CAPÍTULO 1 REVOLUCIÓN COMBINATORIA 1

REVOLUCIÓN COMBINATORIA
MARICRUZ POZO-CARRERO 1 Y MARICRUZ POZO-CARRERO 1 Y FERNANDO ALBERICIO 2ALBERICIO 2

1
C.S.F. Srl, c/o Università di Firenze, via della Lastruccia 13, I-50019 Sesto Fiorentino (Firenze),
Italia, 21 C.S.F. Srl, c/o Università di Firenze, via della Lastruccia 13, I-50019 Sesto Fiorentino
(Firenze), Italia, 2 Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, Parc Científic de Barcelona,
Unversitat de Barcelona, Josep Samitier 1-5, 08028-Barcelona, España

Se van a cumplir 20 años de la publicación, (del primer artículo escrito)por parte

de Mario Geysen [1] (y publicado) en los Proceedings of the National Academy
of Sciences of the United States of America, del primer artículo donde se descri-
be la síntesis concurrente de una colección (biblioteca, quimioteca) de entidades
químicas (péptidos) y de su aplicación para identificar un epíitopo inmunogénico
de la proteína del virus de la fiebre aftosa. De aqui, nace lo que más tarde se
denominó Química Combinatoria. La expectación en este campo fue creciendo
en los años sucesivos con la publicación de diferentes métodos para la prepara-
ción de bibliotecas de péptidos y, también, proteínas. Así, a las bibliotecas de
compuestos individuales de Geysen le siguieron las bibliotecas de mezclas, prime-
ro biológicas en fagos [2], plámidos [3] y polisomas [4]; y luego, químicas en fase
sólida descritas independientemente por los grupos de Kit Lam [5] y Richard
Houghten [6]. Cuando parecía que este nuevo campo quedaría reducido a la
preparación de bibliotecas de péptidos mediante, principalmente, métodos quími-
cos en fase sólida, aparece el artículo de Jon Ellman [7], donde aplica la estrate-
gia de la fase sólida a la preparación de benzodiacepinas, un tipo de compuesto
clásico en la industria farmacéutica. Aunque la utilización de la fase sólida para la
preparación de pequeñas moléculas orgánicas ya se había realizado en los años
sesenta y setenta, la validación hecha por Ellman de esa posibilidad unida al
concepto combinatorio hace que la Química Combinatoria se haga realidad.
Al contrario de lo que pasa en otras disciplinas, donde la transferencia de cono-
cimientos de la academia a la industria es lenta, en este caso fueron las grandes
farmacéuticas las que primero formaron departamentos de química combinatoria
y propiciaron y alentaron el nacimiento de pequeñas empresas basadas en este
tipo de química. Paralelamente también se crearon grupos académicos dedica-
dos a esta disciplina, apareciendo nuevas revistas científicas, publicándose un
gran número de libros, organizándose simposios monográficos, así como cursos
 2 CAPÍTULO 1

de post-grado. No hay duda al afirmar que la Química Combinatoria ha sido

de una de las disciplinas de nueva creación que se ha implementado más rápi-
damente tanto en el sector académico como en el industrial.
¿Se han visto cumplidas todas las expectativas que desató la Química
Combinatoria en sus comienzos?
En los últimos años la industria farmacéutica está sumergida en una crisis im-
portante, únicamente, el 1% de los hits descubiertos en las etapas preliminares
del proceso de desarrollo de fármacos llegan al mercado, y de estos, solamente
3 de cada 10 recuperan la inversión realizada. Se ha calculado que muchas de
las empresa necesitan 5 nuevas entidades químicas (NCE) cada año para so-
brevivir, mientras que el promedio actual no llega a 1. Asimismo, 200 patentes
van a expirar en los próximos cinco años. Finalmente, hay que tener en cuenta
que tanto la FDA (Food and Drug Administration) y la EMEA (The European
Agency for the Evaluation of Medical Products) se encuentran muy remisas a
la hora de aprobar nuevos fármacos. Ante esta situación y tal como ocurrió en
los años 80 con las técnicas computacionales, la industria farmacéutica deposi-
tó sus esperanzas en las estrategias combinatorias para su crecimiento.
En un primer momento, el objetivo era la preparación, en fase sólida, de bibliote-
cas formadas no por miles, sino por millones de compuestos, normalmente en
forma de mezclas para su evaluación en el propio soporte o una vez separado del
mismo. En este segundo caso, la identificación de los compuestos más activos se
realiza mediante sistemas de deconvolución. A continuación, se pasó a la prepa-
ración, también en fase sólida, de bibliotecas más reducidas donde se obtienen
compuestos individuales, con una pureza moderada y no totalmente caracteriza-
dos. Actualmente, se ha redireccionado hacia la obtención rápida y racional de
bibliotecas de unos 150 compuestos, a una escala de al menos 5 mg (preferible-
mente 25-50 mg), con una pureza superior al 95 % y que todos sus miembros
estén caracterizados, al menos, por HPLC-MS y 1 H-NMR. La preparación de
estas bibliotecas se hace combinando estrategias en solución y en fase sólida.
Aunque la Química Combinatoria no ha confirmado posiblemente las expec-
tativas desmesuradas que unos pocos pusieron en ella, se puede afirmar, sin
ningún tipo de dudas, que ha provocado una verdadera revolución tanto en el
campo de la química orgánica, en general, como el en el campo de la médica
medicina en particular [8].
¿Por qué se debe hablar de la Revolución Combinatoria?
La Química Combinatoria ha supuesto una verdadera revolución puesto que
ha cambiado la manera de trabajar en los laboratorios, pero más importante
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aun, la forma de pensar. La introducción de las técnicas combinatorias en los

laboratorios ha supuesto un cambio radical de ellos.

Figura 1.1. Revolución Combinatoria y campos donde ha ejercido su influencia.

Automatización. La existencia de robots especialmente diseñados para el

laboratorio ha permitido la automatización precisa de muchas etapas del pro-
ceso sintético [9]. Así, existen sintetizadores, tanto de biomoléculas como de
pequeñas moléculas orgánicas, hornos de microondas para acelerar las reac-
ciones, dispensadores de líquidos, separadores que permiten facilitar el work-
up de las reacciones, evaporadores múltiples, balanzas automáticas que llevan
incorporado el etiquetado, y toda la instrumentación relacionada con las eta-
pas de purificación.
Escala. La escala de trabajo se ha visto radicalmente reducida. En la mayoría
de los laboratorios existen unos almacenes de productos excedentes que han
sido sintetizados y que no poseen actividad biológica. En estos momentos, se
sintetizan únicamente en las cantidades necesarias para su pesquisaje biológico.
Es de prever que con el desarrollo de las nanotecnologías la escala de trabajo
se verá aún mas reducida.
 4 CAPÍTULO 1

Fase sólida. La estrategia de la fase sólida desarrollada por Bruce Merrifield

[10] en los años sesenta y que parecía que era únicamente válida para la prepa-
ración de biomoléculas tales como péptidos [11] y oligonucleótidos, se ha incor-
porado a la cotidianidad de cualquier laboratorio [12]. La fase sólida puede
aplicarse en tres vías:
1. Grupo protector polimérico
2. Soporte de un reactivo
3. Sonda de purificación
1. No es únicamente el grupo protector polimérico del ácido carboxílico del
aminoácido C-terminal de un péptido o del hidroxilo 3’ de un oligonucleótido,
sino que puede enmascarar otro grupo funcional de cualquier molécula orgá-
nica. Incluso, con el desarrollo de las resinas que “no dejan huella” (traceless)
[13] es posible incorporar sobre el soporte cualquier estructura orgánica.
Las ventajas de la fase solida como grupo protector para síntesis son:
a) Simplificación de las manipulaciones, pues todo el proceso se puede rea-
lizar en un único reactor, con la consiguiente reducción de las pérdidas
mecánicas.
b) Work-up simplificado, pues los excesos de reactivos y los productos se-
cundarios solubles se eliminan por simple filtración y lavado.
c) La utilización de excesos de reactivos permite alcanzar excelentes rendi-
mientos.
d) Permite la utilización de disolventes “difíciles” (DMF o DMSO).
e) Permite la automatización.
f) Pueden utilizarse reactivos que sean incompatibles.
g) Facilita algunos procesos químicos como las ciclaciones.
h) Es muy útil para síntesis a pequeña escala.
Por otro la do, la fase sólida también presenta algunas desventajas:
a) Muchas veces, la química en fase sólida funciona peor que en solución.
b) Es más complicado controlar el progreso de las reacciones.
c) La caracterización de los intermedios sintéticos no es siempre directa.
d) Las reacciones que requieren únicamente un equivalente de los reactivos
son problemáticas, puesto que el éxito de la estrategia de la fase sólida se
basa en el uso de grandes excesos.
e) En contraste con la mayoría de los reactivos químicos, la fuente comer-
cial de la resina es fundamental para el éxito del proceso.
f) La resina debe ser estable frente a diferente condiciones de reacción.
 REVOLUCIÓN COMBINATORIA 5

2. Reactivos que, ellos mismos o los productos secundarios, sean de difícil eli-
minación pueden utilizarse anclados sobre una resina, y así poder ser elimi-
nados por simple filtración y lavado, al la final del proceso sintético [14].
3. Soportes sólidos que contienen grupos funcionales reactivos que reaccionan
con el exceso de reactivos, eliminándolos y asi facilitar la purificación [15]
Aunque una de las desventajas asociadas a la fase sólida sea la del precio de la
resina y los excesos de reactivos utilizados, hay que tener en cuenta que el
poder trabajar a escala muy pequeña compensa desde el punto de vista econó-
mico. Asimismo, el gran desarrollo de los últimos años que ha tenido este cam-
po, está favoreciendo una reducción sustancial de los precios de resinas.
Métodos de laboratorio. A parte de la automatización que se ha comentado
anteriormente, los métodos sintéticos, analíticos y de purificación han evolucio-
nado sustancialmente.
Un ejemplo claro ha sido la utilización de hornos de microondas para acelerar
las reacciones. La primera aplicación de esta técnica a la combinatoria se pu-
blicó en 1998, desde entonces la técnica de microondas ha evolucionado en
gran manera apareciendo reactores multimodo, donde se pueden realizar sínte-
sis en paralello, y monomodo para una reacción a cada tiempo, estos últimos
pueden llevar asociados un robot que permite el cambio automático de mues-
tras (síntesis automática secuencial) [16].
Desde el punto de vista analítico, los laboratorios sintéticos se están aprove-
chando del gran desarrollo que está teniendo la espectrometría de masas (EM).
La rápida y precisa información que puede dar la cromatografía líquida de alta
eficacia (HPLC) con detección por UV y por EM hace que esta técnica sea de
uso corriente en muchos laboratorios. La cromatografía líquida no se utiliza
únicamente en plan analítico, sino que es uno de los métodos de purificación
más eficaces.
Asimismo y como la forma más conveniente de guardar los compuestos es
debidamente alicuotados en solución de DMSO, no es necesario en muchos
casos proceder a la cristalización de los productos de las bibliotecas.
Tanto la RMN [17] como el IR [18] han desarrollado nuevas técnicas y méto-
dos especialmente adaptados para controlar las reacciones que tienen lugar en
fase sólida. Así, utilizando exactamente las mismas sondas que se utilizan para
RMN de compuestos en solución es posible obtener espectros de buena calidad
de RMN de 13 C en fase gel, para el seguimiento de la reacción. Asimismo, el
desarrollo de la RMN con ángulo mágico (MAS) permite obtener espectros de
1
H, 13 C y 15 N de una calidad casi idéntica a la que se obtiene en solución. En
este caso, de todas maneras, se necesita una sonda especial [19].
 6 CAPÍTULO 1

También se pueden encontrar instrumentos que combinan la tres técnicas ana-

líticas más poderosas: HPLC, RMN y EM. Estos cromatógrafos líquidos equi-
pados con doble detección, RMN y EM, tienen una gran aplicabilidad en la
determinación estructural de productos naturales (metabolómica), en el control
de pureza de los miembros de las bibliotecas combinatorias y, también, en estu-
dios del metabolismo de fármacos [20], pues un único experimento proporciona
la masa y el espectro de resonancia de un componente de una mezcla.
La RMN también está siendo la base del desarrollo de varias tecnologías de
pesquisaje masivo [21]. En este campo, la RMN ofrece alguna ventajas:
a) Es una técnica universal para la detección de interacciones intermoleculares,
no siendo necesario el conocimiento de la funcionalidad de la diana.
b) Permite detectar directamente la interacción entre la diana y el ligando, mi-
nimizando los falsos positivos asociados a los ensayos funcionales en placa.
c) Posee una sensibilidad superior a otras técnicas, permitiendo detectar
interacciones muy débiles, incluso en el rango milimolar.
d) Da información estructural detallada de la forma de interacción.
e) Permite el pesquisaje de mezclas.
En IR-TF debe destacarse la gran aplicabilidad del accesorio HATR (Horizon-
tal Attenuated Total Reflectance) que permite hacer medidas tanto a nivel cua-
litativo como cuantitativo de compuestos sintetizados sobre muestras granos de
resinas [22].
Diversidad. Este concepto, que ha sustituido en el campo de descubrimiento
de fármacos al de serie homóloga, es fundamental en el momento de diseñar las
bibliotecas que se han de preparar. La “diversidad molecular” [23] se basa en
el principio de “propiedad similar” [24], que dice que moléculas estructuralmente
similares deben poseer las mismas propiedades fisicoquímicas y biológicas.
Aunque las propiedades fisicoquímicas y, particularmente, las biológicas son
difíciles de correlacionar con las moleculares, existen varios modelos que utili-
zan descriptores 1D (fisicoquímico), 2D (topológico) o 3D (geométrico) que
describen la “diversidad” o la “similaridad” molecular” [25]. Aunque la “diver-
sidad molecular” se puede dividir en una parte funcional y otra estructural, se
tiende a minimizar esta segunda a un scaffold (esqueleto) rígido y se introduce
la diversidad en la funcionalidad. Este concepto, que ha sustituido al de serie
homóloga, es fundamental en el momento de diseñar la síntesis de la biblioteca.
Interdisciplinaridad. Tanto los grupos de investigación industriales como los
académicos están siendo reorganizados pasando de una estructura vertical a
otra transversal. Esto que se ha venido a llamar el espíritu BioTech implica que
 REVOLUCIÓN COMBINATORIA 7

los científicos deben ser capaces de comunicarse con otros científicos de espe-
cialidades complementarias. Por lo tanto desde el sector académico se ha de
dotar a nuestros estudiantes del conocimiento y del lenguaje interdisciplinario
que haga posible esta relación.
Asimismo, la “vieja” universidad europea de origen napoleónico organizada sobre
la base de disciplinas del conocimiento (química, biología, farmacia, medicina...)
tiene que dejar paso a otra universidad donde se forme profesionales con enfoque
interdisciplinario.
Quimioinformática. Esta disciplina ha jugado un papel importante en el descu-
brimiento de nuevos farmácos, sobre todo aplicada al pesquisaje virtual, término
ampliamente usado para el análisis computacional de bases de datos de com-
puestos quimicos con el fin de identificar posibles candidatos a fármacos.
En los últimos años se han desarrollado programas para el diseño y la filtración
de bibliotecas y su pesquisaje virtual. El objetivo del diseño es la construcción
de una población, tan numerosa y relevante como sea posible. La filtración
elimina algunas moléculas en base a un mínimo global de condiciones prácti-
cas como son semejanza a otros fármacos, complejidad, flexibilidad sintética
y costes. El pesquisaje virtual de la biblioteca restante usando un modelo
computacional, clasifica y ordena los componentes de la biblioteca más rele-
vantes para los objetivos del proyecto. En conclusión, la quimioinformática
aporta dos claves importantes, la habilidad de diseñar moléculas activas y la
validación eficaz de la diana [26].
¿Dónde participa la Química Combinatoria en el proceso de descubri-
miento de nuevos fármacos?
No hay ningún tipo de duda de que la forma en que tanto las empresas farma-
céuticas, como los grupos académicos están afrontando el proceso de descubri-
miento de nuevos fármacos ha variado sustancialmente durante los últimos años.
Los esfuerzos dentro de la genómica y de la proteómica, primero, estructural y,
después, funcional están contribuyendo al descubrimiento de un portafolio cada
vez más rico en dianas terapéuticas [27 ,28,29,30]. Éstas, una vez validadas,
están siendo asociadas a un número importante de enfermedades de morbi-
mortalidad. Asimismo, los avances en disciplinas tan dispares como la biología
molecular y(o) celular y la ingeniería están facilitando el establecimiento de
ensayos masivos de tamizaje rápido (HTS) [31].
En este punto de la discusión, podriamos pensar que el papel del químico orgá-
nico está viéndose reducido dentro del proceso de descubrimientos de fármacos.
Pero esto está bien lejos de la realidad. Así, el mercado de fármacos era en el
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año 2000 de 265 mil millones de dólares, de los cuales 260 mil millones de
$ (>98 %) corresponden a compuestos sintéticos o donde su producción impli-
ca una purificación química; como es el caso de las proteínas de origen
recombinante (14 mil millones de dólares) [32].

QC: química combinatoria; CC: ciencias combinatorias; HTS: tamizaje rápido; H2L: hit to lead

*Activo in vitro
**Activo in vivo, no tóxico, buenas propiedades
Figura 2.1. Esquematización del proceso actual que se utiliza para el descubrimiento de nuevos
fármacos.

Aunque cada vez está más arraigado realizar un primer pesquisaje biológico in
silico de quimiotecas virtuales de compuestos (75-125,000), los HTS se deben
alimentar por quimiotecas de compuestos orgánicos, mayoritariamente de origen
sintético. Este pesquisaje biológico permitirá la identificación de Hits (compuesto
activo in vitro). Pero, este no es el único camino para llegar al Hit. La química de
los Productos Naturales, ahora englobados dentro de la Metabolómica, ha sido y
continúa siendo la gran fuente de compuestos biológicamente activos. [33 ,34 ,35 ,36].
Gran número de los fármacos que están en el mercado son productos naturales o
se han desarrollado mediante una modificación de un producto natural. Finalmente,
la tercera posibilidad para identificar un Hit es a partir de un esqueleto (scaffold,
template) que esté considerado como una estructura privilegiada, según la
definición de Nicolaou. [37]. Aunque estas tres vías para la identificación de
 REVOLUCIÓN COMBINATORIA 9

Hits son flexibles y así las quimiotecas basadas en productos naturales pueden
ser evaluadas mediante HTS diseñados a partir de dianas terapéuticas la diferencia
entre las tres radica en que mientras en el primer caso se acostumbra a conocer
la diana terapéutica, en los otros dos se busca principalmente la actividad biológica
sin necesidad de conocer la diana.
Una vez identificados los Hits, la siguiente etapa es la obtención del Lead (activo
in vivo, que no es tóxico y con buenas propiedades ADME). Esta etapa, Hit to
Lead (H2L), que es clave en este proceso se lleva a cabo normalmente mediante
la modificación estructural de los Hits. Por último, la modificación de los Leads
deberá proporcionar los candidatos a fármacos para su entrada en fases clínicas.
Otra novedad importante introducida recientemente en el proceso de descubri-
miento de fármacos es que desde un estadio muy inicial del proceso se investi-
ga las propiedades ADME y de toxicidad de los Hits y de los Leds de manera
casi paralela a la de actividad. Anteriormente, estos estudios únicamente se
realizaban en compuestos cercanos a preclínica cuando ya se había invertido
mucho tiempo y dinero en el desarrollo, con las consabidas consecuencias ne-
gativas si el proyecto se debía abandonar.
En la mayoría de estos procesos y tal como se indica en la figura se pueden
aplicar técnicas de Química Combinatoria (QC) y(o) Ciencias Combinatorias
(CC) [9,38 ,39].
En conclusión, los descubrimientos realizados en proteómica y genómica, así
como todo lo que ha aportado la revolución combinatoria han cambiado total-
mente la reglas que existían en el descubrimiento de fármacos. En el futuro, se
espera que la automatización de los laboratorios tanto en síntesis, en análisis,
como en purificación vaya en aumento; que el desarrollo de las tecnologías
nano y en fibra de vidrio permita contar con bibliotecas de compuesto en chips,
permitiendo un rápido y fiable pesquisaje; que el desarrollo de la química en
fase sólida permita transformaciones químicas más sofisticadas, principalmente
las reacciones de formación del enlace C-C; un incremento en la fiabilidad de
los métodos in silico tanto en su capacidad para predecir la potencia, pero
también en la predicción de su propiedades fisicoquímicas y de ADME.
Finalmente, se prevee que los cambios que van a sufrir las grandes empresas
farmacéuticas con un incremento de las estrategias de externalización
(outsourcing) va a dar oportunidades para pequeñas empresas y grupos aca-
démicos de investigación para participar activamente en este fascinante campo
del descubrimiento de fármacos y, de esta manera, los académicos poder devol-
ver a la sociedad lo ésta nos ha dado.
 10 CAPÍTULO 1

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