Antagonistas de los receptores H2 de la Histamina

Son sustancias obtenidas a través de modificaciones de la molécula de la histamina

partiendo de la observación que, para que un compuesto pueda competir con la
histamina, debe ser reconocido por el receptor y unirse a él con mayor afinidad que
la histamina sin producir efectos histamínicos. Para ello, se valoraron una serie de
substancias cuya estructura inicial fuera similar a la de la histamina y no a la de los
antihistamínicos convencionales. De este modo, y a partir de modificaciones
realizadas sobre la molécula de la histamina (sobre la estructura de su anillo y
cadenas laterales), se sintetizaron los antagonistas de los receptores H2 (anti-H2).
Estos agentes se ligan de forma selectiva y reversible a los receptores H2 de la
histamina de la célula parietal, inhibiendo la actividad de la adenilciclasa y, por
consiguiente, la producción intracelular de AMP cíclico, así como la potente acción
secretora de ácido de la histamina. Debido a la participación de la histamina en el
efecto estimulador de la gastrina y de la acetilcolina, los antagonistas de los
receptores H2 de la histamina inhiben también parcialmente la secreción ácida
estimulada por estos secretagogos.

Los receptores de histamina tipo 2 (H2) están localizados en la mucosa gástrica,

útero y cerebro, y la mayor actividad que se produce por la unión de la histamina a
los receptores H2 es la secreción de ácido gástrico.

En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen en un grado importante la secreción

basal y nocturna de ácido y la estimulada por los alimentos y otros factores, reducen
el dolor y apresuran la cicatrización.

Los diversos fármacos de esta familia nacen por modificaciones entre ellos: así, el
anillo imidazólico de la cimetidina se sustituye por un anillo furano en la ranitidina
(lo que la hace 8 veces más potente que la cimetidina como antagonista H2),
mientras que la famotidina contiene un anillo tiazol, y la nizatidina presenta el anillo
tiazólico de la famotidina y la cadena lateral de la ranitidina.

Hasta hace poco, los anti-H2 eran las drogas de elección en el tratamiento de la
úlcera péptica por su seguridad, efectividad y rapidez en la curación de la úlcera.
 RANITIDINA

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1-
etenodiamina.

Relación estructura-actividad

CADENA LATERAL:
determina la distancia
entre los grupos amino y
elemento central. De
esta forma interactúa
con el receptor
antihistamínico H2.

ANILLO FURANO:
otorga flexibilidad. ELEMENTO CENTRAL: condiciona GRUPO AMINO:
el efecto terapéutico. otorga la liposubilidad.

FARMACÓFORO
Historia y desarrollo

La ranitidina fue desarrollada por Glaxo en un esfuerzo exitoso de Smith, Kline &
French (GlaxoSmithKline) con su primera histamina H2-antagonista receptor:
cimetidina. La ranitidina fue resultado de un proceso de diseño racional de droga
usando lo que resultaría en un refinado modelo de histamina H2-receptor, con
relaciones cuantitativas estructurales de actividad.

Glaxo refinó el modelo luego reemplazando el anillo imidazol de la cimetidina con

un anillo furano con un nitrógeno conteniendo substituto, finalizando en la ranitidina.
La ranitidina se encontró tener lejos un mejorado perfil de tolerancia, reacción
adversa a medicamentos, acción más prolongada, y diez veces la actividad de la
cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y fue la prescripción más expendida del mundo,

en 1988. Desde entonces ha sido sustituida en gran extensión por fármacos más
efectivos.

La ranitidina existe en dos formas polimórficas conocidas como Forma I y Forma II.
Para la fabricación de los comprimidos se utiliza la forma II.

Las drogas y los excipientes farmacéuticos pueden cristalizarse en distintas

estructura cristalográfica (organismo polimorfo, Modificación-cristalina). Aunque los
organismos polimorfos de una sustancia comparten la misma fórmula química, las
diferencias en la estructura cristalina pueden afectar a los parámetros fisicoquímicos
de la sustancia tales como solubilidad coeficiente de disolución, densidad, dureza,
forma, características ópticas y eléctricas, espectros electromagnéticos, lo cual
puede afectar a características farmacéuticas importantes del fármaco tales como
biodisponibilidad y estabilidad, así como la tecnología de la formulación de la forma
de dosificación.

Se ha demostrado que la ranitidina-HCl puede existir en dos modificaciones

polimórficas, formas I y II.
El polimorfo II presenta dos ventajas respecto a la I. Puede ser preparado y aislado
usando ácido clorhídrico concentrado en lugar de cloruro de hidrógeno gas, que se
requiere para la forma I. Además posee mejores características de secado y
filtración. Estas dos ventajas hacen que la forma II sea más sencilla de manejar en
formulación farmacéutica.

El proceso para producir la forma II es por cristalización de una solución de ranitidina

I en alcohol isopropílico. La ranitidina isoforma II tiene características de ser más
dura y más densa, y de proporcionar cristales clasificados más grandes, que le da
una filtración aceptable y mejores características de secado. Se distingue de la
forma I por dos características que reflejan estas características: densidad aparente
y densidad aparente compactada.

Sin embargo, la información detallada concerniente a las diferencias en la estructura

molecular (Fig.1 y Fig.2) puede obtenerse a partir del microscopio de luz polarizada,
pero técnicas como la Espectroscopia IR son de mayor sensibilidad en la detección
de cambios en la estructura molecular. El espectro IR se muestra en la Fig.3

Figura 1-Cristales de Ranitidina forma I

 Figura 2- Cristales de Ranitidina forma II

Figura 3-Espectro IR. Forma I. Forma II

La ranitidina es un derivado sustituido del furano, es un antagonista de los

receptores H2 indicado para el tratamiento de corto plazo de la ulcera duodenal y
para el manejo de cuadros hipersecretores como el síndrome de Zollinger-Ellison y
la mastocitosis sistémica.
Mecanismo de acción

Este bloquente inhibe una cascada de reacciones incluyendo la activación de la

adenilciclasa, que disminuye la concentración de AMPc. El AMPc a nivel de la célula
parietal es esencial para el adecuado funcionamiento de la bomba ATPasa de
hidrógeno y potasio, y por lo tanto la secreción ácida.

Ejerce su efecto bloqueando en los receptores histamina de la célula parietal. Inhibe

la secreción basal estimulada por histamina y menos la estimulada por gastrina y
acetilcolina, reduciendo la secreción ácida posprandial.

Propiedades farmacocinéticas

Son bien absorbidos por vía oral alcanzando el pico máximo de concentración sérica
entre una y tres horas. También se pueden administrar por vía intravenosa sin
afectar la biodisponibilidad. La biodisponibilidad es cercana al 50 %. Las
concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis y comprende 300 mg. Si
se coadministra sucralfato en altas dosis, la absorción de la ranitidina se puede ver
disminuida. La absorción de este fármaco en el tracto digestivo es rápida. Es
principalmente excretada por la vía renal; sin embargo tras su administración
sistémica el hígado solo puede metabolizar el 25-40 % de la dosis, correspondiendo
al riñón eliminar el resto, se realiza por el aclaramiento glomerular y excreción
tubular. Puede atravesar la barrera placentaria y se excreta por la leche. El
momento de administración es importante, ya que presenta interacciones con los
alimentos, por lo que es más efectivo administrarlo en ayunas o por la noche. Es
muy activo para suprimir la secreción nocturna. Presenta un volumen aparente de
distribución superior al contenido total de agua en el organismo.

Interacciones con otros fármacos

La ranitidina no inhibe la función del citocromo P450 unido a la enzima oxigenasa

en el hígado. Por lo tanto no potencia la acción de los fármacos que son oxidadas
o inactivadas por esta enzima; esto incluye diazepam, lidocaína, fenitoína,
propanolol, teofilina, y warfarina.
La Ranitidina es administrada en:

 Tratamientos cortos de úlcera duodenal activa durante 4 semanas.

 Terapia de mantenimiento para pacientes con úlcera duodenal después
del periodo agudo a dosis menores.
 En el tratamiento de hipersecreción patológica (síndrome Zollinger-Ellison
y mastocitosis sistémica).
 En úlcera gástrica activa para tratamientos cortos y después para terapia
de mantenimiento por periodos de 6 semanas.
 En el tratamiento del síndrome de reflujo gastroesofágico.
 En esofagitis erosiva diagnosticada por endoscopia.

Dosis y vía de administración: oral e intravenosa.

En pacientes con úlcera gástrica, duodenal o esofagitis por reflujo, la dosis

recomendada es de 300 mg al acostarse, o bien, 150 mg dos veces al día, durante
4 a 8 semanas; siendo la dosis de mantenimiento de 150 mg por la noche. En
pacientes con síndrome de zollinger-ellison la dosis inicial es de 150 mg tres veces
al día. En estos pacientes las dosis máximas que se han indicado son de 600 y 900
mg/día, reportándose buena tolerancia.

Vía intravenosa: administrarse en forma lenta en 1 ó 2 minutos, diluyendo los 50 mg

en 20 ml de solución salina, glucosada o de hartman, pudiendo repetir la dosis cada
6 u 8 horas.

Datos Fisicoquímicos

Solubilidad: Muy soluble en agua, metanol y ácido clorhídrico diluido. Ligeramente

soluble en alcohol y cloroformo; muy poco soluble en cloruro de metileno. Una
solución acuosa al 1 % tiene un pH 4,5 – 6,0. Punto de fusión: 133 – 134 ºC.