, C
fraccionada dosis, pero puede ser de 1-5 horas. Se degrada por el sistema -Angina inestable úlcera gástrica o uso concomitante
reticuloendotelial. -Infarto agudo del miocardio con otros antiplaquetarios.
-Angioplastía coronaria Antídoto: Sulfato de protamina
Interacciones: Anticoagulantes o antiplaquetarios. -Cirugía de bypass cardiopulmonar (aislado del esperma del salmón,
-Tromboprofilaxis (raramente con yummy) usado en sangrados severos.
administración subcutánea).
-Trombocitopenia, vigilar necrosis
Contraindicada: 24 horas antes del parto
cutánea al suministrar Warfarina.
para evitar sangrado
-Deficiencia de antitrombina: Efecto
reducido de la heparina; “resistencia”

-Otros: Osteoporosis, pruebas de
función hepáticas alteradas, inhibir la
síntesis de aldosterona y provocar
hiperkalemia.
ADME: Administración parenteral. Infusión intravenosa continua -Trombosis venosa profunda Mismos efectos adversos que la
Enoxaparina generalmente. Tiempo de acción inmediato. Su t1/2 es de 4-6 horas. -Embolia pulmonar heparina no fraccionada (aquí no C
-Angina inestable sirve el esperma de salmón).
Interacciones: Anticoagulantes o antiplaquetarios. -Infarto agudo del miocardio
-Angioplastía coronaria En insuficiencia renal, puede
-Cirugía de bypass cardiopulmonar aumentar el tiempo de vida media
-Tromboprofilaxis (raramente y sólo con provocando sangrados.
administración subcutánea).

Contraindicada: 24 horas antes del parto
para evitar sangrado

4.3.3 Anticoagulantes orales inhibidores de la reductasa de vitamina K: WARFARINA
Como fue comentado, la carboxilación de los factores de coagulación es dependiente de la vitamina K reducida. Sin embargo, para mantener la vitamina K reducida se necesita
una reductasa de vitamina K (VKORC1). La Warfarina inhibe a la VKORC1. Sin embargo, como el tiempo de vida media de los factores de coagulación es de máximo 50 horas y, la
Warfarina no tiene efecto sobre los factores ya sintetizados, se requiere mantener un tratamiento previo de 5 días con heparina para los pacientes que tienen riesgo elevado de
trombosis. A partir de 5 días se puede descontinuar la heparina y sólo mantener la Warfarina.

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS
ADME: Biodisponibilidad: Casi 100% en todas sus formas de -Prevenir progresión o recurrencia de Hipersensibilidad: En pacientes que con
Warfarina administración – la comida reduce la abosrción; t1/2 de 25-60 horas y trombosis venosa profunda aguda o dosis menores a 1.5 mg/d alcancen un
tmax 2-8 horas. El isómero S es más activo y se metaboliza por CYP2C9. embolia pulmonar INR de 2-3, se recomienda el uso de
Polimorfismos en CYP2C9 y VKORC1 pueden generar efectos adversos -Prevenir infarto o embolia sistémica en vitamina K para estabilizar las dosis y no
porque su índice terapéutico es muy pequeño – se ha ajustado al pacientes con fibrilación auricular, válvulas dar una cantidad tan reducida.
genotipo de los pacientes, pero no es claro si hay mejoras con la dosis mecánicas o dispositivos de asistencia
estandarizada ventricular. Sangrado en 3% de los casos con INR 2-
3. INR 4 aumenta el riesgo de sangrado
Dosis: 2-5 mg/d por 2 a 4 días y luego ajustar conforme al INR (de 1-10 El INR es un valor calculado a partir del intracraneal.
mg/día). tiempo de protrombina (prueba de
coagulación que mide el tiempo en el cual Necrosis cutánea Primeros días del
el plasma añadido con tromboplastina y tratamiento.
Interacciones: Pueden suceder por comida, fármacos o factores calcio se coagula – normalmente de 12 a 14
genéticos que alteren: segundos). Dependiendo de la indicación, Síndrome purple toe, alopecia,
se ajusta un rango en el cual se conviene urticaria, dermatitis, fiebre, nausea,
1. Biodisponibilidad o metabolismo de Warfarina o vitamina K mantener el INR para mantener el riesgo diarrea, espasmos abdominales y
2. Síntesis, función o aclaramiento de factores de coagulación tromboembólico disminuido, sin exagerar anorexia.
3. Integridad de las superficies epiteliales la anticoagulación (que puede llevar a un
sangrado). Para la mayoría de las Defectos de nacimiento: Hemorragia y
Riesgo a tromboembolia: Inductores del CYP2C9 como barbitúricos, indicaciones, el INR debe de estar entre 2- muerte neonatal o fetal e inclusive
rifampicina y carbamazepina; disminuyen biodisponibilidad como 3. intrauterina. Anormalidades del
colestiramina; reducir el volumen de distribución en un estado de sistema nerviosos central en el primer
hipoproteinemia como el síndrome nefrótico o ingerir comida rica en y segundo trimestre del embarazo.
vitamina K o en el embarazo al aumentar los factores de coagulación;
desplazar su unión a proteínas (por ejemplo, AINES). FDA: X

Riesgo a sangrado: Inhibición del CYP2C9 por clopidogrel, azólicos,
disulfiram, fluoxetina, isoniazida, metronidazol, montelukast;
deficiencia de vitamina K en dieta o eliminación de microbiota
productora de vitamina K (antibióticos); insuficiencia hepática; estados
hipermetabólicos.

4.3.4 Inhibidor directo del factor Xa: RIVAROXABAN
Inhibe al factor Xa soluble y asociado a coágulos por lo que se reduce la producción de trombina.
ADME: Biodisponibilidad oral: 80%, t1/2 de 6 horas y tmax 3 horas. -Prevención de infartos en pacientes con Hemorragia, sin embargo, en menor B
Rivaroxaban Absorción ocurre en el estómago y las comidas mejoran la fibrilación auricular. medida que Warfarina (a excepción
biodisponibilidad. Unión a proteínas del 95%. Metabolizado por -Trombosis venosa profunda aguda del tracto gastrointestinal).
CYP3A4, excreción en riñón 66% (mitad sin metabolizar) y en heces -Embolia pulmonar -Incrementado en pacientes con uso
33%. -Tromboprofilaxis postoperatoria en concomitante de fármacos
artroplastías de rodilla y cadera antiplaquetarios y AINES.
Interacciones: Inductores o inhibidores de la glucoproteína P o del
CYP3A4; reducido por inductores como carbamazepina, fenitoína y No requiere uso previo con heparina.
rifampicina y aumentado por inhibidores como itraconazol,
eritromicina, ciclosporina y ritonavir. Contraindicada: Prevención de infarto en
válvulas cardiacas mecánicas

5. SISTEMA HEMATOPOYÉTICO
5.1 Anemias
FÁRMACOS: SULFATO o FUMARATO FERROSO, ÁCIDO FÓLICO, CIANOCOBALAMINA, hidroxicobalamina, ERITROPOYETINA

Este grupo de fármacos es un tanto inusual porque su resultado farmacodinámico consiste en restaurar algo que se ha agotado y que está provoca una deficiencia en la producción
de eritrocitos entorpeciendo el transporte de O2 a los tejidos. El enfoque de estos fármacos consiste en conocer sus indicaciones y algunas características farmacocinéticas.

5.1.1 Restaurador de las reservas de hierro: SULFATO o FUMARATO FERROSO
El hierro es un oligoelemento que se requiere consumir de 1-2 mg/d en la dieta. Se utiliza para el grupo hemo de la hemoglobina en los eritrocitos (40 mg); en el hígado (1.6) se
utiliza para los citocromos y, además, constituye un reservorio de hierro; en los músculos se almacena la mayor cantidad (300 mg) debido al grupo hemo de la mioglobina. La
pérdida de hierro al día es de 1-2 mg a través de la piel, mucosa intestinal, vías urinarias y en la menstruación.

La anemia por deficiencia de hierro es una anemia microcítica hipocrómica que puede ser como resultado de un síndrome de malabsorción intestinal, pH intestinal bajo, aumento
en la demanda (embarazo) o hemorragia (por várices esofágicas, úlceras, divertículos, pólipos, hemorroides, cáncer, parasitosis intestinal, menstruación, uso de AINES, etc.).

SULFATO O Biodisponibilidad oral: 30% Anemia hipocrómica microcítica Dolor abdominal, pirosis y melena
FUMARATO Distribución: En plasma mediante la transferrina y se almacena (ferropénica) C
FERROSO como ferritina.
Pérdida diaria de 1-2 mg.

5.1.2 Profilaxis de la deficiencia de folatos: ÁCIDO FÓLICO
El ácido fólico y la cobalamina (vitamina B9 y B12 respectivamente) usualmente van de la mano por su compleja interrelación en las vías metabólicas. Una deficiencia de cobalamina
puede “atrapar” al folato en una forma inactiva, mientras que la deficiencia de folato agota los niveles de cobalamina. Estos dos compuestos están involucrados en vías para la
degradación de nucleótidos, síntesis de nucleótidos, producción de metionina y de SAM (que es necesario para la metilación de algunas moléculas). Por lo tanto, una deficiencia
de cualquiera de los dos puede provocar una anemia megaloblástica (no crece el núcleo, pero crece mucho el citoplasma). En casos severos, se afectan otras células que tienen
recambio epitelial muy elevado por lo que puede también provocar pancitopenia. No es propósito de este texto hablar sobre las causas de la deficiencia de folato o cobalamina,
sin embargo, es pertinente mencionar que puede ser resultado de una ingesta pobre en carne, pescado, lácteos, frutas (que son alimentos ricos en estas vitaminas); síndromes de
mala absorción; deficiencia de factor intrínseco para la cobalamina; mayores requerimientos de folatos en los alcohólicos; microbiota intestinal alterada.
Requerimiento diario: 400 mcg, embarazo: 500-600 mcg -Profilaxis de defectos del cierre del tubo Reacciones al inyectarse.
Ácido fólico Biodisponibilidad oral: Buena excepto en pacientes con neural en embarazadas Incrementa frecuencia de A
enfermedad en el yeyuno (sitio de absorción) – por lo que requiere -Anemia megaloblástica o perniciosa convulsiones
administración subcutánea -Terapia con antifolatos (metotrexato o
Unión a proteínas: Si (se desconoce efecto) fluorouracilo, para evitar deficiencias en Interacción: Disminuir eficacia de
Recirculación enterohepática de 200 mcg pacientes con tratamiento contra cáncer antiepilépticos (fenobarbital,
colorrectal sobre todo) fenitoína y primidona)

5.1.3 Deficiencia de vitamina B12: CIANOCOBALAMINA, hidroxicobalamina
La vitamina B12 también se involucra en la síntesis de mielina por lo que una deficiencia severa puede provocar síntomas a nivel del sistema nervioso.
Requerimiento diario: 2.4 mcg Anemia perniciosa o megaloblástica -No se han descrito
CIANOCOBALAMINA ADME: Biodisponibilidad oral: Pobre, subcutánea es casi Alteraciones neurológicas con sospecha B
e hidroxicobalamina completa. de deficiencia de vitamina B12
Unión a proteínas si (transcobalamina II para transporte a tejidos)
Se almacena en hígado
Excreción urinaria por vía renal
Recirculación enterohepática por la bilis.

5.1.4 Factores de crecimiento hematopoyético: ERITROPOYETINA

La eritropoyetina se utiliza principalmente en el contexto de la insuficiencia renal crónica (porque se disminuye la producción de eritropoyetina por parte del riñón y se requiere
suministrar exógenamente para estimular la línea eritroide). No obstante, se utiliza también en pacientes con anemia inducida por zidovudina, en anemias relacionadas al cáncer
(por destrucción de eritrocitos) y en pacientes postoperatorios que tienen niveles de hematocrito disminuido. Se suministra la eritropoyetina alfa y siempre con hierro.

SIEMPRE ADMINISTRAR CON HIERRO Anemias por insuficiencia renal crónica Vigilar a los deportistas porque puede
Eritropoyetina Anemia por zidovudina provocar muerte B
Biodisponibilidad de 21-32% subcutánea; comienzo de acción de 7 Anemia relacionada al cáncer Se ha sugerido que auxilia a algunos
a 10 días; pico de efecto 2-6 semanas; volumen de distribución de Anemia postoperatoria cáncer, pero es ambiguo.
9L; eliminación por heces y orina en pequeñas cantidades .

6. ENFERMEDADES INFECCIOSAS FÚNGICAS
Farmacos: TERBINAFINA, ITRACONAZOL, CLOTRIMAZOL, GRISEOFULVINA, ITRACONAZOL, ANFOTERICINA B, NISTATINA,
CLOTRIMAZOL, FLUCONAZOL
Introducción
Los hongos son microorganismos eucariotas y tienen mucha similitud con nuestras células, por tanto es muy difícil desarrollar antimicóticos selectivos. No obstante
las diferencias bioquímicas más importantes han sido aprovechadas.
Las células micóticas requieren ergosterol para su membrana plasmática, por tanto las enzimas que la sintetizan (escualeno epoxidasa y 14 alfa esterol desmetilasa)
son buenos blancos farmacológicos. Estos inhibidores de la síntesis de ergosterol suprimen el efecto mitótico (fungistático) e incluso pueden causar la muerte
celular (Fungicida).

6.1 Tiña. Onicomicosis.
6.1.1. Inhibidores de la escualeno epoxidasa: TERBINAFINA
Al inhibir a la escualeno epoxidasa, impide que el escualeno se convierta a lanosterol (Precursor del ergosterol)
A: VO y tópica. La VO se prescribe para: Pérdida de apetito, B

TERBINAFINA Los sig. Parámetros solo son en admin Onicomicosis dispepsia, náuseas, diarrea,
VO. Tiña corporal, inguinal, pies y urticaria local, artralgia
[F]: 40 % cabeza. mialgia, neutropenia,
D: 99 % Unión a proteínas hepatotoxicidad, depresión,
M: Hepático Tópica (aerosol o pomada): Todas exacerba psoriasis o lupus
E: Semivida 300 hrs, se acumula en las tiñas menos cabeza. eritematoso cutáneo.
piel, uñas y grasa. Orina
Precaución en px con
Su concentración aumenta con insuficiencia hepática o renal.
cimetidina (inhibe CYP40) y disminuye
con rifampicina (Induce CYP450)

6.1.2. Inhibidores de la 14-α desmetilasa: ITRACONAZOL, CLOTRIMAZOL
Al inhibir a la 14 alfa desmetilasa (Enzima hepática del citocromo p450), no permite la primer reacción del paso de lanosterol a ergosterol.
La disminución de la síntesis de ergosterol y la acumulación de 14 alfa desmetilesteroles altera las cadenas acilo de los fosfolípidos de la membrana.
Desestabilizar a la membrana provoca que se alteren las enzimas ahí presentes, como las relacionadas con el transporte de electrones... esto lleva a muerte
celular.
ITRACONAZOL A: O e IV, de manera oral es beneficiado Superficiales, histoplasma, Poco frecuentes: Alteración neurológica C
por el flujo gástrico. sporothrix, aspergillus. (somnolencia, cefalea), hipersensibilidad
Grupo de los triazoles D: No alcanza mucho el LCR, pero si (fiebre, prurito, erupciones).
puede llegar a menínges. 90 % Unión a Raras: Agranulocitosis, hipopotasemia,
proteínas disfunción hepática (afecta enzimas
M: Se oxida a hidroxitraconazol propias)
(metabolito activo). Insuficiencia cardíaca, pancreatitis, edema
E: Renal y bilis. pulmonar, rinitis.
Disminuir ciclosporinas para reducir el

riesgo de nefro y hepatotoxicidad.
CLOTRIMAZOL A: Tópica. (Piel y mucosa oral o vaginal). Dermatofitosis, cánida, Prurito, sensación urente y sensibilización. B
M: Hepático Malassezia.
Grupo de los imidazoles E: Vía bilar Vaginal: Dispareunia, poliuria, irritación
tópicos
No usar en 1er trimestre de embarazo o en
las mamas durante la lactancia. No usar más
de 7 días sin prescripción.

6.1.3. Unión a tubulina, inhibidor de la formación del uso mitótico: GRISEOFULVINA.
Inhibe la mitosis celular al unirse a la tubulina y proteínas relacionadas con el huso mitótico.
También inhibe la síntesis de ARN y ADN micóticos.
La griseofulvina se enlaza a células precursoras de queratina y a la queratina per se de las células diferenciadas, esta relación con la queratina perite que la piel,
el cabello y las uñas se encuentren exentas de infecciones dermatofíticas.
A: Mejor con comidas grasosas, Dermatofitos Cefalea (Más común), letargo,

GRISEOFULVINA barbitúricos la empeoran. vértigo, visión borrosa, urticaria, C
[F]: 50 % molestia gastrointestinal.
M: 6 metilgriseofulvina.
E: Tiempo de vida media de 24 hr. Hepatotoxicidad, albuminuria
sin insuficiencia renal.
Induce a CYP450 por tanto puede
reducir eficacia de Efectos hematológicos
anticonceptivos orales e desaparecen al primer mes
incrementar el metabolismo de (Leucopenia, neutropenia,
warfarina monocitosis)
Raros y mortales: Angioedema,

enfermedad del suero,
dermatitis exfoliativa y necrólisis
epidérmica tóxica
Anomalías fetales.
6.2. Histoplasmosis
6.2.1. Inhibidores de la 14-α desmetilasa: ITRACONAZOL

Checar 6.1.2.

6.2.2. Formación de canales/poros que incrementan la permeabilidad de la membrana (ionóforos): ANFOTERICINA B
Se une al ergosterol de las membranas plasmáticas y altera su estabilización creando poros que aumenten su permeabilidad con lo que se fugan elementos
esenciales, causando la muerte celular. Es 500 veces más afín al ergosterol que al colesterol (de nuestras membranas)
A: VO suspensión coloidal Micosis sistémicas, candida, Reacciones sistémicas IV: B

ANFOTERICINA B amortiguada con desoxicolato, coccidioides, histoplasma, inmediatas (Por liberación de Oral: C
Grupo de lo polienos, mala absorción; es mejor IV. Hay paracoccidioides, TNF a e IL1): Fiebre, escalofrios
derivados de la bacteria también vía intratecal o inhalar criptococcus, schenckii, e hipotensión.
Streptomyces D: 99 % Unión a proteínas. aspergilosis.
No atraviesa LCR (Si es el caso, Efectos renales: Toxicidad,
tratar por vía intratecal), humor acidosis tubular, cilindruria,
vítreo y barrera placentaria hipokalemia.
E: vida 1/2 de 24 hr.
Efectos hematológicos: anemia.
Ictericia, hepatitis.
6.3. Candidosis
6.3.1. Ionóforos: NISTATINA

Mismo mecanismo que Anfotrecina B.
NISTATINA A: Tópica, VO no tiene buen Candidosis cutánea, mucosa Dermatitis de contacto rara Oral: C
absorcion. vaginal y bucal. Tableta
No se absorbe sistémicamente de Síndrome de Stevens Johnson vaginal: D
la piel o mucosas
E: Heces fármaco inalterado.

6.3.2. Inhibidores de 14-α desmetilasa: CLOTRIMAZOL, FLUCONAZOL
Mismo mecanismo que itraconazol
FLUCONAZOL A: VO, IV. Candidiosis. Náusea, vómito, dolor C

[F] VO es 100 %, no le afecta el abdominal y diarrea.
Grupo de los triazoles. pH gástrico. Cmáx en ayunas es Critptococosis.
de media hora a hora y media. Exantema, meteorismo en Px
D: Llega a LCR, esputo, orina, Px con SIDA o con tumores con SIDA
saliva. Unión a proteínas 10 % malignos (Profilaxis)
E: Renal Alopecia reversible en
tratamiento VO.
Incrementa concentraciones de
amitriptilina, ciclosporina, QT largo, taquicardia ventricular.
difenilhidantoinato y warfarina.
Disminuye concentración de
carbamazepina, isoniazida y
fenobarbital.
Los hongos han generado

resistencia mutando sus enzimas
P450.
Clotrimazol checar 6.1.2.

7. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
FÁRMACOS: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, IBUPROFENO, INDOMETACINA, NAPROXENO, KETOROLACO, Metamizol* (dipirona). CELECOXIB, DICLOFENACO, meloxicam.
COLHICINA. DEXAMETASONA, PREDNISONA, ACETATO DE METILPREDNISOLONA. ALOPURINOL. Probenecid. COLCHICINA. METOTREXATO. Cloroquina, HIDROCLOROQUINA.
INFLIXIMAB.

9.1 GOTA

Introducción a la Gota. La GOTA es una enfermedad única del hombre, causada por un desorden en el metabolismo de las purinas y su excreción, y que como resultado genera
una hiperuricemia (en animales no pasa debido a la enzima uricasa). Los humanos secretan las purinas como ácido úrico, pero grandes concentraciones de éste ácido pueden
acumularse en las articulaciones formando cristales, generando inflamación y un dolor profundo. La terapeútica de la gota se divide en: tratamiento para alivio de la crisis gotosa,
y el tratamiento de profilaxis con hipouricemiantes.
Los productos intermedios del metabolismo de las purinas son tóxicos para algunas células, y el producto final de la degradación de purinas, el ácido úrico, es prácticamente
insoluble en sangre u orina, y su aumento de concentración puede producir cristales en las articulaciones. Las vías de síntesis son: De novo y de recuperación. La degradación de
las purinas convierte purinas y nucleótidos de purina en hipoxantina, y la enzima xantina oxidasa la convierte en xantina y posteriormente en ácido úrico.

La primera imagen muestra las reacciones bioquímicas para la síntesis y degradación de
purinas. La segunda imagen (derecha), muestra el proceso inflamatorio de la gota. En un
ataque agudo de gota, el uráto monosódico (UMS) se une a los receptores Toll en monocitos,
inicia la Fagocitosis de UMS, lo que genera el ensamblaje de la enzima inflamatoria NALP-3
(inflamosoma) que como consecuencia activa a la caspasa-1. La caspasa-1 activa a la IL-1 beta
(la cual se secreta al espacio extracelular) y a través de receptores en distintas células y en el
endotelio, recluta neutófilos generando una mediadores proinflamatorios y una
retroalimentación positiva de la inflamación.

9.1.2 AINEs indicados como antiinflamatorios
-Inhibidores de COX 1-2: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, IBUPROFENO, INDOMETACINA, NAPROXENO, KETOROLACO, Metamizol* (dipirona).
Recordar. Los metabolitos del ácido araquidónico juegan un papel importante en la respuesta inflamatoria de los cristales de urato en la articulación. La elección del AINE se basa
en su perfil de efectos adversos (sangrado, retención de sal y agua, e insuficiencia renal).

Antipirético, antiinflamatorio y analgésico. Inhibe Dolor moderado Los silicatos incrementan el consumo
Á. AS. (Aspirina) irreversiblemente COX y la síntesis de tromboxanos (puede Cardiopatía isquémica de oxígeno y la producción de CO2, en B
también disminuir la “upreglation” de COX-2 al unirse a su Angina estable dósis antiinflamatorias (incrementa
promotor). Inflamación (crisis gotosa) respiración).
ADME: VO. Con buena absorción, la comida disminuye absorción. Cambios en pH
También puede ser rectal. Se distribuye en LCR pero NO cruza Úlcera peptídica y gastritis.

placenta, se une en 85% a proteínas. La aspirina se metaboliza En dósis altas aumenta la retención
rápido al desacetilarse y formar ácido salicílico (por hidrólisis de de agua y disminuye el hematocrito
esterasas en intestino, glóbulos rojos e hígado). Se excretan en la
orina y son dependientes del pH. Su vida media en plasma en de NO DAR EN NIÑOS CON GRIPE O
20min, y para silicatos es de 2-3h (en dósis antiplaquetarias) y 12h VARICELA.
(dósis antiinflamatorias).
Inhibe COX. Alivio de crisis en cefalea tensional y Dolor gástrico
IBUPROFENO migraña. Pirosis C
ADME: Oral. Se absorbe rápido, se une 99% a proteínas. Tiene Crisis gotosa Vértigo
metabolismo hepático (90% se metaboliza a hidroxilato o Enfermedades reumáticas. Anorexia
carboxilato). Excreción renal de metabolitos. CYP2C9 Dolor de baja a moderada intensidad. Rashes
½ 2h. Dismenorrea
Equilibrio lento con espacio sinovial permite efecto duradero NO administrar: hipertensión, daño
antiartrítico incluso en disminución de concentración plasmática. cardiáco, renal o hepático, úlcera
péptica activa y asma bronquial

Inhibidor NO selectivo de COX, inhibe actividad de PMN, deprime Más usado en clínica para crisis gotosa El 50% tiene efectos adversos, los
INDOMETACINA síntesis de mucopolisacaridos y puede ser vasoconstrictor. (Golan,2017). efectos GI pueden ser fatales (mayor D
Artritis, osteoartritis, espondilitis riesgo en adultos mayores).
ADME: VO. Con excelente bd. Su concentración en LCR es baja anquilosante, dolor limbo sacro, -Diarrea
pero en líquido sinovial su concentración es igual a la plasmática. hinchazón de cirugías ortopédicas. Pancreatitis aguda, hepatitis.
Tiene circulación enterohepática y vida media de 2.5h. Mareo, vértigo y confusión.
IV para tx de ductus arteriousus en CUIDADO con px mayores
infantes (cada 12h por 3 días). especialmente aquellos epilépticos o
con desordenes psiquiátricos.

Antagónica efectos de
antihipertensivos (diuréticos y
antagonistas beta, iECAS.

Inhibidor de COX-1. Potente analgésico pero débil Somnolencia
KETOROLACO Administración: Oral, IV, IM, Intranasal. antiinflamatorio. Mareos C
No exceder 5 Su acción es rápida pero de corta duración, con 99% unión a Indicado para dolor agudo sin exceder Dolor de cabeza (17%)
días de TX. proteínas. T1/2 de 5 h. los 5 días. Dolor GI (13%) D
Cinética Linear. Dispepsia 3er
Genera metabolitos hidroxilados Muy usado de manera postoperatoria. Nausea trim.
Las gotas pueden usarse para la
conjuntivitis alérgica estacional. Puede haber serios problemas GI,
Se puede usar con fenilefrina para la renales, y sangrados e
operación de cataratas. hipersensibilidad.

Inhibidor NO selectivo de la COX, produce efectos en la función Artritis reumatoide juvenil, osteoartritis,
NAPROXENO leucocitica. espondilitis anquilosante, dismenorrea, Problemas GI D
gota aguda. Constipación y diarrea
ADME: VO. Con absorción completa, vida media de 14h NEFRITIS
(dependiendo de la edad) metabolizado por CYP450, y se generan Toxicidad renal y trastorno hepático.
metabolitos de conjugados de glucorónido y oxidación a 6-O- Dispepsia
demetil se une en 99% a proteínas y se elimina por vía renal. PÚRPURA.
Puede haber agranulocitosis (raro)

OJO: atraviesa placenta y se
encuentra en calostro.

Se absorbe bien en VO, y se metaboliza a metabolitos Analgésico, antipirético y Agranulocitosis grave. Anemia
Metamizol (dipirona) activos. Es un inhibidor NO selectivo de la COX. antiespasmolítico. aplásica. Sx de Lyell y choque. D
Prohibido por FDA.

-Inhibidores de COX-2: CELECOXIB, DICLOFENACO, meloxicam.
Importancia de inhibidores selectivos de COX-2. Disminuyen los problemas gastrointestinales (reducen úlcera peptídica), sin embargo, los inhibidores selectivos de COX-2 traen
un aumento en los ataques al corazón e infartos. Se ha documentado que también se relaciona con crecimientos anormales del tracto intestinal (benéficos para el cáncer).

Inhibidor selectivo de COX-2. Dolor agudo, tx de osteoartritis, artritis Infarto agudo de miocardio
CELECOXIB ADME: Oral. Vida media de eliminación de 11 h, se metaboliza por reumatoide, amenorrea primaria y crisis Apoplejía. D
CYP2C9 e INHIBE CYP2D6 (es importante monitorizar cuando se gotosa.
administra con drogas que inhiben CYP2C9). La mayoría se excreta OJO: aumenta efecto nefrotóxico de
como ácido carboxilico y metabolitos de glurorónido en orina 27% ciclosporina y trarólimus.
y heces 57%.

Inhibidor de COX-2 (antiinflamatorio, antipirético y analgésico). TX a largo plazo de artritis reumatoide, Particularmente en GI, hipertensión y
DICLOFENACO ADME: oral, IV, se absorbe 100%. Tiene vida media de 1-2h por lo osteoartritis, dolor, amenorrea primaria, problemas cardiacos. B
que se necesitan dósis altas. Metabolismo de primer paso (solo 50% crisis gotosa y crisis migrañosa.
se encuentra a nivel sistémico) y se acumula en líquido sinovial (su Lesión Hepática aguda (monitorear
efecto dura más que su vida media en plasma). Se metaboliza por enzimas hepáticas luego de 8
CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco y otros metabolitos. Se excreta 65% semanas de administración).
urinario y 35% biliar.

Inhibidor selectivo de COX-2. Osteoartritis, artritis reumatoide, Dolor abdominal, infección vías
Meloxicam espondilitis anquilosante, periartritis de respiratorias superiores, edema, C
ADME: Bd 88% con unión a proteínas del 99%. Metabolismo hombro y cadera. estreñimiento.
CYP450. Vida media de 15-20h o 21-24h en ancianos.

9.1.3 Disminución de quimiotaxis de macrófagos por inhibir la polimerización de la tubulina necesaria para la formación del huso mitótico: COLCHICINA* (limitado por toxicidad)

Introducción. Es de los medicamentos más viejos para la gota, y se considera de segunda línea por su estrecho margen terapéutico y varios efectos secundarios. Tiene efectos
antimitóticos, deteniendo la división celular en G1 al interferir con los microtúbulos y el huso mitótico. Este efecto es máximo en las células con recambio rápido (neutrófilos,
epitelio intestinal). La afectación de los microtúbulos reduce el reclutamiento de neutrófilos y también reduce la adhesión de los mismos. La COLCHICINA limita la inducción del
inflamosoma NALP3 por cristales de urato monosódico y con eso reduce la expresión de IL-1 beta e IL-18. También inhibe liberación de histamina de células cebadas, secreción de
insulina por células beta pancreáticas y tiene otros efectos como: Reduce la temperatura corporal, aumenta la sensibilidad a los depresores centrales, deprime el centro
respiratorio, intensifica la respuesta a los simpaticomiméticos, constriñe los vasos sanguíneos y desencadena hipertensión por la estimulación vasomotora central.

Inhibe polimerización de tubulina (antimitótico). Su dosis debe ser vigilada y ajustada a Toxicidad del tubo digestivo
COLCHICINA cada paciente. Deben transcurrir un Náusea, vómito, diarrea dolor en C
ADME: VO. Con absorción rápida pero variable, la comida NO afecta. Se mínimo de 3 días, pero de preferencia abdomen (DISCONTINUAR EN
une poco a proteínas (39%) pero tiene un volumen de distribución muy 7 o 14 días entre los ciclos de Tx de CUANTO APAREZCAN SÍNTOMAS).
elevado debido a complejos COLCHICINA-tubulina en varios tejidos. gota. Tiene periodo de latencia entre
Sufre desmetilación por CYP3A. Es sustrato de P-glucoproteína. administración y surgimiento de
El fármaco está contraindicado en personas con daño hepático y con Gota agua síntomas.
inhibidores de CYP3A4 o glucoproteína-P. El 40% se excreta sin cambio Prevención de GOTA. Leucopenia, granulocitopenia,
en orina. Fiebre mediterránea familiar trombocitopenia, anemia aplásica,
Su vida media es de 31h (prevención). rabdomiólisis.
OJO: LOS INHIBIDORES DE CYP3A4
O DE GLUCOPROTEÍNA-P PUEDEN
CAUSAR EFECTOS MORTALES.

9.1.4 Antiinflamatorios esteroideos agonistas de receptores a glucocorticoides: DEXAMETASONA, PREDNISONA, ACETATO DE METILPREDNISONA.

Introducción a los Esteroides. La glándula suprarrenal secreta 2 tipos de esteroides: corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y andrógenos. Desde el punto de
vista histórico las acciones de los corticoesteroides fueron descritas como glucocorticoides (reflejaban su actividad reguladora del metabolismo de carbohidratos) y
mineralocorticoides (que reflejaban la actividad reguladora del equilibrio de electrólitos). En seres humanos, el CORTISOL (hidrocortisona, es el principal glucocorticoide, y la
ALDOSTERONA el mineralocorticoide más importante. Los corticoesteroides se usan en el tratamiento severo de la gota, con administración intracelular-articular, sistémica o
subcutánea dependiendo del grado de dolor e inflamación.

Fisiología.. Los corticoides tienen diversos efectos en el metabolismo de lípidos, carbohidratos y grasas, mantenimiento de líquidos y balance electrolítico, así como la preservación
de la función cardiovascular normal, sistema inmune, riñones, músculo, sistema endócrino y SN. Además le brindan al organismo la capacidad para resistir situaciones de estrés,
como estímulos nocivos y cambios ambientales. Si la persona no tiene corteza suprarenal, sólo puede sobrevivir si se le conserva en un entorno óptimo que incluya alimentación
adecuada y regular, ingestión de cantidades relativamente grandes de cloruro de sodio y conservación de la temperatura ambiental apropiada; las situaciones que implican estrés
como la infección, algún traumatismo y puntos extremos de temperatura ponen en riesgo la vida.
Los corticoesteroides se agrupan según sus potencias relativas en aspectos como retención de sodio, efectos en el metabolismo de carbohidratos (como sería el depósito de
glucógeno en hígado y la gluconeogénesis), y efectos antiinflamatorios. Los corticoesteroides se ligan a proteínas receptoras específicas en tejidos efectores para regular la

expresión de los genes que reaccionan a ellos y de este modo cambiar las concentraciones y la disposición de proteínas sintetizadas por los tejidos efectores, por lo tanto muchos
de sus efectos NO son inmediatos.

Acciones Antiinflamatorias e inmunosupresoras de esteroides. Los corticoides alteran de forma profunda la respuesta inmunitaria de los linfocitos, que constituyen un aspecto
importante de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides. Éstos últimos EVITAN O SUPRIMEN la inflamación en respuesta a los múltiples hechos
incitantes que incluyen estímulos químicos, infecciosos e inmunológicos. El uso de glucocorticoides como agentes antiinflamatorios no abarca la causa subyacente de la
enfermedad, pero la supresión de la inflamación es de enorme utilidad clínica y por ello se administran muy a menudo. Como consecuencia, disminuye la liberación de factores
vasoactivos y quimioatrayentes, además de la secreción de enzimas lipolíticas y proteolíticas, hay una menor extravasación de leucocitos a zonas de lesión, y por último, disminuye
la fibrosis. Los glucocorticoides también pueden aminorar la expresión de citocinas proinflamatorias, y también de COX-2 y NOS2.

Corticoesteroide de acción prolongada con potencial mínimo de Agente antiinflamatorio Osteoporosis (debido a que
DEXAMETASONA retención de Na+. Suprime respuesta inmune normal. Inmunosupresor suprimen la absorción intestinal de C
Ca+)
ADME: oral, efecto 72h, persistir 2-14 días. Con absorción del Sx de Cushing
65%, metabolismo hepático y excreción por orina. Pacientes se Disminución de la resistencia a infx
recomienda tomar suplemento de vitamina D. Cataratas
Diabetes.

Síntesis de macro cortina, inhibiendo la actividad de la Fosfolipasa Espondilitis anquilosante, artritis Frecuentes trastornos de la digestión
PREDNISONA A2 y por consiguiente, se disminuye la liberación de ácido gotosa, asma, EPOC, Lupus eritematoso de alimentos, apetito exagerado, B
araquidónico. sistémico y enfermedad de Hodgkin úlcera péptica, insomnio.
Cataratas
ADME: se absorbe rápido y casi completo, Bd 80%, se metaboliza Se prefiere en embarazadas porque Pancreatitis y alteraciones
en hígado. minimiza el efecto esteroideo en el psiquiátricas.
bebe. OJO: el fenobarbital y fenintoína
disminuyen su efecto al incrementar
metabolismo.
Síntesis de macro cortina, inhibiendo la actividad de la Fosfolipasa Enfermedades que requieren efectos Nerviosismo, intranquilidad,
ACETATO DE A2 y por consiguiente, se disminuye la liberación de ácido antiinflamatorios dificultad para dormir, dolor C
METILPREDNISONA araquidónico - Asma, carditis reumática muscular, cansancio, sangrado GI y
aguda, rx alérgicas graves. aumenta susceptibilidad a
ADME: vía oral con absorción rápida y casi completa, IV, IM.Unión infecciones. Puede causar aparición
grande a proteínas y vida media de 3 horas. Se metaboliza en de crisis de Addison.
hígado a metabolitos inactivos.

9.1.5 Profilaxis de las crisis con hipouricemiantes.
9.1.5.1 Inhibidor de Xantina Oxidasa: ALOPURINOL

Inhibidor de Xantina Oxidasa. (Análogo a la hipoxantina). Su Hiperuricemia en pacientes con GOTA. Reacciones de Hipersensibilidad.
ALOPURINOL METABOLITO principal es oxipurinol (aloxantina). Competitivo en C
dósis bajas y no competitivo en dosis altas. Evitar hiperuricemia en px con neoplasia
maligna hematológicas que se
ADME: VO. Absorción rápida, 20% se excreta en heces en lapso de someterán a quimioterapia.
48-72 horas como fármaco no absorbido. La porción restante
experimenta metabolismo, sobre todo a oxipurinol al parecer por
la actividad catalítica de la aldehído oxirreductasa. El oxipurinol se
excreta lento en orina. Se distribuye en tejidos menos en encéfalo y
NINGUNO de los 2 compuestos se une a proteínas plasmáticas.

Alopurinol aumenta la vida media de PROBENECID, en tanto que
probenecid aumenta la depuración de oxipurinol. Prolonga vida de
MERCAPTOPURINA.

9..1.5.2 Uricosúrico bloqueador del transportador de aniones URAT-1: probenecid.

Inhibición del transportador de aniones URAT-1. El ácido úrico es el GOTA Irritación GI leve
Probenecid único compuesto endógeno conocido que su excreción aumenta La sobredosis considerable de B
con probenecid. El probenecid aumenta las probenecid da por resultado
Probenecid inhibe secreción tubular de diversos fármacos, inhibe la concentraciones urinarias de urato. Por estimulación del SNC, convulsiones y
secreción de metabolitos de glucorónido inactivo de los AINEs, tanto, se debe mantener la ingestión muerte por insuficiencia respiratoria.
como Naproxeno e indometacina (aumenta sus concentraciones abundante de líquidos durante todo el
plasmáticas). tratamiento para reducir al mínimo el
Inhibe excreción biliar de ciertos compuestos riesgo de cálculos renales.
Inhibición del transporte de monoamina al LCR, puede modificarse
el transporte de fármacos como penicilina G. NO usar probenecid en pacientes gotosos
con nefrolitiálisis.
Se creó el probenecid con el fin de retrasar la excreción de
penicilina. Se utilizan dosis más altas de este fármaco como un Se usa AINEs y COLCHICINA en primeras
complemento para prolongar las concentraciones de penicilina . etapas del Tx para no desencadenar crisis
gotosa.
ADME: Se absorbe por completo por vía oral. Su vida media varía
con dosis (5-8 h), y 85% unido a proteínas y se secreta de forma
activa por túbulo proximal, también se hidroxila a metabolitos
activos.

9.1.5.3 Coadministración para disminuir el riesgo de crisis: COLCHICINA.

Inhibe polimerización de tubulina (antimitótico). Su dosis debe ser vigilada y ajustada a Toxicidad del tubo digestivo
COLCHICINA cada paciente. Deben transcurrir un Náusea, vómito, diarrea dolor en C
ADME: VO. Con absorción rápida pero variable, la comida NO afecta. Se mínimo de 3 días, pero de preferencia abdomen (DISCONTINUAR EN
une poco a proteínas (39%) pero tiene un volumen de distribución muy 7 o 14 días entre los ciclos de Tx de CUANTO APAREZCAN SÍNTOMAS).
elevado debido a complejos COLCHICINA-tubulina en varios tejidos. gota. Tiene periodo de latencia entre
Sufre desmetilación por CYP3A. Es sustrato de P-glucoproteína. administración y surgimiento de
El fármaco está contraindicado en personas con daño hepático y con Gota agua síntomas.
inhibidores de CYP3A4 o glucoproteína-P. El 40% se excreta sin cambio Prevención de GOTA. Leucopenia, granulocitopenia,
en orina. Fiebre mediterránea familiar trombocitopenia, anemia aplásica,
Su vida media es de 31h (prevención). rabdomiólisis.
OJO: LOS INHIBIDORES DE CYP3A4
O DE GLUCOPROTEÍNA-P PUEDEN
CAUSAR EFECTOS MORTALES.

9.2 ARTRITIS REUMATOIDE

Introducción. Es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida en donde existe una sinovitis inflamatoria, que normalmente involucra articulaciones periféricas.
Aunque la destrucción de cartílago, erosiones óseas y deformidad de las articulaciones pueden ser distintivos de la enfermedad, su curso suele ser bastante variable. La
propagación de la artritis reumatoide está mediada de forma inmunológica en donde la lesión articular ocurre por hiperplasia sinovial, infiltración linfocítica y producción local
de citocinas y quimiocinas inflamatorias de linfocitos activados, macrófagos y fibroblástos. La proporción de mujeres a hombres es de 3:1.

9.2.1 Alivio de la sintomatología: Revisar los AINEs de la sección 9.1.2

9.2.2 Terapia puente: Revisar antiinflamatorios esteroideos de la sección 9.1.4

9.2.3 Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME).
9.2.3.1 Inhibición de la dihidrofolatoreductasa: METOTREXATO.

METOTREXATO Inhibidor de la dihidrofolatoreductasa (enzima que convierte el Enfermedades INMUNOLÓGICAS Estomatitis ulcerativa
ácido fólico en tetrahidrofolato) y bloquear la síntesis de DNA y - Artritis, psoriasis. MUERTE fetal o malformaciones X
causar muerte celular. Afecta tanto inmunidad humoral como Enfermedad de Crohn Neumonitis
celular dejando a pacientes con mayor predisposición para Aborto L Fibrosis pulmonar
enfermedades. Puede actuar como antiinflamatorio al aumentar las
concentraciones de adenosina (éste inhibe la adhesión de
neutrófilos).

ADME: oral, IM, IV. Bd 60% y los alimentos retrasan absorción y
Cmax. Se une 50% a proteínas y se elimina por vía renal.

9.2.3.2 Mecanismo no determinado: cloriquina, HIDROXICLOROQUINA.

Mecanismo no determinado. Prevenir MALARIA Convulsiones
Cloriquina ADME: Se absorbe bien, se metaboliza en hígado a su principal ARTRITIS REUMATOIDE (inhibe SORDERA No
metabolito desetilcloriquina. Se une 55% a proteínas proliferación de linfocitos). Náusea, vómito, diarrea asignado.
plasmáticas y se distribuye mucho en tejidos. Cefalea
Problemas en la piel

Mecanismo no determinado. Prevenir malaria. Nistagmo C
HIDROXICLORIQUINA ADME: bd 74%, con 45% de unión a proteínas. Sufre Artritis reumatoide (inhibe Problemas visuales
biotransformación hepática, se elimina 25% por vía renal y su proliferación linfocítica). Ataxia
tiempo de vida de eliminación es de 50 días. Amebiasis Ausencia de reflejo miotáctico

FARME biológicos. Anticuerpos inhibidores del TNF alfa: INFLIXIMAB.

Anticuerpo monoclonal quimérico de tipo IgG1 Murino/humano Artritis reumatoide, normalmente se da
INFLIXIMAB que se une a TNF alfa soluble y unido a la membrana y previene que en combinación con METOTREXATO en SERIAS INFECCIONES C
ésta se una a su receptor. px que no responden al metotrexato REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B.
solo. Lupus inducido por droga.
ADME: IV, produce aumento de Cmax, proporcional a la dosis y al Fiebre
ABC de concentración tiempo. Su volumen de distribución es Enfermedad de Crohn que fallaron con Urticaria
independiente de la dosis. Su vida media es de 8 a 9 días. fármacos de primera línea. Hipertensión
Disnea
Otros usos: espondilitis anquilosante, Anafilaxia
psoriasis en placa, artritis soriásica, colitis Dolor torácico
ulcerosa.

Farma BLoque 2

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Farma BLoque 2

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

MARTU, HENRY & GEORGE´S

Homeostasis del Calcio.

6.1.1. Inhibidores de la escualeno epoxidasa: TERBINAFINA

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

A: VO y tópica. La VO se prescribe para: Pérdida de apetito, B

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

Disminuir ciclosporinas para reducir el

También inhibe la síntesis de ARN y ADN micóticos.

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

A: Mejor con comidas grasosas, Dermatofitos Cefalea (Más común), letargo,

Raros y mortales: Angioedema,

6.2.1. Inhibidores de la 14-α desmetilasa: ITRACONAZOL

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

A: VO suspensión coloidal Micosis sistémicas, candida, Reacciones sistémicas IV: B

6.3.1. Ionóforos: NISTATINA

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

MEDICAMENTO CINÉTICA INDICACIONES EFECTOS ADVERSOS FDA

FLUCONAZOL A: VO, IV. Candidiosis. Náusea, vómito, dolor C

Los hongos han generado

Clotrimazol checar 6.1.2.

También podría gustarte