Enfermedades genéticas:

fenilcetonuria

Por Jeffersson Aguirre y Maximiliano Pérez.

Curso IVºA.
Profesora Claudia Arismendi.
 Introducción
Por este medio daremos a conocer una enfermedad genética poco conocida, la
fenilcetonuria. Se agrupó una gran cantidad de información abordando orígenes, causas,
procesos, datos, síntomas, tratamientos, y demás, junto a una síntesis global y a las
respectivas fuentes.

La fenilcetonuria, también conocida como fenilquetonuria o PKU (del inglés ​phenylketonuria​)

es una enfermedad genética hereditaria de carácter autosómico recesivo, es decir, solo es
transmisible de padres con el gen de la enfermedad a sus hijos, los cuales desarrollarán
PKU si tienen dos copias de dicho gen (ambos padres deben poseer al menos una copia del
gen), caracterizada por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH) causando
un desorden metabólico, un tipo de hiperfenilalaninemia.

El gen implicado

El gen con la mutación de la PKU, a nivel genético, se

encuentra en el locus 12q22-q24.1 del cromosoma número
12 y está formado por 13 exones. La locación molecular en
el cromosoma 12 son los pares de bases 103,232,103 a
103,311,380.
Más 40 mutaciones diferentes del gen de la fenilalanina
hidroxilasa se han encontrado. La mayoría de esas
mutaciones son puntuales siendo la más frecuente el
reemplazo del aminoácido arginina con el aminoácido
triptófano en la posición 408. Otra mutación de este gen
es la eliminación de pequeños trozos de ADN del mismo.

Cromosoma 12 ​/ ​Región afectada por la mutación de PKU

Vías metabólicas y consecuencias

La FAH es la enzima que degrada a la fenilalanina (Phe)
(uno de los 10 aminoácidos esenciales y posee un anillo
aromático en su estructura) con la coenzima
tetrahidrobiopterina (BH​4​) formando una holoenzima que
introduce un grupo hidroxilo en el anillo aromático de la
Phe, biosintetizándose tirosina (un aminoácido no
esencial). Los que presentan fenilcetonuria tienen una baja
o nula actividad enzimática de la FAH por lo que no se
biosintetiza la tirosina y se acumula la fenilalanina, esta
última comienza a transaminarse acumulandose también
en fenilpiruvato que a su vez se puede transformar en
fenilacetato o en fenilactato (vía o ruta metabólica
alternativa). Fenilalanina hidroxilasa
 Ruta normal de la Phe

​Ruta con PKU

Desarrollo de la enfermedad
Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria en los recién nacidos son raras, en general
son asintomáticos hasta mediados de la infancia temprana (en pacientes no tratados), luego
de esa edad se ven las consecuencias de la fenilcetonuria.

Síntomas
Existen los síntomas causados por la acumulacion de fenilpiruvato, un neurotoxico, y sus
metabolitos, y los que son provocados por el déficit de tirosina, que es precursora ​de las
hormona​s de la tiroides, de las catecolaminas (la adrenalina, la dopamina, la noradrenalina) y de
la melanina. En general los síntomas son los siguientes:

● Tener un cutis, cabello y ojos más

claros que sus hermanos o hermanas sin la
enfermedad.
● Retraso de las habilidades mentales y
sociales.
● Tamaño de la cabeza mucho más
pequeño de lo normal.
● Hiperactividad.
● Movimientos espasmódicos de
Bebé con PKU ​brazos y piernas.
 ● Discapacidad mental.
● Convulsiones.
● Si la fenilcetonuria se deja sin tratamiento o si se consumen alimentos que contienen
fenilalanina (apartado de tratamiento, 6​to párrafo), el aliento, la piel, el cerumen y la
orina pueden tener un olor a paja húmeda.
● Eczemas.

Incidencia
Se ha establecido una incidencia global de 1:10.000 recién nacidos vivos y en Chile una de
1:16 000 recién nacidos vivos.

Clasificación
Fenilcetonuria clásica: Se caracteriza por tener concentraciones de Phe plasmática sobre
20 mg/dL con tirosinemia menor de 2 mg/dL, actividad de FAH inferior al 1%, y tolerancia a
ingestas de Phe inferiores a 20 mg/kg/día (entre 250 y 350 mg/día). Requieren de
tratamiento nutricional estricto.

Fenilcetonuria moderada: Presentan concentraciones de Phe plasmática entre 4 y 19

mg/dL, tirosinemia normal, actividad de FAH entre 3% y 50% y toleran ingestas de FA entre
20-25 mg/kg/día (350-400 mg/día). Requieren de tratamiento nutricional estricto.

Fenilcetonuria leve: Tienen concentraciones plasmáticas de Phe entre 4 y 10 mg/dL, toleran

ingestas de Phe mayores a 50 mg/kg/día (> 600 mg/día). Requieren de tratamiento
nutricional moderado.

Fenilcetonuria Materna: Mujer PKU embarazada, que debe iniciar su tratamiento restringido
en Phe desde 2 meses antes de la concepción y mantener valores de Phe entre 2.0 y 5.0
mg/dL, durante todo el embarazo, para prevenir malformaciones en el feto en gestación.

Diagnóstico

Se realizan exámenes metabólicos de rutina a

Extracción de sangre del talón
los neonatos para determinar si padecen
fenilcetonuria, si en el plasma sanguíneo hay
concentraciones elevadas de fenilalanina lo
más probable es que sea PKU, cuando la FAH
es nula la concentración es muy elevada
alcanzando más de 20 mg/dL (lo normal al
límite es de 2 mg/dL de Phe), normalmente se
hace mediante una punción en el talón poco
después del nacimiento para obtener muestras
de sangre que posteriormente serán
analizadas, si da positivo hay que realizar
exámenes de orina y de sangre para confirmar el diagnóstico de PKU. En ocasiones es
posible que la prueba resulte negativa si se realiza antes de las 24 horas de vida. En estos
casos, se puede recomendar repetir la prueba después de una o dos semanas de vida.
Se puede realizar la prueba del cloruro férrico en la orina. En casos excepcionales no se
encuentra el ácido fenilpirúvico en la orina siempre, sino solo cuando se ha expuesto al niño
a una sobrecarga dietética o cuando tiene fiebre. Estos casos se consideran como defectos
parciales.

Otra prueba es la técnica de Guthrie,

que consiste en la detección de la
fenilalanina mediante la inhibición que
produce el metabolito beta 2
tienilalanina sobre el crecimiento del
Bacillus subtilis. Este test tiene un
porcentaje de sensibilidad y
especificidad del 99%.

​ écnica de Guthrie
T
Otras pruebas son la fluorometría y la espectrometría de masa en tándem (ms/ms).

En casos conocidos de fenilcetonuria, es aconsejable el estudio genético a los familiares

para detectar posibles portadores, mediante la detección de la mutación.

¿Tiene cura?
No existe una cura para la fenilcetonuria, pero el tratamiento puede prevenir las
discapacidades intelectuales y otros problemas ligados a la salud. Una persona con esta
enfermedad debe recibir tratamiento en un centro médico especializado.

Tratamiento
Para tratar la fenilcetonuria se debe instaurar una dieta poco después del nacimiento, que
es preciso seguir estrictamente. Esta dieta debe proporcionar solamente la cantidad de
fenilalanina imprescindible para el crecimiento y la reparación de los tejidos.

Para conocer el nivel exacto de proteínas que el paciente necesita se establece una
alimentación totalmente libre de fenilalanina de 10 a 20 días. Hay que tener en cuenta que
en el mismo paciente la cantidad necesaria de fenilalanina puede variar dependiendo de la
etapa de vida en la que se encuentre.

La reducción de la cantidad de este aminoácido sirve para que la concentración de

fenilalanina en el organismo se mantenga en un nivel tolerable para el paciente, debido a
que no puede suprimirse totalmente de la dieta por ser un componente esencial de los
alimentos.
Lo más importante en el tratamiento de la fenilcetonuria es que la dieta se siga de manera
estricta, por ello es importante que se mantenga una supervisión constante por parte del
médico, con la cooperación de los padres y del niño. Se deben realizar pruebas semanales
durante el primer año, y luego una o dos veces al mes durante toda la infancia.

Aún no se ha podido predecir el tiempo durante el cual debe mantenerse la dieta, aunque
en general se seguirá durante toda la vida.

Los alimentos que contienen fenilalanina son la leche materna, sardinas, espárragos, leche
de vaca, zanahorias, huevos, arroz, pollo, cerdo, cereales, salmón, harina, entre otros.

Existe además un medicamento, el dihidrocloruro de

sapropterina, que puede ayudar a reducir los niveles de
fenilalanina en la sangre. Es efectivo solamente para aquellos
individuos que tengan cierta actividad de la enzima FAH. Aun
con esto, estas personas deben seguir manteniendo la dieta.

Kuvan o dicloruro de sapropterina

También se comercializa leche en polvo infantil especial para bebés con fenilcetonuria, que
se puede emplear también durante el resto de la vida como fuente de proteínas, y cuyo
contenido en fenilalanina es muy bajo, y equilibrado en el caso de los aminoácidos
esenciales restantes.

Prevención
Un análisis enzimático o una prueba genética pueden determinar si los padres son
portadores del gen de la fenilcetonuria para que puedan considerar las posibilidades de que
sus hijos desarrollen la enfermedad. Asimismo, se puede tomar una muestra de
vellosidades coriónicas o amniocentesis durante el embarazo para examinar el feto y así
poder llegar a un diagnóstico.
Es muy importante que las mujeres con fenilcetonuria sigan estrictamente una dieta baja en
fenilalanina, tanto antes de quedar embarazada como a través de todo el embarazo.La
acumulación de la fenilalanina le causará daño al bebé en desarrollo incluso si éste no
heredó el gen defectuoso.

Pronóstico
Suele esperarse que el desenlace clínico sea muy alentador si es que la dieta se sigue
estrictamente. Si el tratamiento se retrasa o sencillamente el trastorno llega a permanecer
sin tratamiento, se presentará un gran daño cerebral.

Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, le fenilcetonuria puede conducir a

una discapacidad mental hacia el final del primer año de vida.
 Síntesis
Para finalizar la fenilcetonuria enfermedad genética hereditaria de carácter autosómica
recesiva, caracterizada por el déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa causando altas
concentraciones de fenilalanina en el cuerpo. El gen con la mutación a nivel genético está
ubicado en el locus 12q22q24.1 del cromosoma número 12.

En recién nacidos es rara alguna manifestación clínica de la enfermedad, es más probable

que después que ya haya pasado un corto período después de nacer, se vean posibles
consecuencias asociadas a la fenilcetonuria.

Algunos posibles síntomas pueden ser: retraso de habilidades mentales y sociales,

hiperactividad, convulsiones, un pequeño tamaño de la cabeza, etc.

En chile esta enfermedad tiene una incidencia de aproximadamente 1:16000 recién nacidos
vivos, existiendo una clasificación de la fenilcetonuria: clásica, moderada, leve y materna.

El diagnóstico de la enfermedad puede ser por exámenes metabólicos (punción en el talón),

por la prueba de cloruro férrico en la orina, técnica de guthrie, entre otros.

Es recomendable el estudio genético a los familiares para detectar portadores del gen
defectuoso y considerar la probabilidad de la enfermedad en futuras generaciones.

La fenilcetonuria no tiene cura pero los tratamientos pueden ayudar bastante, ya que
pueden prevenir las discapacidades mentales y otros problemas ligado a la salud,
tratamiento como la dieta baja en fenilalanina que se debe normalmente seguir durante toda
la vida, suele esperarse que si se sigue la dieta estrictamente el desenlace clínico sea
alentador, pero si no se permanece con esta rigurosa dieta, las consecuencias pueden ser
muy graves.
 Conclusión
Cerrando el tema, la fenilcetonuria es una enfermedad causada por una mutación en el gen
que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa, provocando que ésta sea deficiente, y a su
vez que suban los niveles de fenilalanina y disminuyan los de tirosina, ocasionando un
desorden metabólico, que puede ser tratado con una dieta restringida y con BH​4 en casos
leves de PKU, obteniendo un buen pronóstico siempre y cuando se haya diagnosticado y
comenzado a tratar esta enfermedad en los primeros días de vida del paciente.
 Webgrafía
● Manual del programa nacional de alimentación complementaria para niños y niñas
con fenilquetonuria (PNAC-PKU)
http://bibliotecaminsal-chile.bvsalud.org/lildbi/docsonline/get.php?id=1210
● Normas para el óptimo desarrollo de programas de búsqueda masiva de
fenilquetonuria (PKU) hipotiroidismo congénito (HC) y otros errores congénitos del
metabolismo
http://bibliotecaminsal-chile.bvsalud.org/lildbi/docsonline/get.php?id=3541
● http://www.minsal.cl/wp-content/uploads/2017/10/fenilcetonuria-OK.pdf
● http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/Bulletin_2377B.pdf
● https://pku-phenylketonuria.weebly.com/genetic-cause-of-pku.html
● http://www.enfermedad-de.org/hereditarias/fenilcetonuria
● ​https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001166.htm
● www.webconsultas.com/fenilcetonuria/prevencion-de-la-fenilcetonuria-1979
● www.google.cl/amp/s/www.onmeda.es/amp/enfermedades/fenilcetonuria-evolucion-1
566-7.html
● http://www3.uah.es/bioquimica/Tejedor/BBM-II_farmacia/tema14-3.htm
● https://pku-phenylketonuria.weebly.com/genetic-cause-of-pku.html
● https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-4106201500030001
3
● https://pku-phenylketonuria.weebly.com/what-is-pku.html
● http://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=37726
● http://www.pku.es/inicio/definicion/
● https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-4106200800070001
5
● http://www.monografias.com/docs115/fenilcetonuria-pku/fenilcetonuria-pku.shtml
● http://genetaq.com/es/catalogo/prueba/fenilcetonuria-secuenciacion-gen-pah-exones
-7-8-11-12
● https://es.wikipedia.org/wiki/Tirosina
● https://es.wikipedia.org/wiki/Coenzima
● https://es.wikipedia.org/wiki/Fenilcetonuria
● https://es.wikipedia.org/wiki/Fenilalanina_hidroxilasa
● https://es.wikipedia.org/wiki/Fenilalanina