1.

HEMOGLOBINURIA
1.1. POR ANTICUERPOS
1.1.1.REACCIONES TRANSFUSIONALES
La incompatibilidad inmunológica entre los tipos de células donantes y receptoras es
la causa más común de reacciones de transfusión hemolítica clínicamente
significativas. Las reacciones agudas (es decir, las que ocurren dentro de las 24 horas
posteriores a la transfusión) se desarrollan en respuesta a los glóbulos rojos
transfundidos en pacientes con anticuerpos preexistentes. Las reacciones de
anticuerpos que ocurren naturalmente contra las transfusiones incompatibles con
ABO se han implicado en la mayoría de los casos fatales. 19

Los antígenos incompatibles de los grupos sanguíneos A y B interactúan con los

anticuerpos IgM preexistentes y con menos frecuencia con los anticuerpos
hemolíticos IgG, que fijan y activan el complemento. La formación de complejos de
ataque de membrana terminal excesivos que consisten en los componentes C5 a C9
crea múltiples poros en las membranas de glóbulos rojos transfundidos, iniciando la
osmólisis intravascular. El exceso de hemoglobina libre de células resultante abruma
la capacidad de unión de la albúmina plasmática, la haptoglobina y la hemopexina y
puede medirse con ensayos de hemoglobinemia y hemoglobinuria. El hemo libre
induce vasoconstricción renal a través de la eliminación de óxido nítrico. Puede
producirse necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. 20

Figura 2.
Características fisiopatológicas de las reacciones de transfusión hemolítica aguda y
retardada.

La activación incompleta del complemento genera las anafilatoxinas C3a y C5a, que
activan los mastocitos, liberando histamina y serotonina. Estas células, junto con los
subproductos de la hemólisis, incluidos los componentes residuales del estroma de
los glóbulos rojos, los monocitos y leucocitos activados, las enzimas y las
anafilatoxinas, median la liberación de citocinas proinflamatorias y quimiocinas
(factor de necrosis tumoral α e interleucina-8). Además, la activación de los sistemas
de bradicinina y calicreína y las vías de coagulación dan como resultado un síndrome
de respuesta inflamatoria sistémica de mayor permeabilidad capilar, vasodilatación,
hipotensión y fiebre, así como una coagulación intravascular diseminada. En casos
extremos, el síndrome progresa a shock, con falla multiorgánica y muerte ( Figura 2A
). 20

La activación incompleta del complemento también destruye los glóbulos rojos

incompatibles a través de la opsonización C3b y la eritrofagocitosis inducida por
monocitos y macrófagos en el hígado y el bazo. Los glóbulos rojos recubiertos con el
complemento se fagocitan en etapas, con la eliminación gradual de la membrana y el
área superficial de los glóbulos rojos, lo que da como resultado esferocitos y
 microesferocitos. Este proceso de destrucción extravascular, con una liberación
mínima de hemoglobina libre en el plasma, también puede estar mediado por
inmunoglobulinas que son reclutadas por factores de crecimiento y diferenciación de
células B (interleucina-1β e interleucina-6). Las reacciones a los anticuerpos Rh y a
otros antígenos no ABO pueden manifestarse de esta manera. Dichas reacciones
hemolíticas generalmente ocurren de 3 a 30 días después de la transfusión, pero
pueden ser inmediatas ( Figura 2B ). 21

Figura 3.
Manifestaciones clínicas, diagnóstico de laboratorio y manejo de las reacciones de
transfusión hemolítica.

A diferencia de las reacciones de transfusión hemolítica aguda, las reacciones de

transfusión hemolítica tardía son causadas casi invariablemente por respuestas
inmunitarias secundarias (anamnésicas) en pacientes inmunizados por transfusiones
previas, trasplantes alogénicos de células madre o embarazo. Estas reacciones rara
vez constituyen una emergencia médica. En muchos casos, los aloanticuerpos
aparecen en las pruebas de rutina en el banco de sangre (informados como
"reacciones de transfusión serológica retrasadas") y no están asociados con eventos
clínicos. Las manifestaciones clínicas, si ocurren, incluyen anemia e ictericia debido a
la destrucción extravascular de glóbulos rojos, seguido de la degradación de la
hemoglobina y la liberación de bilirrubina en el plasma. La fiebre, la hemoglobinuria
y la hemoglobinemia son aún menos frecuentes. 21,22Las diferencias en las
presentaciones clínicas de las reacciones a la transfusión hemolítica aguda y las
reacciones a la transfusión hemolítica tardía se detallan en la Figura 3 .
1.1.2.ANEMIA HEMOLITICA ADQUIRIDA
En las variantes más comunes, la hemólisis ocurre sólo después de la exposición a
oxidantes, con la destrucción repentina de los eritrocitos más viejos iniciada por
medicamentos con un alto potencial redox (oxidorreducción) y por ciertas
alteraciones metabólicas e infecciosas o incluso por un procedimiento quirúrgico.
La anemia hemolítica adquirida consta de hemólisis que no es causada por
un trastorno congénito o hereditario en la síntesis de hemoglobina o de la
membrana eritrocítica.
Los signos y síntomas de la anemia hemolítica comprenden los de la anemia
en general: debilidad y fatiga; mareo; disnea de esfuerzo; taquicardia,
principalmente durante el reposo; palpitaciones; dolor torácico; soplo cardiaco
de nueva aparición o acentuado y palidez
1.1.3.HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA
1.1.3.1. NOCTURNA
Este trastorno es una alteración clonal adquirida de la célula madre que se
caracteriza por hemólisis intravascular, anomalías trombóticas y afectación
de la médula ósea. Es efecto de una mutación somática en el gen PIG-A
que se encuentra en el cromosoma X. Este gen codifica una proteína que
interviene en la síntesis del fosfatidilinositolglucano, el cual funciona
 estructuralmente como un ancla para muchas proteínas de la membrana
celular (fig. 15-1). La mutación ocurre en las células pluripotenciales
hematopoyéticas y origina una deficiencia parcial o total de la proteína PIG-
A con la consecuente alteración en la síntesis del GPI de fijación; como
resultado, una parte de las células sanguíneas resulta deficiente en todas
las proteínas ligadas al GPI (fig. 15-2). Además, las células de la nueva
clona HPN poseen una ventaja de supervivencia sobre las células no
mutadas.
La enfermedad está causada por mutaciones somáticas en el
gen PIGA (Xp22.1), que codifica una proteína implicada en la biosíntesis
del anclaje glicosilfosfatidilinositol (GPI). La mutación se produce en una o
varias células madre hematopoyéticas y conduce a una falta (total o parcial)
de todas las proteínas de la membrana celular ancladas a GPI (siendo las
más importantes CD55 y CD59, implicadas en la regulación de la hemólisis
debida al complemento).
La enfermedad puede presentarse a cualquier edad, pero afecta
preferentemente a adultos jóvenes. Las diferentes manifestaciones clínicas
incluyen anemia hemolítica, trombosis de vasos grandes y medianos (que
afecta principalmente a las venas hepáticas, abdominales, cerebrales y
dérmicas) e insuficiencia hematopoyética de moderada a grave que puede
conducir a pancitopenia. Las manifestaciones habituales son palidez, fatiga
y disnea de esfuerzo con la actividad física. La hemoglobinuria produce una
orina típicamente oscura durante la noche y la mañana (alrededor del 25%
de los afectados) y éstos, pueden presentar además insuficiencia renal.
También pueden presentar ictericia. Según la localización, la trombosis
(que afecta al 30-40% de los pacientes no tratados) puede manifestarse
como dolor abdominal, hepatomegalia, ascitis y cefalea. Es una
enfermedad crónica con crisis hemolíticas que puede estar desencadenada
por varios factores, tales como una infección común, vacunación,
intervención quirúrgica o con ciertos antibióticos. El fallo de la médula ósea
puede ocurrir antes, durante, o como una complicación tardía de la
enfermedad (40-50% de los casos).
1.1.3.2. A FRIGORE
anemia hemolítica autoinmune por hemolisina bifásica de Donath-Landsteiner
La hemoglobinuria paroxística por frío (PCH) es un tipo muy raro de anemia
hemolítica autoinmune (AIHA, consulte este término), causada por la
presencia en sangre de autoanticuerpos activados por frío y caracterizada
por la presencia repentina de hemoglobinuria, normalmente tras una
exposición a temperaturas bajas.
Los casos agudos se caracterizan por un inicio de la enfermedad abrupto
con manifestaciones de hemólisis grave intravascular, incluyendo fiebre
alta, escalofríos, dolor de espalda y/o dolor en las pierna
El autoanticuerpo causante de la HPF suele unirse al hematíe, activando los
primeros componentes del complemento en la circulación periférica a bajas
temperaturas (< 37°C) y posteriormente cuando los hematíes vuelven a la
 circulación central (37 oC) se concluye la cascada del complemento originando una
hemólisis intravascular. Este autoanticuerpo es generalmente de tipo IgG, en el
estudio inmunohematológico suele mostrar un CD positivo sólo a C3d, con un
eluído eritrocitario negativo y con especifi cidad al antígeno P. Por lo regular, se
presenta de forma idiopática o secundaria a infecciones virales o bacterianas del
tracto respiratorio, sobre todo en niños como lo es este caso. Las manifestaciones
clínicas son: aparición aguda de escalofríos, fi ebre, dolor lumbar y/o abdominal
con emisión de orinas oscuras tras exposición al frío
1.2. INFECCIONES
1.2.1.MALARIA

1. Factores que incrementan la destrucción de glóbulos rojos. Existe una falta de correlación
entre la intensidad de la anemia y la destrucción estimada de glóbulos rojos parasitados (GRP) que
sufrirían lisis por acción de la ruptura de esquizontes maduros. Por esto, se considera que la
destrucción de glóbulos rojos no parasitados (GRNP) no sólo existe, sino que podría contribuir
significativamente al establecimiento de la anemia (Gráfica 2).

a. Destrucción de GRP. Se ha calculado con base en la parasitemia, que la lisis de eritrocitos

secundaria a la ruptura de esquizontes, aportaría sólo 10% de la disminución total del
hematocrito24. El umbral microscópico para la identificación de parásitos es de 5-10 parásitos/µl25 y
se ha establecido que parasitemias >50,000 parásitos/µl (>1%) deben recibir tratamiento inmediato
y radical debido al desarrollo de complicaciones y manifestaciones severas de la enfermedad como
malaria cerebral26; aunque se sabe que la parasitemia circulante al momento del diagnóstico no
representa una imagen fiel de la carga potencial de parásitos presentes en el organismo por la
incalculable masa de parásitos adheridos a los endotelios11.

A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parásitos completan su ciclo de
crecimiento intra-eritrocítico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un número no
determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por células
fagocíticas sin que los eritrocitos sufran lisis27. Los GRP también pueden ser fagocitados por
macrófagos luego de la opsonización por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros
mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad
mediada por anticuerpos y las células NK9.

b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos. En la anemia malárica existe una disminución
en la vida media de los glóbulos rojos que compromete tanto a los GRP como a los GRNP.
Normalmente en una infección sistémica, la respuesta inflamatoria produce una alteración en la
vida media de los eritrocitos28. En general, esta hemólisis es un proceso que puede ocurrir
tanto intravascular como extravascular, siendo esta última la forma predominante. La
hemólisis intravascular ha sido conocida como «blackwater fever» cuya manifestación consiste en
la aparición súbita de hemoglobina en la orina indicando hemólisis severa. Esta hemoglobinuria es
predominante en infecciones por P. falciparum y se debe en principio a tres factores:

1. Ingestión de medicamentos antimaláricos, sobre todo la ingestión irregular de quinina que puede
unirse a proteínas de GR y actuar como hapteno blanco de anticuerpos, generando un mecanismo
hemolítico autoinmune.

2. A la deficiencia de G6PD.

3. A la fiebre29,30.

La hemólisis extravascular ocurre en anemia crónica y recurrente, que se produce sobre todo en el
bazo y está relacionada con alteraciones en la membrana eritrocítica que inducen fagocitosis por
parte de los macrófagos o por unión de anticuerpos tipo IgM e IgG, como se explicará más
adelante.

c. Destrucción de GRNP. Se considera que la destrucción de GRNP es uno de los mecanismos

más relevantes en la fisiopatología de la anemia malárica y que se puede producir de diversas
maneras:

1. Daño de la membrana eritrocítica causado por la respuesta inflamatoria inducida por

el Plasmodium.
2. Daño oxidativo generado por la producción de radicales libres del oxígeno con exposición
de fosfatidilserinas modificadas.
3. Disminución de la elasticidad de la membrana (Cuadro 2). Todas estas características
ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo21.

También se han encontrado anticuerpos sobre la membrana del glóbulo rojo, y aunque no se
conoce su especificidad, se cree que pueden estar dirigidos contra elementos modificados de la
pared del glóbulo rojo (autoanticuerpos) o contra proteínas de estadíos asexuales del parásito aún
no identificadas y depositadas sobre la célula durante la ruptura periódica de esquizontes. Algunos
investigadores sugieren que el nivel de estos anticuerpos sobre el GR es insuficiente para producir
fagocitosis o que existe un umbral disminuido en los macrófagos del bazo para fagocitarlos; sin
embargo, hay estudios que han comprobado fagocitosis de eritrocitos no parasitados 21,31.
Adicionalmente, se han visto alteraciones en las proteínas reguladoras del complemento sobre la
membrana del eritrocito (CR1, DAF) que pueden predisponer al depósito de complejos inmunes y
complemento sobre el GR y de nuevo hacerlo susceptible a su destrucción por el bazo 9,28,32.

2. Factores que alteran la producción de glóbulos rojos. En la anemia relacionada con malaria
se observa una inadecuada respuesta eritropoyética con alteración en el número de reticulocitos
producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y ácido fólico. Al observar la
medula ósea de pacientes pediátricos y adultos que presentan anemia severa durante el curso de
la infección malárica, se ha visto una maduración inadecuada de los precursores eritroides, los
cuales presentan alteraciones citoesqueléticas que conducen a una marcada
diseritropoyesis31 (Gráfica 3).

Existen múltiples mecanismos que pueden contribuir a la producción de anemia durante la malaria;
a pesar de ello, los factores incriminados en la actualidad como la disfunción medular y la
destrucción de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicación, sugiriendo la
presencia de mecanismos más complejos, de índole molecular como alteración de receptores o
citoquinas, que expliquen estos hallazgos33,34.

Se sabe que el principal estímulo para la proliferación y maduración de los precursores eritroides
es mediado por la eritropoyetina (EPO) y podría esperarse que su producción estuviese alterada
en los pacientes con anemia malárica; sin embargo, los niveles de EPO producidos por las células
peritubulares renales en respuesta a la hipoxia generada por la anemia son adecuados. A pesar de
ello, se ha demostrado que no hay una respuesta medular adecuada a la EPO 21,31,35-38. En la
actualidad se estudia si durante el proceso malárico se producen alteraciones de la EPO o de su
receptores sobre la células precursoras eritroides.

Durante los últimos años se han concentrado esfuerzos en determinar el papel de las citoquinas y
su potencial efecto inhibidor sobre los precursores de la médula. Se ha encontrado que las
citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleuquina 10 (IL10) y el factor
inhibidor de la migración (MIF) juegan un papel fundamental en la eritropoyesis. En anemias
severas, se ha encontrado la presencia de elevadas cantidades de variantes polimórficas de TNFa,
mientras se han asociado niveles elevados de IL10 en la protección contra la anemia. De su lado el
MIF producido por los macrófagos es capaz de inhibir la proliferación de precursores eritroides in
vitro y sus niveles se han encontrado elevados en modelos murinos de malaria39-41
 1.2.2.FIEBRE DE OROYA
1.2.3.BACTEREMIA POR Clostridium sp Y E. Coli
1.3. HEMOLISIS HEREDITARIAS
1.3.1.ANEMIA FALCIFORME
1.3.2.TALASEMIAS
1.3.3.ESFEROCITOSIS
1.3.4.DEFICIT DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA Y DE PIRUVATOCINASA
1.4. COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA
1.5. MACANICA
1.6. FAVISMO
1.7. HEMOGLOBINURIA POR EJERCICIO EXTREMO
1.8. QUÍMICA POR NAFTALENO Y SUFONAMIDAS
2. SEDIMENTO URINARIO
2.1. CELULAS
2.2. CILINDROS
2.3. CRISTALES
2.4. GERMENES
2.5. DEDRITOS FECALES
4. La hemoglobinuria es la presencia de Hb en orina como consecuencia de hemólisis
intravascular.
5. Este hecho provoca sobrecarga renal de Hb, sobre todo cuando la exposición a Hb libre es
recurrente
6. Cuando este aparece en orina se debe a la enorme intensidad de la destrucción que no
pueden compensar los órganos de la defensa, o de la debilidad de estos, cuando el límite de
concentración normal de la hemoglobina de la sangre sobrepasa más de 17,5 gramos (g) de
hemoglobina por decilitro (dl) de sangre para los hombres y 15,5 g/dl para las mujeres
7. Puede también suponerse que una disminución anormal del umbral renal para la hemoglobina
pueda intervenir en la génesis de diestras hemoglobinurias.
8. La orina hemoglobinurica presenta, a veces, el aspecto rojo transparente de la soluciones de
esta sustancia otras veces el color es mas moreno, menos rojo, casi completamente negro,
pudiendo confundirse, entonces, con ciertas orinas toxicas o porfinuricas, o con orinas biliosa.
La caracterización.
9. El principal efecto de las hemoproteínas en el riñón es su toxicidad directa sobre las células
tubulares, independientemente de la causa que origine su liberación (hemo- o mioglobinuria)
(fig. 2). En condiciones normales, la Hb se une a la haptoglobina y forman el complejo Hb-
haptoglobina en el plasma14. Este complejo es demasiado grande para ser filtrado por el
glomérulo y es degradado por el bazo, médula ósea e hígado. Sin embargo, en situaciones de
hemólisis intravascular, la liberación masiva de Hb provoca que la haptoglobina se consuma.
Como consecuencia, la Hb permanece más tiempo en el plasma y es más susceptible de
disociarse en dímeros, los cuales son filtrados más fácilmente por el glomérulo. A diferencia de
la Hb, la Mb atraviesa directamente la membrana de filtración glomerular debido a su menor
tamaño molecular.
10. Una vez en la luz del túbulo, las hemoproteínas se pueden reabsorber por los túbulos
proximales a través del complejo de receptores megalina/cubilina o bien degradarse
liberando el grupo hemo y hierro libre, los cuales también tienen acciones deletéreas, tales
como neutralización del óxido nítrico, vasoconstricción e isquemia. El descenso en la
biodisponibilidad del óxido nítrico provoca la desregulación de factores que controlan el
tono vascular, como endotelina-1, tromboxano A2, factor de necrosis tumoral e isoprostano

Una vez en la luz del túbulo, las hemoproteínas se pueden reabsorber por los
túbulos proximales a través del complejo de receptores megalina/cubilina14 o
bien degradarse liberando el grupo hemo y hierro libre, los cuales también
tienen acciones deletéreas, tales como neutralización del óxido nítrico,
vasoconstricción e isquemia15. El descenso en la biodisponibilidad del óxido
nítrico provoca la desregulación de factores que controlan el tono vascular,
como endotelina-1, tromboxano A2, factor de necrosis tumoral e
isoprostanos16, 17. La Hb y la Mb también son potentes agentes
vasoconstrictores, ya que también reaccionan con el óxido nítrico, tal y como se
ha descrito en enfermedades asociadas a hemólisis intravascular y
rabdomiólisis18, 19, 20. En la luz del túbulo, tanto la Mb como la Hb son capaces
de precipitar y formar agregados con la proteína Tamm-Horsfall y originar los
cilindros hemáticos, los cuales provocan obstrucción intratubular en los
segmentos distales de las nefronas21. Esta obstrucción se encuentra favorecida
por el pH ácido de la orina, que incrementa la estabilidad de los enlaces entre
las hemoproteínas y la proteína Tamm-Horsfall22, 23.

En el interior de las células tubulares, las hemoproteínas se disocian liberando

las globinas y el grupo hemo, el cual induce estrés oxidativo, muerte celular, así
como la producción de citocinas inflamatorias y fibrosis, tal y como
describiremos a continuación.

Hemoproteína. Las hemoproteínas son aquellas proteínas que contienen un grupo

prostético hemo, con enlaces covalentes o no covalentes con la proteína misma.

Las hemoglobinas son proteínas globulares, presentes en los hematíes en altas

concentraciones, que fijan oxígeno en los pulmones y lo transportan por la sangre hacia los
tejidos y células que rodean el lecho capilar del sistema vascular

Angiopatía

La angiopatía es un término médico que se refiere a una enfermedad de los vasos sanguíneos,
tales como una arteria, una vena o en los capilares. La más prevalente y conocida es la
angiopatía diabética, una de las complicaciones potencialmente fatales de la diabetes
crónica.1 Otra angiopatía muy frecuente en ancianos es la angiopatía amiloide cerebral,
presente en trastornos como la enfermedad de Alzheimer y una causa importante de
hemorragia intracraneal.2

Hay dos tipos de angiopatías, la macroangiopatía, caracterizada por un bloqueo y obstrucción

del flujo sanguíneo por depósitos de grasa y coágulo sanguíneo, y la microangiopatía que
produce tal engrosamiento de la pared del vaso que causa sangrado, escapes de proteínas y
una considerable disminución en el flujo sanguíneo por dicho vaso.3

esplenismo para referirse a un exceso de funcion del bazo ejercida por medio de un aumento
de la action, hemolitica sobre los elementos celulares circulantes