1.

Introducción

Los organofosforados son un grupo de pesticidas artificiales aplicados para controlar las
poblaciones plagas de insecto. Los organofosforados son ésteres del ácido fosfórico (unión
de un ácido y un alcohol) y una variedad de alcoholes, generalmente liposolubles. Los
organofosforados son sustancias orgánicas de síntesis, conformadas por un átomo de fósforo
unido a 4 átomos de oxígeno o en algunas sustancias a 3 de oxígeno y uno de azufre.

Cuando el átomo que se une al fósforo con el doble enlace es el oxígeno, el compuesto se
denomina OXON, y es un potente inhibidor de la enzima colinesterasa y de otras esterasas.
Sin embargo, con el oxígeno en esta posición, también se favorece la hidrólisis del
compuesto, especialmente bajo condiciones alcalinas. Para hacer estos compuestos más
resistentes a la hidrólisis, y por consiguiente, para prolongar su vida media en el ambiente,
muchos organofosforados presentan un átomo de azufre en vez del átomo de oxígeno. Estos
organofosforados se denominan TIONES y son inhibidores pobres de la colinesterasa, pero
penetran las membranas biológicas más rápidamente que los oxones). 1

Sus características principales son su alta toxicidad, su baja estabilidad química y su nula
acumulación en los tejidos, característica ésta que lo posiciona en ventaja con respecto a los
organoclorados de baja degradabilidad y gran bioacumulación.2

Toxicología de Insecticidas Organofosforados

Los organofosforados envenenan a insectos y mamíferos principalmente por la fosforilación

de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) en las terminaciones nerviosas. El resultado es la
pérdida de la acetilcolinesterasa por lo cual el órgano efector es sobre estimulado por la
acetilcolina en las terminaciones nerviosas. La enzima es imprescindible para el control
normal de la transmisión de los impulsos nerviosos que van desde las fibras nerviosas hasta

1
las células musculares y glandulares y, también hacia otras células nerviosas en los ganglios
autónomos, como también al sistema nervioso central (SNC).

Absorción de los organofosforados: pueden penetrar al organismo por inhalación, ingestión

y a través de la piel intacta, debido a su alta liposolubilidad, característica que hace que pasen
las barreras biológicas más fácil, y por su volatilidad facilitando su inhalación.3

Metabolismo: una vez absorbidos y distribuidos en el organismo, los plaguicidas

organofosforados son metabolizados de acuerdo con la familia a la que pertenezca el
compuesto, principalmente en el hígado. Una vez que entran en el organismo poseen una
vida media corta en el plasma y un elevado volumen de distribución en los tejidos.

Los organofosforados son metabolizados por una serie de enzimas (esterasas, enzimas
microsomales, transferasas) fundamentalmente en el hígado, sufriendo una serie de
transformaciones químicas. Estas transformaciones tienden a aumentar la hidrosolubilidad
del plaguicida y por consiguiente facilitan su excreción, la cual se da a nivel renal. 4

Mecanismo de acción: los organofosforados desarrollan su toxicidad a través de la

fosforilación de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Los pesticidas
organofosforados reaccionan con la zona esterásica de la enzima colinesterasa formando una
unión estable que si no se rompe mediante el tratamiento, se hace irreversible, quedando la
enzima inhabilitada para su función normal. La pérdida de la función enzimática permite la
acumulación de acetilcolina en las uniones colinérgicas neuroefectoras (efectos
muscarínicos), en las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autónomos (efectos
nicotínicos) y en el sistema nervioso central (SNC).

Una vez es liberada la acetil colina interactúa con su receptor, la acetilcolina es destruida
mediante la acción de la enzima acetilcolinesterasa, la cual reacciona con el neurotransmisor
hidrolizándolo y produciendo colina y ácido acético, que entran al pool metabólico
presináptico para ser utilizados nuevamente. 5 fig. 1.

2
 fig. 1. Liberación e hidrolisis de la acetil colina

Fuente biología molecular de la formación y liberación de acetilcolina, disponible en:

http://composi.info/departamento-acadmico-morfologa-humana-curso-biologa-
molecular.html?page=3

Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres cuadros clínicos:
la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y una neurotoxicidad tardía.

El cuadro de intoxicación aguda genera un conjunto de signos y síntomas denominados

síndrome colinérgico el cual se presenta como consecuencia de la excesiva estimulación de
los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza principalmente por cambios en el estado
de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora. La aparición de este cuadro
varía entre pocos minutos hasta doce horas posterior al contacto con el tóxico, dependiendo
de la edad del paciente, la cantidad ingerida y la toxicidad intrínseca del organofosforado.6

3
El síndrome Intermedio aparece posterior a los efectos agudos, es decir 24 - 48 horas después
de la exposición, pero antes que la neuropatía retardada; se caracteriza por debilidad de los
músculos proximales de las extremidades, flexores del cuello, lengua, faringe y músculos
respiratorios, con compromiso de la función respiratoria, disminución o ausencia de los
reflejos miotendinosos y compromiso de pares craneales (principalmente el sexto). Algunos
estudios han mostrado que el síndrome intermedio sólo ocurre en pacientes con inhibición
prolongada de la acetilcolinesterasa y que la presencia del síndrome no depende del tipo de
agente tóxico involucrado.

La neuropatía retardada se presenta principalmente con los compuestos que contienen flúor;
puede iniciarse entre una a cuatro semanas después de la exposición aguda al tóxico. Los
posibles mecanismos fisiopatológicos para su aparición son la inhibición de una enzima
axonal conocida como esterasa neurotóxica (NTE) del sistema nervioso y el incremento del
Ca 2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmomodulinaquinasa II, produciendo
degenración axonal. Se trata de una polineuropatía predominantemente motora, de tipo
flácido, pero también con manifestaciones de tipo sensorial, que afecta a los músculos
dístales de las extremidades que se manifiesta con debilidad ascendente pero de predominio
distal, ataxia, hipotrofia muscular, hiporreflexia en miembros inferiores, calambres,
parestesias, dolor neuropático, e hipoestesia; su recuperación puede ser total o parcial entre
6-12 meses con una adecuada rehabilitación. Dentro de los organofosforados que más se han

4
asociado se encuentran el leptofox, mipafox, clorpirifox, triclorfón, fentión y diazinón. Se ha
encontrado evidencia sobre la asociación entre exposición crónica a organofosforados y la
aparición de síntomas extrapiramidales y psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión,
alucinaciones y agresividad. 7

En niños se ha demostrado que la intoxicación por organofosforados puede producir

trastornos del desarrollo psicomotor, con alteración de las pruebas neuroconductuales.8

Diagnóstico: El diagnóstico inicial se realiza con la historia clínica, mediante la sospecha o

certeza de la exposición al tóxico, la vía de absorción y un cuadro clínico compatible. La
confirmación diagnóstica debe realizarse idealmente mediante la medición de la actividad de
la colinesterasa. Los niveles de colinesterasa varían de un individuo a otro, por tal razón se
recomienda medir los niveles de esta enzima a las personas que van a estar en contacto con
los compuestos organofosforados, antes de que se inicie la exposición a estas sustancias.

Los plaguicidas organofosforados disminuyen la actividad tanto de la colinesterasa

plasmática como de la eritrocitaria; la primera se recupera de forma más rápida (entre 15 a
30 días) y la eritrocitaria entre 0 a 90 días aproximadamente. 9

Es importante tomar en cuenta que la actividad de la colinesterasa plasmática también puede

estar disminuida en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, otras enfermedades hepáticas y
en consumidores de drogas.

Existen cuatro tipos de métodos para detección de la actividad de la colinesterasa: el

electrométrico, el colorimétrico, el cinético y el tintométrico. La necesidad de asistencia
ventilatoria es un indicador de severidad de la intoxicación; sin embargo, no se pudo
establecer su relación con los niveles séricos de colinesterasa, al igual que la de los
requerimientos de atropina.10

Tratamiento Evaluación inicial y manejo de urgencias El tratamiento inicial debe enfocarse

a asegurar la permeabilidad de la vía aérea y la adecuada función cardiovascular mediante el
algoritmo del ABCDE. 11

En estos pacientes es esencial una adecuada aspiración de secreciones. Se debe realizar una
descontaminación adecuada según la vía de entrada del tóxico, ya sea con baño corporal,
lavado del cabello, retiro de ropa, uso de carbón activado a dosis convencional y catártico.
5
En los casos de intoxicación por vía cutánea el paciente debe ser lavado con abundante agua
y jabón, recordando que todo el personal médico y de enfermería debe tener las precauciones
necesarias para evitar convertirse en otra víctima de intoxicación. En cuanto al lavado
gástrico, este no debe retardar la administración del tratamiento específico; es recomendado
solamente en pacientes en quienes se sospeche la presencia de restos tóxicos en el estómago
(ingestión < 2 horas) o en pacientes con intubación orotraqueal para minimizar el riesgo de
broncoaspiración.12

Manejo Específico Atropina: se utiliza para el manejo de los efectos muscarínicos por
competición de receptores con la acetilcolina. La atropinización debe iniciarse una vez esté
asegurada la vía aérea. La dosis inicial es de 1 a 5 mg IV (niños 0,02 a 0,05 mg/kg), evaluando
la respuesta a intervalos de cinco a diez minutos, buscando como guía terapéutica la aparición
de signos de atropinización como aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de
secreciones respiratorias, midriasis, resequedad o normalidad de piel y mucosas, y vigilando
la aparición de angina, excitación de origen central (delirio, alucinaciones) y retención
urinaria. En pacientes con intoxicaciones severas, posteriormente se puede requerir un goteo
continuo de atropina entre 0,01 y 0,08 mg/kg/h que deberá retirarse gradualmente para evitar
bradiarritmias.

Oximas: actúan mediante la reactivación de la colinesterasa eliminando su grupo fosfato.

Idealmente deben ser empleadas en las primeras seis horas para evitar la unión irreversible
entre el tóxico y la colinesterasa (34,35). Aunque existen diferentes oximas y protocolos de
administración, la más empleada es la pralidoxima (amp 1g/20 ml) a una dosis de 25 a 50
mg/kg (1 a 2 g), diluido en 100 cc de solución salina 0,9% para pasar en 30 minutos, seguido
de una infusión continua a 8 mg/ kg/h por 24 horas.13

Otra alternativa es la administración de 1 a 2 g por vía IV o IM cada cuatro horas. Varios

estudios han comparado la administración de pralidoxima mediante infusión contínua versus
bolos cada cuatro horas, encontrando que la infusión contínua a 1 g/h por 48 horas después
del bolo inicial, se relaciona con una reducción en la dosis requerida de atropina, en la
necesidad de intubación al ingreso, y en la duración del soporte ventilatorio. Diferentes
autores recomiendan reservar el uso de oximas para los pacientes con intoxicaciones
moderadas a severas por organofosforados. Dentro de sus efectos adversos se ha descrito

6
hipertensión, náuseas, cefalea, taquicardia, laringoespasmo, hepatotoxicidad. La terapia
temprana con oximas durante las primeras 24 horas de la intoxicación aguda por
organofosforados, ha demostrado una disminución en la incidencia del síndrome intermedio
y una recuperación más rápida de los efectos a nivel del sistema nervioso central.

Sulfato de magnesio: algunos estudios han mostrado que la administración de este

medicamento a una dosis de 4 g/día, se relaciona con una disminución en el número de días
de hospitalización y en la rata de mortalidad, cuando se instaura en forma temprana, sin que
se haya encontrado relación con las dosis requeridas de atropina y oximas. También se ha
empleado para el manejo de la hipertensión y algunos tipos de arritmias que se pueden
presentar durante la intoxicación aguda por organofosforados.

Manejo de complicaciones, Si se presentan convulsiones la primera elección son las

benzodiacepinas a dosis usuales. En caso de síndrome intermedio, se debe realizar intubación
orotraqueal y traslado a UCI. Se debe realizar monitorización electrocardiográfica para el
manejo específico de las arritmias. En el caso de intención suicida se recomienda la
valoración por psiquiatría. La valoración del paciente a las 2-4 semanas después de haber
sido dado de alta es importante para evaluar la presencia de signos de neuropatía retardada;
para ello se requiere la confirmación mediante neuroconducciones y electromiografía y el
inicio de rehabilitación (47,48). Pronóstico La mortalidad en intoxicaciones agudas por
organofosforados está entre el 3 y 20% (35). El pronóstico de estos pacientes depende del
tipo de producto involucrado, la cantidad de plaguicida, la vía de absorción y la rapidez del
diagnóstico y la instauración de las medidas terapéuticas (49). De igual forma es importante
tener en cuenta la administración del tratamiento adecuado, pues la recuperación en los 2-4
primeros días es un indicativo de un buen pronóstico.14

2. Objetivo

Objetivo general
Evaluar la actividad de la enzima acetilcolinesterasa como biomarcador de exposición a
insecticidas organofosforados en un grupo de trabajadores de la comunidad de Okinawa e
identificar factores asociados a los niveles encontrados

7
3. Materiales y métodos
3.1. Diseño del estudio epidemiológico
3.1.1 Tipo de estudio
Se diseñó un estudio transversal descriptivo sobre una muestra de población de agricultores
que trabajan directamente con insecticidas por ser su sustento el trabajo agrícola.

3.1.2 Sujetos de estudio

La muestra de población (n=24) se recogió teniendo en cuenta los siguientes criterios de
inclusión:

 Sujetos de ambos sexos.

 Edad superior a los 18 años

Se excluyeron del estudio todos aquellos sujetos que presentaban las siguientes
características (criterios de exclusión):
 Consumo de medicamentos antihistamínicos,
 Menores de 18 años de edad

Se contactó con cada trabajador de forma individual y se les informo de las características
del estudio, se les invito a firmar la hoja de consentimiento informado en caso de aceptación
se les realizaba en el mismo momento un cuestionario epidemiológico y la consiguiente toma
de muestra.

3.1.3 Variables de estudio

Variable dependiente:
La variable dependiente viene determinada por el grado de exposición de los individuos a
insecticidas organofosforados (IOPs). Esta variable se midió mediante la caracterización
cuantitativa, mediante la medición del biomarcador la actividad de la enzima acetil
colinesterasa plasmática.

8
Variables independientes:
Las variables independientes se obtuvieron de la información recogida a partir del
cuestionario epidemiológico realizado a cada individuo. Esta información fue recogida
mediante entrevistas personalizadas a cada paciente, llevadas a cabo por un encuestador
entrenado, con el objetivo de recoger información acerca de los factores que podrían afectar
a los niveles de la enzima acetil colinesterasa.

El cuestionario se dividía en las siguientes secciones:

a) Hoja de no respuesta: se recogía información mínima acerca del sexo, la edad, peso.
b) Capacitación recibida
c) Estilo de vida:
Tabaco, alcohol, deportes practicados.
d) Equipos de protección personal utilizados en la jornada laboral
e) Conocimiento de la forma de uso de los insecticidas utilizados
f) Tiempo de la jornada laboral

3.2. Metodología analítica.

3.2.1. Recolección de muestras
Las muestras de sangre fueron recogidas por los estudiantes del séptimo semestre de
bioquímica y farmacia de la Universidad Nacional Ecológica el volumen extraído de sangre
fue de 5 ml. Las muestras de sangre fueron sometidas a centrifugación con el fin de separar
el suero, una vez obtenido el suero fue almacenado en tubos de vidrio a temperatura
comprendida entre 2 a 8 °C hasta su análisis. Cada una de las muestras fue identificada con
el propósito de hacer un estudio objetivo al no relacionarla con el sujeto durante el análisis
químico y/o estadístico.

9
3.2.2. Reactivos, insumos y equipos utilizados

Los materiales, equipos y reactivos utilizados fueron los siguientes

 Tubos de ensayo nuevos

 Micropipeta de 20 ul
 Micropipeta de 1000 ul
 Centrifuga
 Prueba de colinesterasa plasmaticad Labtest con su calibrador
 Baño maría mantenido a una temperatura a constante de 37°C.
 Fotómetro con cubeta con termostato a 37°C capaz de medir, con precisión, la
absorbancia a 405 nm.
 Pipetas para medir muestras y reactivos.
 Cronometro

3.2.3. Método de Análisis para Acetilcolinesterasa:

Principio

La Colinesterasa (CHE) cataliza la hidrolisis de la Butiriltiocolina, con la formación de

Butirato y Tiocolina. La Tiocolina reduce el Ferricianuro de Potasio, de color amarilla, a
Ferrocianuro de Potasio que es prácticamente incoloro.

La reducción de la absorbancia en 405 nm, con la disminución del Ferrocianuro de Potasio,

se monitorea fotométricamente, siendo directamente proporcional a la actividad de la
Colinesterasa en la muestra.

Butiriltiocolina + H₂O Butirato + Tiocolina

2 Tiocolina + 2[Fe (CN)₆] ᶟ ̄ + 2OH ̄ Ditiobis (colina) + H₂O +2[Fe (CN)₆]⁴ ̄

10
Características del sistema

El sistema utilizada el sustrato Butiriltiocolina, que presenta mayor específica para la

Colinesterasa II, minimizando la interferencia de la acetilcolinesterasa (Colinesterasa I),
presente en la muestra hemolizadas.

Los reactivos están listos para el uso, facilitando su aplicación en sistemas semiautomáticos
y automáticos, capaces de realizar mediciones en modo cinético longitud de onda de 405 nm.

Metodología: Cinética – DGKC

Reactivos

1.- Reactivo 1 almacenar entre 2- 8 °C

Contiene tampón pirofosfato 90 mmol/L y ferrocianuro de potasio ≥2mmol/L.

2.- Reactivos 2 – almacenar entre 2-8°C

Contiene Butiriltiocolina ≥15 mmol/L

Muestras

Utilizar el suero o plasma (EDTA, Heparina). No utilice anticoagulantes que contenga

fluoruro, pues inhibe la actividad de la Colinesterasa. La actividad enzimática se
mantiene estable en las muestras almacenadas durante 15 días a 2 -8°C y 6 meses a 20°C
negativos.

Como ninguna prueba conocida puede asegurar que las muestras de sangre no transmiten
infecciones, todas ellas deben considerarse como potencialmente infecciones. Por lo tanto al
manejarlas, se deben seguir las normas establecidas para la bioseguridad.

Procedimiento manual

Condiciones óptimas de reacciones:

Longitud de onda: 405nm;

Cubeta termostatizada a 37±0,2°C con 1,0 cm de espera de solución;

Banda de pasaje ≤2nm

11
Luz espuria ≤0,1.

Tome 2 tubos de ensayo y proceda de la siguiente manera.

Parte 1

Prueba Calibrador
Muestra 0,02Ml ------
Calibrador * ------ 0,02ml
Reactivo 1 1,0 mL 1,0mL

Homogeneizar e incubar en baño maría a 37°C durante 3 minutos. El nivel de agua en el

baño debe ser superior al nivel del reactivo en los tubos de ensayo.

Parte 2

Añadir a los 2 tubos

Prueba Calibrador
Reactivo +0,25 Ml +0,25mL

1. Homogeneizar y transferir inmediatamente para la cubeta termostatizada a 37 ±

0,2°C. esperar 2 minutos.
2. Realizar la lectura de la absorbancia inicial (A₁) en 405 nm disparando al mismo
tiempo el cronometro. Repetir la lectura después de 3 minutos (A₂).

Al igual que en toda medición de actividad enzimática la estricta observación del tiempo
y de la temperatura de incubación es de gran importancia para la calidad de los resultados
obtenidos.

12
Intervalo de referencia

Valor mínimo U/l Valor máximo U/l

Hombre 3930 10800
Mujer 4620 11500

4. Resultados

De las 24 personas que participaron del estudio se encontraron 7 que presentaron valores por
debajo del límite inferior, el cual puede asociarse a la exposición a insecticidas
organofosforados presentando un grado leve de intoxicación al momento del análisis tabla 1

Tabla 1: valores encontrados de la enzima acetil colinesterasa en los trabajadores

Participante Resultados
u/l
1 4483
2 4561
3 5098
4 3831
5 4763
6 4474
7 4370
8 3577
9 4083
10 4546
11 3492
12 5686
13 3315
14 3877
15 5431
16 5251

13
 17 4074
18 5610
19 4882
20 5487
21 3536
22 3759
23 4997
24 4380
Fuente propia

El 67 % de la población de estudio indico que no han recibido capacitación en la

aplicación de los insecticidas, no conociendo la forma de preparación y correcta de
aplicación. Figura 1

Figura 1: ¿Ha recibido capacitación en aplicación de pesticidas?

33%

67%

SI NO

Fuente propia

Del tiempo que los trabajadores llevan cultivando utilizando insecticidas el 50 % de la

población de estudio lleva de 0 a 1 año, haciendo contraste con la falta de capacitación, pues
la mayoría de los trabajadores cumplían su primer año de trabajo. Figura 2

14
 Figura 2¿Tiempo que lleva cultivando?

50%
50%

40%

30% 25%
17%
20%
8%
10%

0%
1 AÑO 1-5 AÑO 6-10 AÑOS MAS DE 10 AÑOS

Fuente propia

El 67 % de la población indico que no consume alcohol ni tabaco, pero al mismo tiempo 92

% de la población no practica ningún tipo de deporte figura 3

Figura 3. ¿Qué Hábitos practica frecuentemente?

92%
100%

80% 67% 67%

60%
33% 33%
40%

20% 8%

0%
SI NO SI NO SI NO
TABACO ALCOHOL DEPORTE

Fuente propia

15
Solo 17% de la población de estudio utiliza overol adicional a los otros equipos de
protección personal, esto hace al trabajador más propenso a estar en contacto con los
agentes utilizados como insecticidas en su jornada laboral figura 4

Figura 4. Que equipos de protección personal usted utiliza para trabajar

96% 100% 96%

92%
100%
79%
80%
60%
40%
17%
20% 8%

0%

Fuente propia

16
El 100 % de la población de estudio indico que los equipos utilizados para fumigar estaban
en buen estado. figura 5

Figura 5. Estado del equipo de fumigación

0%

100%

BUENO REGULAR MALO

Fuente propia

17
El 83% indico que su jornada laboral aplicando los insecticidas es de 8 horas continuas.
Figura 6

Figura 6. ¿Qué tiempo se demora en aplicar los pesticidas?

17%

83%

8 HORAS DE TRAB AJO 4 HORAS DE TRABAJO

Fuente propia

18
El 100 % de la población no conoce el pesticida que utiliza en su trabajo, solo lo utilizan en
base a las indicaciones de sus compañeros de trabajo antiguos. Figura 7

Figura 7. ¿Qué tipo de pesticida utiliza?:

0%

100%

CONOCEN NO CONOCEN

Fuente propia

19
5. Conclusiones y recommendations

Se encontró que las variables conocimiento de aplicación de insecticidas, uso de equipos de

protección personal adecuado, desconocimiento del insecticida que usa, y tiempo de uso
están asociados a valores bajo de colinesterasa plasmática el cual es un biomarcador de
exposición a insecticidas organofosforados.

Se recomienda realizar el estudio en distintas poblaciones, realizar comparaciones y realizar

medidas preventivas que eviten la aparición de cuadros de intoxicación aguda por la
exposición continua a insecticidas.

6. Bibliografia

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Equipo de trabajo

22
Toma de muestra

23
Toma de muestra

24
25
Levantamiento de datos

26
27
Levantamiento de datos

28
Equipos utilizados para fumigar
Equipo utilizado en el procesamiento de la muestra

Equipos utilizados para la fumigacion

29
30