Universidad de Chile

Facultad de Medicina
Fonoaudiología
Genética

Trabajo de revisión
bibliográfica

Integrantes:​ Ángela Coria

Valentina Escobar
Claudio Fica
Resumen

La hipoacusia no sindrómica neurosensorial es una enfermedad de herencia autosómica

dominante generada por una mutación en el gen WSF1 ubicado en el locus DFNA 6/14/38 y

caracterizada por una disminuida capacidad auditiva a frecuencias inferiores a 2000 Hz.

El gen WSF1 codifica para la proteína Wolframina, que se encuentra en todo el organismo

pero principalmente en órganos como el corazón, páncreas y cerebro, donde participa en la

homeostasis del calcio.

La estrategia de evaluación que aborda este tipo de alteración requiere de un

asesoramiento genético enfocado a la familia, una evaluación, un diagnóstico temprano, un

análisis secuencial y molecular y un examen clínico básico como la audiometría.

Introducción

El objetivo de esta revisión bibliográfica es examinar bibliografía publicada y actualizada de

las mutaciones asociadas al gen WFS1 ubicado en el locus DFNA 6/14/38. Esta mutación en

específico genera una hipoacusia de origen autosómico dominante que se puede manifestar

desde la segunda década de vida o en etapas anteriores al desarrollo del habla. Además este

deterioro auditivo neurosensorial no sindrómico afecta a los sonidos de bajas frecuencias,

comúnmente inferiores a 2000 Hz.

Los desórdenes relacionados al gen WSF1 van desde el Síndrome de Wolfram (WSF), hasta

la pérdida auditiva de bajas frecuencias (LFSNHL). El síndrome de Wolfram es un trastorno

progresivo que se caracteriza por presentar enfermedades como la diabetes insípida, diabetes

mellitus, atrofia óptica, pérdida auditiva sensorioneural, progresivas anormalidades

neurológicas y otras anormalidades endocrinas. Por otro lado, en la enfermedad parecida al

síndrome de Wolfram, las familias que se han estudiado han presentado desórdenes como
diabetes insípida, problemas psiquiátricos, discapacidad auditiva moderada congénita y

atrofia óptica variable.

LFSNHL asociada al gen WSF1 está caracterizada por ser una enfermedad congénita, no

sindrómica y lentamente progresiva.Las mutaciones del gen WSF1 producen una

disminución de la proteína Wolframina, es decir, con la mutación se pierde la acción de la

Wolframina en órganos como el corazón, cerebro, páncreas y en la regulación del calcio.

Desarrollo

Características clínicas: La hipoacusia no sindrómica de herencia autosómica dominante es

uno de los muchos tipos de hipoacusias que existen en el mundo.

Las hipoacusias pueden ser de tipo prelocutiva o postlocutiva, es decir, desde el nacimiento o

adquirida por otras causas tales como infecciones, exposición a ruidos, trauma etc. Además

ellas pueden ser hereditarias o no hereditarias, y a su vez se clasifican según el lugar donde se

encuentre la lesión en el oído: conductivas en el caso de daños, anormalidades o

deformaciones en el oído externo, sensorineural para aquellas malformaciones o desarreglos

en el oído medio o interno y mixta que hace referencia a los dos tipos descritos

anteriormente.

La hipoacusia no sindrómica de herencia autosómica dominante es de tipo hereditaria y según

Lattig, M y Tamayo,M (1998) presenta una considerable variedad en aspectos como la edad

de inicio, severidad, progresión y alteración vestibular. La mayoría de los loci DFNA causan

hipoacusia postlocutiva y tiende a manifestarse en la adolescencia o la edad adulta

(Kawaguchi 2005; Castillo et al., 2007; Cabanillas y Cadiñanos 2012).

Epidemiología: ​La prevalencia e incidencia exacta de la enfermedad se desconoce, por los

pocos casos encontrados en el mundo (alrededor de 5 familias) y por lo que algunos

genetistas la califican como una patología extremadamente rara. Sin embargo, el tipo
no-sindrómico de sordera corresponde a aproximadamente el 70% de todos los casos de

origen genético. Aproximadamente un 85% de estos casos se manifiestan como formas

autosómica recesivo y las formas autosómico dominante corresponden a tan solo un 12 o

14%.

El patrón de herencia entre los trastornos con hipoacusia no sindrómica prelingual es 80%

autosómica recesiva, 20% autosómica dominante y 1-1,5% ligado a X, mitocondrial u otro.

En la figura 1 se encuentra esquematizada la epidemiología en España.

La mayoría de las hipoacusias prelinguales están presentes al nacer. Además se estima que 1

de cada 1.000 niños nacidos presenta una hipoacusia prelingual y en la mitad de estos casos,

la hipoacusia está determinada de manera genética (Hess, 2013).

Aspectos Genéticos: ​La hipoacusia no sindrómica se asocia a otras alteraciones y se pueden

clasificar según su mecanismo de herencia: DFNA para aquellas autosómicas dominantes,

DFNB para las autosómicas recesivas y DFNX para las ligadas a X.

Aunque se han mapeado más de 70 loci en varios tipos de pérdida auditiva, lo que demuestra

la heterogeneidad genética, sólo unos pocos están asociados con la hipoacusia neurosensorial

de bajas frecuencias.

LFNSHL es una patología asociada al gen WSF1 ubicado en el locus DFNA 6/14/38, cuyo

patrón de herencia es autosómico dominante, lo que da cuenta de que ​el riesgo para la

descendencia de un individuo afectado es del 50%.

Se demostró en estudios a familias Americanas y Holandesas que DFNA 6 Y DFNA 14 se

encuentran en regiones adyacentes pero no superpuestas, es decir, son alelos ubicados en el

cromosoma 4p16. Posteriormente se incluyó el DFNA 38, sin embargo, esta pérdida auditiva

puede ser reconocida solamente como una mutación de WSF1 ubicado en DFNA 6. Además
de este locus existen otros loci que causan otros tipos de hipoacusia de aparición pre- lingual

como por ejemplo el locus DFNA8/12 y el locus DFNA3. Estos se detallan en la tabla 1.

Las variables o mutaciones en este gen son típicamente encontradas en el exón 8, sin

embargo, también se han descrito ausencias, sustituciones y mutaciones de sentido erróneo en

los exones 3, 4, 5 y 6. En el caso de LFSNHL se han descrito 38 mutaciones en sentido

erróneo, la mayoría en el exón 8, que segregan en forma autosómica dominante. Para el 75%

de las familias que presenta este tipo de hallazgo audiométrico presenta variantes en el

dominio de la terminal C de la proteína de Wolfram.

Grados de expresividad y penetrancia: ​A pesar de que los casos estudiados y analizados

han sido pocos, la expresividad sería variable ya que existen diferentes formas e intensidades

en la que se presenta el fenotipo de la mutación (en Síndrome de Wolfram ocurre sordera a

altas frecuencias y en LFNSHL a bajas frecuencias), lo que algunos genetistas explican

mediante la interacción génica y la diferencia en el tipo de mutación. Por otro lado, su

penetrancia es incompleta ya que no todos los individuos que tienen la mutación en WSF1

exhiben el mismo fenotipo, incluso se han descubierto algunos casos cuyo fenotipo en

asintomático, lo que dificulta el diagnóstico y el asesoramiento genético.

Diagnóstico genético y detección de portadores: ​El test predictivo que se ocupa en

miembros asintomáticos con riesgo para un desorden autosómico dominante se enfoca

primordialmente en la identificación de variables mutadas en la familia.

En LFSNHL se realiza un análisis secuencial de las variables o mutaciones presentes en el

gen WSF1 y diversas audiometrías.

Otra forma de identificar a los afectados es a través de pruebas audiométricas como OEAs.

(screening en otoemisiones acústicas), audiometrías y PEATC (potenciales evocados

auditivos del tronco cerebral). ​(Shearer, E, Hildebrand, M, Smith, R, 2017).

Asesoramiento genético: ​En familias con antecedentes de variantes mutadas en el gen WSF1

se recomienda que tengan una “planificación familiar” para determinar el riesgo genético en

la descendencia, aclarar el estado de portador y tener una discusión sobre la posibilidad de

realizar pruebas prenatales.

Es apropiado que el profesional ofrezca asesoramiento genético a los adultos jóvenes que

están afectados, que son portadores o tienen el riesgo de ser portadores. Y en el caso de un

recién nacido patológico, se debe realizar seguimiento para detectar casos de posibles

negativos en las pruebas de detección temprana.

Relación entre la alteración genética y patológica: ​El gen WFS1 (4p16) codifica para una

proteína llamada Wolframina que es una glicoproteína integral de membrana, endoglicosidasa

H-sensitiva que se localiza en el retículo endoplasmático de las células. En la imágen 1. se

observa una representación de la proteína.

Los anticuerpos estudiados demuestran que el terminal N se localiza en el citoplasma,

mientras que el terminal C se encuentra en el lumen del retículo endoplásmico. Los mayores

niveles de expresión de esta proteína son en el cerebro, páncreas, corazón e insulina B-cell y

carece de una proteína homóloga. Si bien la función de la Wolframina no ha sido claramente

establecida, se sabe que su deficiencia puede causar estrés en el retículo endoplasmático,

perjudicar la progresión del ciclo celular, afectar la homeostasis del Ca2+ y a la bomba

sodio/potasio ATPasa. (Zatyka, 2008).

La Wolframina participa en la homeostasis del calcio y niveles bajos de Ca2+ producen una

disminución en la capacidad contráctil de las células ciliadas externas en el órgano de Corti,

lo que explicaría la sordera. Además, debido a la falta de interacción con la bomba

sodio/potasio ATPasa, se afectaría el potencial de membrana de las células ciliadas y por

ende, la audición.
Conclusiones

La investigación de mutaciones cromosómicas es exhaustiva, compromete un alto número de

sujetos de estudio y alta recopilación de datos. En este trabajo se muestra una porción de

estudios realizados en diferentes partes del mundo.

Las afecciones auditivas generan un gran impacto en el desarrollo del individuo, es

imperioso tener en conocimiento las principales causas de estas afecciones, de su detección

temprana y su influencia genética.

En la hipoacusia neurosensorial autosómica dominante ​se suele preservar la audición de altas

frecuencias, los pacientes con este tipo de pérdida auditiva logran una excelente comprensión

del habla, sin embargo, la presbiacusia o la exposición al ruido pueden causar un mayor

deterioro auditivo en etapas posteriores de su vida.

Si bien aún no se describe a trasfondo la enfermedad, los estudios en países desarrollados han

permitido su detección y tratamiento, lo cual ayuda enormemente a generar un asesoramiento

genético adecuado para la persona y sus familiares.

En este trabajo de revisión bibliográfica hemos podido conocer e interiorizar los puntos más

relevantes y detallarlos brevemente en algunas páginas, pero aún queda mucho por descubrir,

explicar e interpretar con respecto a la hipoacusia no sindrómica neurosensorial de origen

autosómico dominante, al gen WSF1 y sus mutaciones.

Anexo

Figura 1. Las alteraciones auditivas de origen genético se clasifican de acuerdo a su

forma de presentación. La forma más común de hipoacusia hereditaria es la forma no
sindrómica de herencia autosómica recesiva.

Locus Gen Localización Edad de Aparición

DFNA3 GJB2 13q11-q12 Pre lingual

GJB6 13q12

DFNA6/14/38 WFS1 4p16.1 Pre lingual

DFNA8/12 TECTA 11q22-q13 Pre lingual

Tabla 1: TABLA 3: Manifestaciones clínicas y genética molecular de las Hipoacusias No-

Sindrómicas Autosómicas Dominantes originadas por genes conocidos (Adaptado de Van
Camp & Smith 2006)
Imágen 1.
Representación diagramática de la proteína wolframina que indica el efecto de las mutaciones
identificadas en WFS1. del, eliminación; fs, frameshift; ins, inserción. (Adaptado de Hardy C,
et al. [20] con permiso.)
Ir a publicación
 Referencias

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gen de la Otoferlina (OTOF) en pacientes argentinos con hipoacusia no sindrómica y
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Bartolomé M, Sánchez E, (2017) ​Etiología de la Hipoacusia de origen genético.

http://www.auditio.com/docs/File/vol4/1/040104.pdf

Dalamon V, Elgoyhen, A (2009) ​Hipoacusias de origen genético. Revisión.

http://www.clinicalascondes.com/area-academica/pdf/MED_20_4/408_HIPOACUSIAS.pdf

Kawaguchi, K. (2005). Hipoacusia de causa genética. Re. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza y

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Lattig, M, Tamayo, M (1998)​ Derecho a vivir en desventaja. Folleto n° 7.

http://www.javeriana.edu.co/documents/5782625/5901279/7+-+Sorderanosind.pdf/3e7c58c3
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Tranebjaerg, L, Barrett, T, Rendtorff , N. ( 2013) WFS1- ​Related Disorders.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK4144/