Inmunidad adquirida

Existen dos formas de inmunidad adquirida

diferentes en principio, pero muy relacionadas,
y se denominan inmunidad celular y humoral.
Los actores de la inmunidad celular son las
células T efectoras, de las cuales se encuentran
dos tipos principales: los linfocitos Tc Cc" de citotóxico)
y los linfocitos Th ("h" del ing. helper,
cooperador). Los linfocitos Tc tienen capacidad
para detectar y destruir las células propias del
organismo si contienen proteínas extrañas, como
es el caso en la infección por virus o bacterias
intracelulares, o en el caso de cáncer, cuando
debido a mutaciones se han modificado una o
más de las proteínas propias (originales) del
organismo. Los linfocitos Th cooperan con
los linfocitos B al estimularlos para una rápida
hiperregulación de la respuesta inmunitaria humoral,
además de liberar citocinas que estimulan
las defensas inmunitarias innatas. La activación
de los linfocitos Tc y Th requiere que las proteínas
extrañas les sean "presentadas" unidas
a un complejo de glucoproteínas (MHC) en la
superficie de una de las células propias del organismo.
El complejo MHC está compuesto por
los llamados antígenos de histocompatibilidad,
de importancia fundamental (véase la pág. 395).
En la inmunidad humoral (lat. humor,
fluido), el organismo sintetiza anticuClpos circulantes
producidos por las células plasmáticas
formadas a partir de la diferenciación de linfocitos
B. Un anticuerpo es una proteína capaz de
unirse en forma específica con el antígeno que
generó su formación, a fin de neutralizarlo o
eliminarlo.
La inmunidad adquirida (adaptativa o específica): proporciona al organismo una respuesta específica
frente a cada agente infeccioso. Se caracteriza por presentar memoria inmunológica específica, la cual
evita que el mismo agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección.
nmunidad adquirida
Descripción: mecanismo de defensa efectivo, mediado por linfocitos, que
incluye la formación de anticuerpos y linfocitos activados que destruyen o
neutralizan microorganismos y sus toxinas, reconocido por detalles
moleculares no presentes en el huésped, diferenciando lo “propio” y lo “no
propio”. Se distinguen dos tipos diferentes, pero muy relacionadas, la
inmunidad celular y la humoral.
Inmunidad celularDescripción: se producen grandes cantidades de linfocitos
T efectores (actores), capaces de eliminar específicamente la sustancia extraña
por activación de fagotitos profesionales o por eliminación directa de las
células que contienen la sustancia extraña (células infectadas por virus, por
ejemplo). Encontramos los linfocitos Tc (citotóxicos) y linfocitos Th (“helper”;
colaborador). Linfocitos Tc: tienen la capacidad de detectar y destruir células
propias del organismo sicontienen proteínas extrañas, como, Inmunidad
humoral: El organismo sintetiza anticuerpos circulantes producidos por
células plasmáticas formadas a partir de linfocitos B en la respuesta
inmunológica humoral. Estos anticuerpos son globulinas capaces de unirse
específicamente con el correspondiente antígeno y neutralizarlo o eliminarlo.
Estas dos se complementan, dado que la respuesta inmunológica específica
actúa como complemento de las inespecíficas y refuerza sus efectos,
obteniendo una reacción en conjunto más efectiva. En la mayoria de los casos,
en un individuo sano, los mecanismos congénitos son capaces de eliminar los
microorganismos a los pocos días. Por lo general, sólo se desencadena una
reacción inmunitaria específica en los casos en que los microorganismos
logran resistir a los mecanismos inespecíficos. Es específico, por su capacidad
para reconocer y reaccionar específicamente contra macromoléculas extrañas
al microorganismo, capacidad que se relaciona con el linfocito
La inmunidad celular
recibe este nombre debido
a que sus mediadores son
células, a diferencia de la
inmunidad humoral cuyos
mediadores son moléculas
(verse mas adelante). Las
células T o linfocitos T,
son los principales
efectores de la inmunidad
celular. Estos se encargan
básicamente de erradicar a
los microorganismos
intracelulares.
Existen dos subpoblaciones
de linfocitos T, los T
colaboradores o helper
(CD4+) y los T citolíticos o
citotóxicos (CD8+). A su
ves los LTh (linfocitos T
helper), se subdividen en
TH1 y TH2.
Este tipo celular reconoce a los péptidos antigénicos de los microorganismos
intracelulares,
cuando se expresan en la superficie de la célula huésped asociados a moléculas
del MHC I o
MHC II, de acuerdo a quien sea el Linfocito T efector, CD4+ o CD8+
respectivamente.
En este trabajo se analizara de manera superficial los mecanismos de
reconocimiento y
activación de las células T, dejando los mecanismos íntimos a los capítulos y
trabajos sobre
Linfocitos T exclusivamente. Luego se analizaran los mecanismos efectores de
la respuesta
celular y su interacción con los diferentes tipos celulares
Respuesta inmunitaria celular
La respuesta inmunitaria celular se inicia cuando
la célula presentadora de antígeno (célula
dendrítica, macrófago o linfocito B) incorpora
el antígeno por enc!ocitosis y luego expresa
los fragmentos peptídicos sobre la superficie
celular, ligados a MHC n. A continuación, el
antígeno es presentado a un linfocito Th (CD4+)
virgen y se forma un enlace entre el receptor de
célula T (TCR) en la superficie del linfocito Th
y el fragmento peptídico antigénico específico
en la hendidura de la MHC Il (véase la Eg.
l6-7a) . Al mismo tiempo, la molécula CD4
de la superficie del linfocito Th se une a MHC
ll, dado que el CD4 actúa como molécula de
adhesión celular que refuerza el enlace entre el
TCR y la MHC n. La formación del complejo
de unión entre TCR, antígeno, MHC II y CD4
es el primer paso (señall) en la activación del
linfocito Th, pero este proceso requiere además
una señal coestimuladora (señal 2) suministrada
por la unión entre la molécula B7 en la superficie
de la célula presentadora de antígeno y la
molécula CD28 en la superficie del linfocito
Th. La activación induce el paso del linfocito
Th desde Ga a GI en el ciclo celular. Además,
debido a la activación, ellinfocÍto Th comienza
a secretar grandes cantidades de interleucina
2 (IL-2) Ya expresar el receptor de IL-2 en su
superficie (Fig. 16-9). Las moléculas de IL-2
secretadas se fijan a los propios receptores de la
célula (efecto autocrino), y 24-48 horas después
de la activación el linfocito Th crece en tamaño
y se transforma en un linfoblasto que sufre
varias mitosis. Después de 5-7 días, las células
formadas se diferencian en linfocitos Th con
memoria o linfocitos Th efectores.
Desde el punto de vista morfológico, los
linfocitos Th con memoria son iguales a
los pequeños linfocitos Th vírgenes, pero se
diferencian por activarse con mayor facilidad
y expresar en mayor grado las moléculas de
adhesión superficiales. Además, el c10n de linfocitos
Th específico para el antígeno en cuestión
muestra un notable incremento, fenómeno que
se denomina expansión clónica. Ambas condiciones
tienen importancia en el caso de una
respuesta inmunitaria posterior (secundaria)
frente al mismo antígeno. También se produce
una selección clónica, ya que la especificidad
del antígeno por el TCR implica que este clan
particular ha sido seleccionado por la reacción
entre el TCR y el antígeno. Una vez formados,
los linfocitos Th con memoria pasan a la fase
Go y suelen ser células de larga vida, que en
ocasiones mueren con el individuo en el que se
encuentran. No obstante, se sabe que el efecto
de la vacuna contra el tétanos, por ejemplo, sólo
dura unos 10 años.
Los linfocitos Th efectores tienen aspecto
similar a los pequeños linfocitos vírgenes pero,
al igual que los linfocitos Th con memoria, se
activan con mayor facilidad y expresan gran
cantidad de moléculas de adhesión superficiales.
Además, con la activación secretan varias citocinas,
sobre cuya base se clasifican por su función
en linfocitos Th1, que secretan IL-2, interferón
y y factor de necrosis tumoral ~ (TNF-~ ), que
activan los linfocitos cito tóxicos (Tc) en relación
con una respuesta inmunitaria celular (el
interferón-y también activa los macrófagos), y
linfocitos Th2, que secretan IL-2, IL-4 e IL-5
y que actúan como células coadyuvantes en la
activación de los linfocitos B en una respuesta
inmunitaria humoral (véase más adelante). Los
granulocitos basójilos se encuentran entre las
primeras células que migran fuera del torrente
sanguíneo y son activados por una reacción inflamatoria
como parte de la defensa inmunitaria
innata. Así, secretan grandes cantidades de TL-4
e IL-5, que dirigen la función de los linfocitos
Th hacia la de los linfocitos Th2, por lo que se
cree que los granulocitos basójilos cumplen
una función especial en la activación de los
linfocitos B y la consecuente generación de la
respuesta inmunitaria humoral. La IL-5 es un
poderoso activador de los granulocitos eosinófilos,
que son importantes células efectoras en
la defensa contra parásitos.
40 I Capítulo 16
En la fase inicial de la respuesta inmunitaria
celular, el antígeno, a menudo un virus, infecta
algunas de las células normales del organismo.
El virus utiliza el aparato de síntesis celular
para su replicación. y las proteínas virales (no
propias) formadas se procesan por la vía citosólica,
por lo que los fragmentos peptídicos de
las proteínas virales se expresan en la superficie
celular unidos a moléculas de MHC T (véase
la Fig. 16-5a). A continuación, el antígeno es
registrado por linfocitos Tc vírgenes (CD8+)
pertenecientes al clan cuyo receptor de células T
(TCR) es específico para el antígeno en cuestión.
Se crea una unión entre el TCR y el antígeno
específico en la hendidura de la MHC (véase la
Fig. l6-7b), al mismo tiempo que la molécula
CD8 se fij a a la molécula de MHC, dado que
CD8, al igual que CD4 para las células Th, actúa
como molécula de adhesión celular con notable
refuerzo de la unión entre TCR y el complejo
MHC I-antígeno. La formación del complejo de
unión entre TCR, antígeno, MHC y CD8 induce
la activación del linfocito Tc (sei'iall ), que ahora
pasa de Go a G, en el ciclo celular y, además,
comienza a expresar el receptor de IL-2 en la superficie
y a secretar IL-2. Esta secreción es muy
escasa, y en muy pocos casos es suficiente para
autoestimular el linfocito Tc, con la consecuente
activación plena. En la mayoría de los casos, se
requiere una estimulación adicional con IL-2
secretada por los linfocitos Thl (véase la Fig.
16-9) activados al mismo tiempo. La acción de
la IL-2 transforma el linfocito Tc activado en
un linfoblasto que sufre varias divisiones hasta
que las células formadas se diferencian en linfocitos
Tc con memoria y linfocitos Tc efectores,
denominados CTL (ing. cytotoxic lymphocytes).
En general, los linfocitos Te con memoria
presentan las mismas características que los
linfocitos Th con memori a, es decir, por su
morfología se asemejan a pequeños linfocitos
Tc vírgenes, se forman por selección clónica y
constituyen una notable expansión del clan de
los linfoci tos Tc específicos para el antígeno
en cuestión (expansión clónica). Además, se
activan con mayor facilidad, expresan mayor
cantidad de moléculas de adhesión superficiales
y tienen larga vida, dado que (con posibles
excepciones) pasan a la fase Go' Se distinguen
dos tipos de linfocitos Tc con memoria, denominados
centrales y periféricos. Los centrales
presentan activa recirculación según el mismo
patrón que los linfocitos vírgenes, mientras que
los periféricos permanecen más tiempo en los
tejidos periféricos.
No se sabe con certeza cómo tiene lugar la
acción de las citocinas de las cél ulas Th1 sobre
las células Tc. No es muy probable el contacto
Los linfocitos B con memoria presentan el
mismo aspecto morfológico que los pequeños
linfocitos B vírgenes, pero mientras que éstos
sólo expresan IgM e IgD como receptores de
superficie, los linfocitos B con memoria también
expresan 19O, 19A e 19E. Además, los linfocitos
B con memoria también expresan una mayor
cantidad de moléculas de adhesión superficiales
y, al igual que los linfocitos T con memoria, se
activan con mayor facilidad. Una vez formados,
salen del ciclo celular (en la fase 0 0) y viven
durante períodos variables. Algunos tienen vidas
tan prolongadas como los linfocitos T con memoria,
es decir, quizá toda la vida del individuo.
Los linfocitos B con memoria son capaces
de expresar otras clases de inmunoglobulinas, o
isotipos, que los linfocitos B vírgenes debido a
que durante la proliferación de un linfocito no
comprometido se produce lo que se denomina
variación de clase. Como se describió en las
moléculas de anticuerpo, las distintas funciones
biológicas de las diversas clases de anticuerpo
se relacionan con la porción Fc, es decir, con
las porciones constantes de las cadenas pesadas.
La variación de clase ocurre debido a que
durante la proliferación del linfocito B activado
tienen lugar ulteriores redistribuciones de los
genes que codifican la respectiva molécula de
anticuerpo. Por lo tanto, la cadena pesada varía
de un isotipo a otro, mientras que la porción
variable permanece sin modificaciones; es decir,
la especificidad de la molécula de anticuerpo
permanece constante, a diferencia de las propiedades
biológicas relacionadas con la porción
Fc. Por ejemplo, una molécula de IgM puede
transformarse en una molécula de IgO con la
misma especificidad. La variación de clase es
causada por determinadas combinaciones de
HIVy sida
Los linfocitos Th juegan un papel decisivo en
las respuestas inmunitarias celular y humoral.
Esto se ilustra trágicamente en las condiciones
del sida, enfermedad en la cual el virus
infectante (HN, ing. human immunodeficiency
virus, virus de la inmunodeficiencia humana)
se une a CD4 ya la proteína correceptorafusina
(CXCR-4), que debe estar expresada en
la superficie celular junto con CD4 para que
el HIV pueda penetrar en los linfocitos Th (el
virus también se une a macrófagos, células
dendríticas y microgliocitos, entre otros tipos
celulares). Esto conduce a la destrucción de
41C ICapítulo 16
citocinas, pero también depende del microambiente
donde tiene lugar la proliferación. Por
ejemplo, casi todas las células plasmáticas que
se originan por diferenciación en los ganglios
linfáticos intestinales producen 19A, mientras
que los plasmocitos formados en el bazo producen
casi exclusivamente 19O. Los linfocitos
B con memoria originados del mismo clon en
el mismo microambiente presentarán moléculas
receptoras de anticuerpo superficiales de igual
clase, y las células plasmáticas en las que se
diferencian producirán anticuerpos de esa clase.
Otro fenómeno que diferencia los linfocitos
B con memoria y las células plasmáticas formadas
a partir de los linfocitos B vírgenes de
donde provienen es la denominada maduración
de afinidad. Durante las divisiones del linfocito
B virgen activado tienen lugar numerosas mutaciones
en los genes que codifican las regiones
variables de la molécula de anticuerpo, y en consecuencia
su especificidad. En promedio, esta
gran frecuencia de hipermutaciones somáticas
(la frecuencia es alrededor de 1 millón de veces
mayor que la de las mutaciones espontáneas en
otros genes) conduce a una mutación somática
cada 1-2 mitosis, y dado que el fenómeno es
aleatorio, aparecerán células que son todas
específicas para el mismo antígeno definido,
pero que debido a pequeñas variaciones del sitio
fijador de antígeno poseen distinta capacidad
de fijación o afinidad para el antígeno respectivo.
Los linfocitos B así generados también
se denominan centrocitos, mientras que los
linfocitos B activados aún en proliferación se
llaman centroblastos. Las denominaciones se
deben a la ubicación en los centros germinativos
en el tejido linfoide, donde tienen lugar
la proliferación y la diferenciación (véase
ganglios linfáticos, pág. 417). A continuación,
los centrocitos reaccionan con un antígeno que
aparece como complejo de antígeno-anticuerpo
en la superficie de células dendríticas, y todos
los centrocitos incapaces de unirse al antígeno o
con afinidad demasiado baja con éste (en ambos
casos, debido a modificaciones producidas en
relación con las hipermutaciones somáticas
originadas durante la maduración de afinidad)
se seleccionan y sufren apoptosis. Por el contrario,
los centrocitos con gran afinidad por el
antígeno son seleccionados para proseguir con
la diferenciación en linfocitos B con memoria
y plasmoblastos. De este modo, los linfocitos
B con memoria formados poseen receptores de
superficie con mayor afinidad por el antígeno
en cuestión que los linfocitos B vírgenes originales,
y lo mismo es válido para las moléculas
de anticuerpo secretadas por los plasmocitos
formados a partir de los plasmoblastos. Debido a
estos mecanismos, la afinidad entre el antígeno y
las moléculas de anticuerpo secretadas aumenta
durante la respuesta inmunitaria primaria.
Los plasmoblastos continúan su diferenciación
a células plasmáticas totalmente desarrolladas
que carecen de moléculas de anticuerpo
en la membrana superficial pero en cambio
sintetizan grandes cantidades de moléculas de
anticuerpo, que son secretadas hacia el exterior.
Al principio de la respuesta inmunitaria
primaria, transcurre un período de alrededor de
una semana, el período de latencia, durante el
cual no se observa una producción importante
de anticuerpos (medida como concentración
plasmática de anticuerpo). Este período corresponde
a la fase de iniciación, con selección y
expansión clónicas, hasta que se producen células
plasmáticas maduras. A continuación hay
un período durante el cual se produce sobre todo
IgM, seguido por síntesis de IgG . De acuerdo
con la presencia más breve o más prolongada del
antígeno, la respuesta inmunitaria humoral primaria
puede extenderse por períodos variables,
desde unos pocos días hasta varias semanas. La
mayoría de las células plasmáticas son células
con diferenciación terminal, con una vida promedio
de 1-2 semanas.
La respuesta inmunitaria secundaria se
produce ante un posterior reingreso al organismo
del mismo antígeno que desencadenó la respuesta
inmunitaria primaria. La respuesta inmunitaria
secundaria se caracteriza por ser mucho más
fuerte y rápida que la respuesta inmunitaria
primaria, debido a que ahora existe un gran clan
de linfocitos con memoria (linfocitos Th con
memoria, linfocitos Tc con memoria y linfocitos
B con memoria) específicos para el antígeno en
cuestión. Como se describió antes, los linfocitos
con memoria se diferencian en varios puntos
de los linfocitos T y B no comprometidos. Se
activan con mayor facilidad y expresan concentraciones
más altas de moléculas de adhesión en
la membrana plasmática. El período de latencia
para la producción de anticuerpo es de sólo 1-2
días, y la cantidad de anticuerpo producido es
muy superior y permanece durante más tiempo
(meses o años). Además, los anticuerpos producidos
ahora son de la clase o las clases cuya
actividad biológica se adecua especialmente para
enfrentar los efectos lesivos del agente infectante
y, debido a la maduración de afinidad, los anticuerpos
poseen una capacidad mucho mayor
para unirse al antígeno. Todas estas propiedades
contribuyen a impedir que ocurra una enfermedad,
es decir, el individuo se inmuniza contra el
patógeno en cuestión.

Tejido linfoide
asociado con las
mucosas (MALT)
El término tejido linfoide asociado con las mucosas
(MALT) (ing. mucosa-associated lymphoid
t¡ssue) es una denominación común dada a la
parte muy flotable del sistema inmunitario que
se encuentra en las mucosas del tubo digestivo,
las vías aéreas y el sistema urogenital, en forma
de linfocitos y tejido linfoide. La gran superficie
de estas mucosas, muy fáciles de lesionar y en
constante contacto con antígenos extraños, sobre
todo en el tracto gastrointestinal y las vías aéreas,
es controlada por esta avanzada del sistema
inmunitario, cuya importancia se destaca, por
ejemplo, por el hecho de que la cantidad de células
plasmáticas en el MALT en conjunto es mucho
mayor que la cantidad total de células plasmáticas
en la médula ósea, los ganglios linfáticos y
el bazo juntos.
Por su estructura, el MALT presenta notables
variaciones, desde linfocitos aislados ubicados
entre las células de los epitelios, pasando por
cúmulos difusos y foliculares en la lámina propia
de las mucosas, hasta estructuras más organiza-
Linfocitos en lagunas
das en la forma de amígdalas, placas de Peyer
y el apéndice (véase el Capítulo 18). El tejido
Iinfoide asociado con el intestino (GALT) (ing.
gut-associated lymphoid tissue) ha sido objeto de
intensos estudios, por lo que se verá con mayor
detalle como ejemplo de MALT. La capa epitelial
orientada hacia la luz contiene linfocitos
intraepiteliales (IEL), de los cuales la mayoría
son linfocitos Tc, en particular linfocitos Tc (8y)
(véase la pág. 401). La mayor parte de los linfocitos
Tc están activados, es decir son CTL (véase
antes en este capítulo), que representan así una
línea avanzada de defensa contra agentes infecciosos.
La lámina propia contiene gran cantidad
de células plasmáticas, linfocitos Th activados
y macrófagos, mientras que los linfocitos B se
encuentran en folículos solitarios, las placas de
Peyer, más organizadas, y el apéndice vermiforme
(véanse las Figs. 18-53 y 18-58), como folículos
primarios y secundarios.
Las regiones más estructuradas del tejido
asociado con las mucosas, donde se encuentran
folículos linfáticos, no reciben vasos linfáticos
aferentes, pero están en estrecho contacto con
el líquido intersticial. En correspondencia con
las zonas foliculares denominadas sitios inductivos,
aparecen células especiales en el epitelio
superior, denominadas células M, que tienen
micropliegues en lugar de microvellosidades en la
superficie celular. Están especializadas en lo que
se refiere al transporte de muestras de antígenos
extraños desde la luz del tubo digestivo, las vías
aéreas y las vías genitourinarias hacia el MALT
subyacente (Fig. 16-34). Las células M tienen
profundas invaginaciones correspondientes a la
membrana celular basolateral, donde se ubican
cúmulos de linfocitos T y B Y macrófagos; justo
por debajo, en la lámina propia, se encuentran
cúmulos de células dendríticas intersticiales.
Las células M captan antígenos luminales por
endocitosis y los transportan en vesículas hasta la
membrana basolateral, donde se vacían al espacio
intercelular. Se ha demostrado que Vibrio cholerae
(la bacteria que causa el cólera) es liberado
al espacio extracelular, donde es captado por
macrófagos que luego presentan el antígeno a los
linfocitos de los folículos linfáticos en la lámina
propia. Para otros antígenos, esto también induce
la formación de células plasmáticas que abandonan
los folículos linfáticos. La gran mayoría de las
células plasmáticas secretan anticuerpos del tipo
IgA dimérica capaces de ser captados por las células
epiteliales, donde se les adosa un polipéptido
denominado componente secretor, con formación
de un complejo de IgA denominado en conjunto
IgA secretora. Esta inmunoglobulina es secretada
a la luz, donde el componente secretor protege
el anticuerpo contra la degradación por varias
enzimas proteolíticas, por ejemplo, las que se
encuentran en el tracto gastrointestinal. Los precursores
de las células plasmáticas productoras de
IgA también pueden llegar al torrente sanguíneo
por los vasos linfáticos eferentes y localizarse en
otras mucosas o glándulas. Así, la leche materna
contiene IgA dimérica con especificidad por
microorganismos del tubo digestivo de la madre.
Como consecuencia de la gran cantidad de células
plasmáticas en la lámina propia del tejido linfoide
asociado con las mucosas, es muy importante la
cantidad de IgA secretada en las diversas secreciones
de estas mucosas (en los seres humanos,
¡de 5-10 g por día!, más que de todas las demás
inmunoglobulinas juntas).
Una cantidad discreta de células plasmáticas
del MALT secreta IgG e IgM, que se cree que
tienen funciones de defensa local en la lámina
propia. Además, algunas secretan TgE, que media
la liberación de histamina por los mastocitos por
unión con su superficie (véase también la pág.
220). Los mastocitos también se encuentran en
gran cantidad en las respectivas mucosas. Como
se mencionó antes, los granulocitos eosinófilos
activados poseen receptores FCE que se fijan a
TgE, que a su vez puede unirse a un antígeno en
la superficie de un parásito. Esta unión desencadena
la exocitosis de los gránulos muy tóxicos
de la célula sobre la superficie de los parásitos,
que por lo general son demasiado grandes para
poder ser fagocitados. Es un mecanismo de
defensa de suma importancia contra diversos
vermes intestinales muy difundidos en muchas
partes del mundo.
Algunos patógenos aprovechan las células M
como vía de ingreso durante la invasión del microorganismo,
por ejemplo el ya nombrado Vibrio
cholerae, y también muchos tipos de Salmonella
y el virus de la poliomielitis.